Наследственный гемохроматоз

редактировать
Гемохроматоз 1 типа
Другие названияНаследственный гемохроматоз HFE Наследственный гемохроматоз, связанный с HFE
Гемохроматоз печени железо prussian blue.jpg
Накопление железа продемонстрировано окрашиванием берлинской лазурью у пациента с гомозиготным генетическим гемохроматозом (микроскопия, 10-кратное увеличение): части нормальной розовой ткани практически отсутствуют.
Специальность Эндокринология, гепатология Измените это в Викиданных

Наследственный гемохроматоз (или гемохроматоз ) - это генетическое заболевание, характеризующееся чрезмерным кишечным всасыванием пищевого железа, что приводит к патологическому увеличению общего запасы железа в организме. Люди, как и большинство животных, не имеют средств для выделения излишка железа.

Избыток железа накапливается в тканях и органах, нарушая их нормальное функционирование. К наиболее чувствительным органам относятся печень, надпочечники, сердце, кожа, гонады, суставы и поджелудочная железа ; пациенты могут иметь цирроз, полиартропатию, недостаточность надпочечников, сердечную недостаточность или диабет.

Наследственная форма заболевания наиболее распространена среди лиц североевропейского происхождения, в частности, кельтского происхождения. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что обе копии гена в каждой клетке имеют мутации. Чаще всего родители человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии мутировавшего гена, но не проявляют признаков и симптомов этого заболевания.

Содержание

  • 1 Признаки и симптомы
    • 1.1 Конец- повреждение органа
  • 2 Генетика
  • 3 Патофизиология
  • 4 Диагностика
    • 4.1 Анализы крови
    • 4.2 Биопсия печени
    • 4.3 МРТ
    • 4.4 Другая визуализация
    • 4.5 Функциональное тестирование
    • 4.6 Этапы
    • 4.7 Дифференциальный диагноз
  • 5 Скрининг
  • 6 Лечение
    • 6.1 Флеботомия
    • 6.2 Десфериоксамин мезилат
    • 6.3 Повреждение органа
    • 6.4 Диета
    • 6.5 Хелатирующие полимеры
  • 7 Прогноз
  • 8 Эпидемиология
  • 9 Терминология
  • 10 История
  • 11 Ссылки
  • 12 Внешние ссылки

Признаки и симптомы

Гемохроматоз разнообразен в своих проявлениях, т. е. часто проявляется признаками или симптомами, указывающими на другие диагнозы, влияющие на определенные системы органов. Многие из приведенных ниже признаков и симптомов являются необычными, и большинство пациентов с наследственной формой гемохроматоза не проявляют каких-либо явных признаков заболевания и не страдают преждевременной заболеваемостью, если им поставлен диагноз на ранней стадии, но чаще всего диагноз ставится в вскрытие

В настоящее время классическая триада цирроза, бронзовой кожи и диабета встречается реже из-за более раннего диагноза.

Более частые клинические проявления включают:

Менее распространенные находки, включая:

Мужчины обычно диагностируются после 40-50 лет., и женщины несколько десятилетий спустя, из-за того, что симптомы имитируют симптомы менопаузы. Большинство людей проявляют симптомы в возрасте 30 лет, но из-за недостатка знаний о гемохроматозе им диагностируют спустя годы. Степень тяжести клинического заболевания при наследственной форме значительно варьирует. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты с наследственным гемохроматозом, пораженные другими заболеваниями печени, такими как гепатит или алкогольная болезнь печени, страдают от болезни печени хуже, чем пациенты с одним из этих заболеваний. Кроме того, в детстве проявляются ювенильные формы наследственного гемохроматоза с такими же последствиями перегрузки железом.

