Войти
A Преимущество гетерозиготы описывает случай, в котором гетерозиготный генотип имеет более высокую относительную приспособленность, чем гомозиготный доминантный или гомозиготный рецессивный генотип. Конкретный случай преимущества гетерозиготы за счет единственного локуса известен как сверхдоминирование. Чрезмерное доминирование - это состояние в генетике, при котором фенотип гетерозиготы лежит за пределами фенотипического диапазона обоих гомозиготных родителей, а гетерозиготные особи имеют более высокую приспособленность, чем гомозиготные особи.
Полиморфизм может поддерживаться отбором в пользу гетерозиготы, и этот механизм используется для объяснения возникновения некоторых видов генетической изменчивости. Типичным примером является случай, когда гетерозигота несет как преимущества, так и недостатки, в то время как обе гомозиготы демонстрируют недостаток. Хорошо установленным примером преимущества гетерозигот является ген, участвующий в серповидно-клеточной анемии.
Часто указанные преимущества и недостатки довольно сложны, поскольку более одного гена могут влиять на данный признак или преобразование. Основные гены почти всегда обладают множественными эффектами (плейотропизм ), которые могут одновременно передавать отдельные преимущества и недостатки одному и тому же организму. В этом случае состояние окружающей среды организма будет обеспечивать отбор с чистым эффектом либо в пользу гена, либо противодействуя ему, пока не будет достигнуто равновесие, определяемое окружающей средой.
Преимущество гетерозиготы является основным механизмом, лежащим в основе гетерозиса, или «гибридной силы», которая представляет собой улучшенную или повышенную функцию любого биологического качества в гибридном потомстве. Предыдущие исследования, сравнивающие показатели доминирования, избыточного доминирования и эпистаза (в основном у растений), показали, что большинство случаев гетерозиготного преимущества было связано с комплементацией (или доминированием), маскировкой вредных рецессивных аллелей аллелями дикого типа, как обсуждалось в статьи Гетерозис и Комплементация (генетика), но были также данные о чрезмерном преобладании, особенно в рисе. Более поздние исследования, однако, установили, что существует также эпигенетический вклад в преимущество гетерозигот, в первую очередь, как определено у растений, хотя также зарегистрировано у мышей.
Когда две популяции любого полового организма разделены и изолированы друг от друга, частота вредоносных мутации в двух популяциях будут со временем отличаться генетическим дрейфом. Однако маловероятно, что одни и те же вредные мутации будут распространены в обеих популяциях после длительного периода разделения. Поскольку мутации с потерей функции имеют тенденцию быть рецессивными (учитывая, что доминантные мутации этого типа обычно препятствуют размножению организма и, таким образом, передаче гена следующему поколению), результат любого скрещивания между двумя популяциями будет слесарь, чем родитель.
В этой статье рассматривается особый случай пригодности сверхдоминирования, когда преимущество пригодности скрещивания обусловлено гетерозиготностью только по одному конкретному локусу .
Случаи гетерозиготного преимущества были продемонстрированы у нескольких организмов, включая человека. Первое экспериментальное подтверждение преимущества гетерозигот было получено с Drosophila melanogaster, плодовой мухой, которая была модельным организмом для генетических исследований. В классическом исследовании мутации эбенового дерева Калмус продемонстрировал, как полиморфизм может сохраняться в популяции за счет преимущества гетерозиготы.
Если слабость была единственным следствием мутантного аллеля, значит, она отражала только недостатки, естественный отбор отсеял бы эту версию гена до тех пор, пока он не исчезнет из популяции. Однако та же мутация также дает преимущества, обеспечивая улучшенную жизнеспособность гетерозиготных особей. Гетерозигота не проявляла недостатков гомозигот, но приобрела улучшенную жизнеспособность. Гомозигота дикого типа была совершенно здоровой, но не обладала повышенной жизнеспособностью гетерозиготы и, таким образом, находилась в невыгодном положении по сравнению с гетерозиготой в плане выживаемости и воспроизводства.
Эта мутация, которая на первый взгляд казалась вредной, дала гетерозиготам достаточно преимуществ, чтобы сделать ее полезной, так что она оставалась в динамическом равновесии в генофонде. Kalmus ввел мух с мутацией черного дерева в популяцию дикого типа. Аллель эбенового дерева сохранялся на протяжении многих поколений мух, участвовавших в исследовании, с частотами генотипов, которые варьировались от 8% до 30%. В экспериментальных популяциях аллель эбенового дерева был более распространен и, следовательно, выгоден, когда мух выращивали при низких, сухих температурах, но меньше в теплой и влажной среде.