Повреждение органов-мишеней

Железо хранится в печени, поджелудочной железе и сердце. Долгосрочные последствия гемохроматоза для этих органов могут быть очень серьезными и даже фатальными при отсутствии лечения. Например, подобно алкоголизму, гемохроматоз может вызывать цирроз печени. Печень является основным местом хранения железа и естественным образом накапливает излишки железа. Со временем печень может быть повреждена из-за перегрузки железом. Сам цирроз может привести к дополнительным и более серьезным осложнениям, включая кровотечение из расширенных вен в пищеводе (варикозное расширение вен пищевода ) и желудке (варикозное расширение вен желудка ) и сильная задержка жидкости в брюшной полости (асцит ). Токсины могут накапливаться в крови и в конечном итоге влиять на умственную деятельность. Это может привести к спутанности сознания или даже к коме (печеночная энцефалопатия ). Цирроз и гемохроматоз вместе могут повысить риск рака печени. (Почти у одной трети людей с гемохроматозом и циррозом в конечном итоге развивается рак печени.) Поджелудочная железа, которая также хранит железо, очень важна в механизмах организма для метаболизма сахара . Диабет влияет на то, как организм использует сахар в крови (глюкоза ). Диабет, в свою очередь, является основной причиной новой слепоты у взрослых и может быть связан с почечной недостаточностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Если избыток железа в сердце препятствует его способности циркулировать крови может возникнуть ряд проблем, таких как застойная сердечная недостаточность и смерть. Состояние может быть обратимым при лечении гемохроматоза и уменьшении избыточных запасов железа. Аритмия или нарушение сердечного ритма могут вызывать учащенное сердцебиение, боль в груди и головокружение, а иногда и опасны для жизни. Это состояние часто можно вылечить с помощью лечения гемохроматоза.

Бронзовое или серое окрашивание кожи пигментация вызвано, в первую очередь, повышенным отложением меланина, причем отложение железа играет меньшую роль.

Тяжесть заболевания пародонта связана с высоким насыщением трансферрина у пациентов с гемохроматозом.

Генетика

Регулирование всасывания железа с пищей является сложным и понимание неполное. Один из наиболее охарактеризованных генов, ответственных за наследственный гемохроматоз, - это HFE на хромосоме 6, который кодирует белок, который участвует в регуляции абсорбции железа. Ген HFE имеет три часто наблюдаемых генетических варианта:

  • rs1800562, c.845G>A, p.Cys282Tyr (C282Y);
  • rs1799945, c.187C>G, p.His63Asp (H63D);
  • rs1800730, c.193A>T, p.Ser65Cys (S65C).

Аллель C282Y является переходом точечной мутацией из гуанина на аденин в нуклеотиде 845 в HFE, что приводит к миссенс-мутации, которая заменяет остаток цистеина в положении 282 на тирозин амино кислота. Гетерозиготы по любому из аллелей могут проявлять клиническую перегрузку железом, если у них есть два любых аллеля. Это делает их составными гетерозиготными по гемохроматозу и значительно повышает риск накопления избыточного железа в организме. Гомозиготность для генетического варианта C282Y является наиболее распространенным генотипом, ответственным за клиническое накопление железа, хотя гетерозиготность для вариантов C282Y / H63D, так называемых сложных гетерозигот, приводит к клинически очевидной перегрузке железом. Значительные споры ведутся относительно пенетрантности - вероятности клинического проявления признака с учетом генотипа - для клинического заболевания у гомозигот. У большинства мужчин, гомозиготных по HFE C282Y, к среднему возрасту обнаруживается по крайней мере одно проявление болезни накопления железа. У людей с соответствующими генетическими вариантами может никогда не развиться перегрузка железом. Фенотипическая экспрессия присутствует у 70% гомозигот C282Y, при этом менее 10% испытывают тяжелую перегрузку железом и повреждение органов.

Вариант H63D - это просто полиморфизм гена, и если он есть Других изменений нет, может не иметь клинического значения. В исследовании 2014 года гомозиготность H63D была связана с повышенным средним уровнем ферритина, но только у 6,7% была подтверждена перегрузка железом при последующем наблюдении. Что касается людей с одной копией альтерации H63D (гетерозиготные носители), этот генотип вряд ли вызовет клиническую картину, нет предсказуемого риска перегрузки железом. Кроме того, исследование 2020 года показало, что частота гомозиготного или гетерозиготного варианта H63D значительно выше у элитных спортсменов на выносливость по сравнению с этнически подобранной контрольной группой и связана с высоким V̇O 2max у спортсменов-мужчин.

Каждый пациент с чувствительным генотипом накапливает железо с разной скоростью в зависимости от потребления железа, точной природы генетического варианта и наличия других повреждений печени, таких как алкоголь и вирусные заболевания. Таким образом, степень поражения печени и других органов сильно различается и зависит от этих факторов и сопутствующих заболеваний, а также от возраста, в котором они исследуются на предмет проявлений заболевания. Проникновение различается между популяциями.

Болезненные генетические варианты гена HFE составляют 90% случаев нетрансфузионной перегрузки железом.

Этот ген тесно связан в локус HLA-A3 .

Патофизиология

Нормальное распределение запасов железа в организме

Поскольку регуляция метаболизма железа все еще плохо изучена, четкая модель того, как действует гемохроматоз все еще недоступен. Рабочая модель описывает дефект в гене HFE, при котором мутация приводит к перегрузке кишечного всасывания железа. Обычно HFE способствует связыванию трансферрина, который является белком-носителем железа в крови. Уровни трансферрина обычно повышаются во время истощения запасов железа (низкий уровень ферритина стимулирует высвобождение трансферрина из печени). При высоком уровне трансферрина HFE увеличивает выброс железа в кровь из кишечника. Когда HFE мутирует, кишечник постоянно интерпретирует сильный сигнал трансферрина, как если бы организм испытывал дефицит железа. Это приводит к максимальному усвоению железа из съеденных продуктов и перегрузке железом в тканях. Однако HFE - это только часть истории, поскольку у многих пациентов с мутировавшим HFE не наблюдается клинической перегрузки железом, а некоторые пациенты с перегрузкой железом имеют нормальный генотип HFE . Возможное объяснение заключается в том, что HFE обычно играет роль в производстве гепсидина в печени, функции, которая нарушается при мутациях HFE.

Люди с аномальными генами, регулирующими железо, не делают этого. снижают абсорбцию железа в ответ на повышение уровня железа в организме. Таким образом, запасы железа в организме увеличиваются. По мере их увеличения железо, которое изначально хранится в виде ферритина, откладывается в органах в виде гемосидерина, и оно токсично для ткани, вероятно, по крайней мере частично, вызывая окислительный стресс. Железо - это прооксидант. Таким образом, гемохроматоз имеет общую симптоматику (например, цирроз и дискинетические симптомы) с другими «прооксидантными» заболеваниями, такими как болезнь Вильсона, хроническое отравление марганцем и гиперурикемический синдром в Далматинские собаки. Последние тоже испытывают «бронзирование».

Диагноз

Диагноз гемохроматоза часто ставится после случайного обнаружения при обычном скрининге крови повышенного уровня ферментов печени в сыворотке крови или повышения насыщения трансферрина. Основными жалобами могут быть артропатия с ригидностью суставов, диабет или усталость.

Анализы крови

трансферрин сыворотки и насыщение трансферрина обычно используются в качестве скрининга на гемохроматоз. Трансферрин связывает железо и отвечает за транспорт железа в крови. Измерение трансферрина дает грубую оценку запасов железа в организме. Значения насыщения трансферрина натощак, превышающие 45% для мужчин или 35% у женщин в пременопаузе (т. Е. 300 нг / л у мужчин и 200 нг / л у женщин), считаются порогом для дальнейшей оценки гемохроматоза. Насыщение трансферрина более 62% указывает на гомозиготность мутаций в гене HFE..

Ферритин, белок, синтезируемый печенью, является основной формой хранения железа в клетках и тканях. Измерение ферритина дает еще одну приблизительную оценку запасов железа в организме, хотя многие состояния, особенно воспаление (но также и хроническое употребление алкоголя, неалкогольная жировая болезнь печени и другие), могут повышать уровень ферритина в сыворотке, что может составлять до 90% случаев. где наблюдаются повышенные уровни. Нормальные значения для мужчин составляют 12–300 нг / мл, а для женщин - 12–150 нг / мл. Уровень ферритина в сыворотке, превышающий 1000 нг / мл крови, почти всегда связан с гемохроматозом.