Серповидно-клеточная анемия (SCA) - это генетическое заболевание, вызванное наличием двух не полностью рецессивных аллели. Когда эритроциты больного подвергаются воздействию условий с низким кислородом, клетки теряют свою здоровую круглую форму и становятся серповидными. Эта деформация клеток может привести к их застреванию в капиллярах, лишая другие части тела достаточного количества кислорода. При отсутствии лечения человек с ВКА может страдать от периодических болезненных приступов, часто вызывающих повреждение внутренних органов, инсультов или анемии. Обычно болезнь приводит к преждевременной смерти.
Возможное преимущество гетерозиготности по серповидно-клеточной анемии (A) по сравнению с нормальным ответом клеток крови (B) при заражении малярией. Поскольку генетическое заболевание является не полностью рецессивным, человек имеет только один аллель SCA и один незатронутый аллель будет иметь «смешанный» фенотип : больной не испытает пагубных последствий болезни, но по-прежнему будет обладать серповидно-клеточным признаком, в результате чего некоторые эритроциты подвергаются доброкачественным эффектам SCA, но ничего достаточно серьезного, чтобы причинить вред. Те, кто страдает серповидно-клеточной активностью, также известны как носители: если у двух носителей есть ребенок, существует 25% вероятность того, что у их ребенка будет SCA, 50% вероятность, что их ребенок будет носителем, и 25% вероятность, что ребенок не будет ни иметь SCA, ни быть носителем. Если бы присутствие аллеля SCA придавало только отрицательные признаки, можно было бы ожидать, что частота его аллеля будет уменьшаться от поколения к поколению, пока его присутствие не будет полностью устранено путем отбора и случайно.
Однако убедительные данные указывают на то, что в районах со стойкими вспышками малярии люди с гетерозиготным состоянием имеют явное преимущество (и именно поэтому люди с гетерозиготными аллелями гораздо чаще встречаются в этих регионах.). Люди с доброкачественной чертой серпа обладают устойчивостью к малярийной инфекции. Патоген, вызывающий заболевание, проводит часть своего цикла в красных кровяных тельцах и вызывает аномальное падение уровня кислорода в клетке. У носителей этого снижения достаточно, чтобы вызвать полную серповидно-клеточную реакцию, которая приводит к быстрому удалению инфицированных клеток из кровообращения и сильно ограничивает развитие инфекции. Эти люди обладают высокой устойчивостью к инфекции и имеют больше шансов выжить во вспышках. Однако люди с двумя аллелями SCA могут пережить малярию, но, как правило, умирают от своего генетического заболевания, если у них нет доступа к передовой медицинской помощи. Те, у кого гомозиготный «нормальный» или дикий тип, будут иметь больше шансов успешно передать свои гены, поскольку у их потомков нет шансов страдать от SCA; тем не менее, они более восприимчивы к смерти от малярийной инфекции, прежде чем у них появится шанс передать свои гены.
Эта устойчивость к инфекции является основной причиной, по которой аллель SCA и болезнь SCA все еще существуют. Наиболее часто она встречается в группах населения, где малярия была и часто остается серьезной проблемой. Примерно каждый десятый афроамериканец является носителем, так как его недавние предки происходят из регионов, пораженных малярией. Другие популяции в Африке, Индии, Средиземноморье и на Ближнем Востоке также имеют более высокие частоты аллелей. Поскольку эффективное противомалярийное лечение становится все более доступным для населения, пораженного малярией, ожидается, что частота аллелей SCA будет снижаться, пока лечение SCA будет недоступно или будет только частично эффективным. Если эффективные методы лечения серповидно-клеточной анемии станут доступными в той же степени, частота аллелей в этих популяциях должна оставаться на нынешнем уровне. В этом контексте «эффективность лечения» относится к репродуктивной способности, которую оно дает, а не к степени облегчения страданий.
Муковисцидоз (МВ) - аутосомно-рецессивное наследственное моногенное заболевание легких, потовых желез и пищеварительной системы.. Нарушение вызвано нарушением функции белка CFTR, который контролирует меж мембранный перенос ионов хлорида, что жизненно важно для поддержания равновесия воды в организме.. Неисправный белок вызывает образование вязкой слизи в легких и кишечном тракте. Раньше ожидаемая продолжительность жизни детей, рожденных с МВ, составляла всего несколько лет, но современная медицина дала возможность этим людям дожить до взрослой жизни. Однако даже у этих людей МВ обычно вызывает мужское бесплодие. Это наиболее распространенное генетическое заболевание среди людей европейского происхождения.
Наличие одной мутации CF может влиять на выживаемость людей, страдающих заболеваниями, связанными с потерей жидкости организма, обычно из-за диареи. Наиболее распространенным из этих заболеваний является холера, которая начала убивать европейцев только через тысячелетия после того, как частота мутации CF уже была установлена в популяции. Еще одно заболевание, от которого может защитить CF, - это брюшной тиф. Больные холерой часто умирают от обезвоживания из-за потери воды в кишечнике. Модель CF на мышах использовалась для изучения устойчивости к холере, и результаты были опубликованы в Science в 1994 г. (Gabriel, et al.). Гетерозиготные (носители) мыши имели меньшую секреторную диарею, чем нормальные мыши, не являющиеся носителями. Таким образом, какое-то время казалось, что устойчивость к холере объясняет селективное преимущество того, что она является носителем МВ, и почему состояние носительства встречается так часто.
Эта теория была поставлена под сомнение. Hogenauer и др. оспорили эту популярную теорию с помощью исследования на людях. Предыдущие данные были основаны исключительно на экспериментах на мышах. Эти авторы обнаружили, что состояние гетерозиготы неотличимо от состояния без носителя.
Другая теория распространенности мутации CF заключается в том, что она обеспечивает устойчивость к туберкулезу. Туберкулез стал причиной 20% всех случаев смерти в Европе в период с 1600 по 1900 год, поэтому даже частичная защита от этого заболевания может объяснить текущую частоту гена.
Согласно самой последней гипотезе, опубликованной в Journal of Theoretical Biology, наличие единственной мутации CF дало респираторное преимущество ранним европейцам, мигрировавшим на север в пыльные пустоши, оставленные Последним ледниковым максимумом.
По состоянию на 2016 г. давление отбора для высокой распространенности мутаций CF все еще остается неопределенным, и быть результатом непредвзятого генетического дрейфа, а не избирательного преимущества. Примерно каждый 25 человек европейского происхождения является носителем этой болезни, и каждый 2500–3000 рожденных детей страдает муковисцидозом.
Триозофосфат-изомераза (TPI) - это центральный фермент гликолиза, основного пути, по которому клетки получают энергию путем метаболизма сахаров. У людей определенные мутации в этом ферменте, которые влияют на димеризацию этого белка, являются причиной редкого заболевания дефицита триозофосфатизомеразы. Другие мутации, которые инактивируют фермент (= нулевые аллели ), являются летальными при наследовании гомозиготно (две дефектные копии гена TPI), но не имеют очевидного эффекта у гетерозигот (одна неисправная и одна нормальная копия). Однако частота гетерозиготных нулевых аллелей намного выше, чем ожидалось, что указывает на гетерозиготное преимущество нулевых аллелей TPI. Причина неизвестна; однако новые научные результаты показывают, что клетки, обладающие пониженной активностью TPI, более устойчивы к окислительному стрессу. PlosOne, декабрь 2006 г.
Имеются данные о том, что генетическая гетерозиготность у людей обеспечивает повышенную устойчивость к определенным вирусным инфекциям. Среди случаев, инфицированных ВГС, существует значительно меньшая доля гетерозиготности по HLA-DRB1, чем среди неинфицированных случаев. Различия были более выражены с аллелями, представленными как функциональные супертипы (P = 1,05 × 10), чем с аллелями, представленными как генотипы с низким разрешением (P = 1,99 × 10). Эти результаты представляют собой свидетельство того, что гетерозиготность обеспечивает преимущество среди носителей различных аллелей HLA-DRB1 супертипа против прогрессирования инфекции ВГС до конечной стадии заболевания печени в крупномасштабном, долгосрочном исследовании населения.
Многочисленные исследования показали, что в двойных слепых экспериментах самки предпочитают запах самцов, гетерозиготных по всем трем локусам MHC. Причины, предложенные для этих выводов, являются умозрительными; однако утверждалось, что гетерозиготность по локусам MHC приводит к большему количеству аллелей для борьбы с более широким спектром заболеваний, что, возможно, увеличивает выживаемость при более широком спектре инфекционных заболеваний. Последнее утверждение было проверено в эксперименте, который показал, что аутбридинговые мыши с гетерозиготностью по MHC улучшают их здоровье и выживаемость против инфекций с множественными штаммами.
Фактор активации B-клеток (BAFF) представляет собой цитокин, кодируемый геном TNFSF13B. Вариант гена, содержащий делецию (GCTGT->A), воспроизводит более короткий транскрипт мРНК, который избегает деградации с помощью микроРНК, тем самым увеличивая экспрессию BAFF, что, следовательно, усиливает гуморальный иммунный ответ. Этот вариант связан с системной красной волчанкой и рассеянным склерозом, но гетерозиготные носители этого варианта обладают пониженной восприимчивостью к инфекции малярии.