Другие обычно выполняемые анализы крови включают анализ крови, функцию почек, ферменты печени, электролиты и глюкоза (и / или пероральный тест на толерантность к глюкозе ).

Биопсия печени

Биопсия печени включает взятие образца ткани печени с помощью тонкой иглы. Затем количество железа в образце определяется количественно и сравнивается с нормальным, и признаки повреждения печени, особенно цирроза, измеряются микроскопически. Раньше это был единственный способ подтвердить диагноз гемохроматоза, но измерения трансферрина и ферритина вместе с анамнезом считаются адекватными для определения наличия заболевания. Риски биопсии включают синяки, кровотечение и инфекцию. Теперь, когда история и измерения трансферрина или ферритина указывают на гемохроматоз, остается спорным вопрос о необходимости биопсии печени для количественного определения накопленного железа.

МРТ

Тестирование на основе МРТ неинвазивная и точная альтернатива измерению концентрации железа в печени.

Другая визуализация

Клинически болезнь может протекать бесследно, но характерные радиологические особенности могут указывать на диагноз. Повышенные запасы железа в задействованных органах, особенно в печени и поджелудочной железе, приводят к характерным результатам на неусиленной КТ и снижению интенсивности сигнала на МРТ. Гемохроматоз артропатия включает дегенеративный остеоартрит и хондрокальциноз. Распространение артропатии характерно, но не уникально, часто поражая второй и третий пястно-фаланговые суставы кисти. Таким образом, артропатия может быть первым ключом к диагностике гемохроматоза.

Функциональное тестирование

Основываясь на анамнезе, врач может рассмотреть специальные тесты для мониторинга дисфункции органов, такие как эхокардиограмма для сердечная недостаточность или мониторинг уровня глюкозы в крови для пациентов с гемохроматозом диабет.

Стадии

Американская ассоциация по изучению заболеваний печени предлагает следующие три стадии для этого состояния (идентифицированные Европейским союзом Association for the Study of Liver Diseases):

  1. Генетическая предрасположенность, но без перегрузки железом. Только люди с генетическим заболеванием.
  2. Перегрузка железом, но без повреждения органов или тканей.
  3. Повреждение органа или ткани в результате отложения железа.

Люди на каждой стадии не обязательно переходят к следующей стадии, и терминальная стадия болезни чаще встречается у мужчин.

Дифференциальный диагноз

Существуют и другие причины избыточного накопления железа, которые необходимо учитывать перед диагностикой гемохроматоза.

Скрининг

Стандартные диагностические меры для гемохроматоза, трансферрина Тесты на насыщение и ферритин не являются частью стандартного медицинского тестирования. Скрининг на гемохроматоз рекомендуется, если у пациента есть родитель, ребенок или брат или сестра, страдающие этим заболеванием.

Обычный скрининг населения на наследственный гемохроматоз обычно не проводится. Массовый генетический скрининг был оценен США. Целевая группа по профилактическим услугам, среди других групп, которые рекомендовали против генетического скрининга населения в целом на наследственный гемохроматоз, потому что вероятность обнаружения недиагностированного пациента с клинически значимой перегрузкой железом составляет менее одного из 1000. Хотя убедительные доказательства показывают, что лечение перегрузки железом может спасти жизни пациентов с трансфузионной перегрузкой железом, ни одно клиническое исследование не показало, что для бессимптомных носителей наследственного гемохроматоза лечение с помощью венесекции (флеботомия ) дает какую-либо клиническую пользу. Недавно было предложено обследовать пациентов на перегрузку железом с использованием сывороточного ферритина в качестве маркера. Если сывороточный ферритин превышает 1000 нг / мл, очень вероятно, что причиной является перегрузка железом.

Лечение

Флеботомия

Ранняя диагностика жизненно важна, так как поздние эффекты накопления железа можно полностью предотвратить периодическими флеботомиями (венесекцией), сопоставимой в объеме к сдаче крови. Начало лечения рекомендуется, когда уровень ферритина достигает 500 мкг / л.

Флеботомия (или кровопускание ) обычно проводится с интервалом в неделю до тех пор, пока уровень ферритина не станет менее 50 мкг / л. Чтобы предотвратить повторное накопление железа, последующие флеботомии обычно проводят примерно один раз в три-четыре месяца для мужчин и два раза в год для женщин.

Десфериоксамин мезилат

Если венесекция невозможна, длительно срок введения мезилата десфериоксамина является полезным. Десфериоксамин представляет собой хелатирующее железо соединение, и его выведение, вызванное десфериоксамином, усиливается при введении витамина С. Его нельзя использовать во время беременности или кормления грудью из-за риска дефектов у ребенка.

Повреждение органов

Диета

Хелатирующие полимеры

Новым экспериментальным подходом к лечению наследственного гемохроматоза является Поддерживающая терапия полимерными хелаторами. Эти полимеры или частицы имеют незначительную или нулевую системную биологическую доступность, и они предназначены для образования стабильных комплексов с Fe и Fe в GIT и, таким образом, ограничивают поглощение этих ионов и их длительное время. -срочные накопления. Хотя этот метод имеет лишь ограниченную эффективность, в отличие от низкомолекулярных хелаторов, такой подход практически не имеет побочных эффектов в субхронических исследованиях. Интересно, что одновременное хелатирование Fe и Fe увеличивает эффективность лечения.

Прогноз

У людей с симптоматическим гемохроматозом продолжительность жизни несколько снижается по сравнению с общей популяцией, в основном из-за повышенной смертности от цирроза и рак печени. Пациенты, которым была проведена флеботомия, жили дольше, чем те, кто не лечился. Пациенты без заболеваний печени или диабета имели такой же уровень выживаемости, как и население в целом.

Эпидемиология

Гемохроматоз - одно из наиболее распространенных наследственных генетических заболеваний у людей североевропейского происхождения, с распространенностью один из 200. Заболевание имеет разную степень распространения и примерно у каждого десятого. люди этой демографической группы несут мутацию в одном из генов, регулирующих метаболизм железа, наиболее распространенным аллелем является аллель C282Y в гене HFE. Распространенность мутаций в генах метаболизма железа варьируется в разных популяциях. Исследование 3011 неродственных белых австралийцев показало, что 14% были гетерозиготными носителями мутации HFE, 0,5% были гомозиготными по мутации HFE, и только 0,25% исследуемой популяции имели клинически соответствующая перегрузка железа. У большинства пациентов, гомозиготных по мутациям HFE, не наблюдается клинически значимого гемохроматоза (см. Генетику выше). В других популяциях встречается более низкая распространенность как генетической мутации, так и клинического заболевания.

Генетические исследования показывают, что первоначальная мутация гемохроматоза возникла у одного человека, возможно, кельтской национальности, который жил 60–70 поколений назад. В то время, когда пищевого железа могло быть меньше, чем сегодня, наличие мутантного аллеля могло обеспечить эволюционное или естественное отборное репродуктивное преимущество за счет сохранения более высокий уровень железа в крови.

Терминология

Термин «гемохроматоз» используется разными источниками по-разному.

Он часто используется для обозначения ассоциации с геном HFE. В течение многих лет HFE был единственным известным геном, связанным с гемохроматозом, а термин «наследственный гемохроматоз» использовался для описания гемохроматоза 1 типа. Однако сейчас известно множество различных генетических ассоциаций с этим заболеванием. Чем старше текст или чем шире аудитория, тем больше вероятность того, что подразумевается HFE. «Гемохроматоз» также использовался в контекстах, где генетическая причина накопления железа не была известна. Однако в некоторых случаях состояние, которое, как считалось, было вызвано диетой или окружающей средой, позже было связано с генетическим полиморфизмом, как, например, перегрузка африканским железом.

История

Заболевание было впервые описано в 1865 г. Арманом Труссо в отчете о диабете у пациентов с бронзовой пигментацией кожи. Труссо не связывал диабет с накоплением железа; Признание того факта, что инфильтрация поджелудочной железы железом может нарушить эндокринную функцию, приводя к диабету, было сделано Фридрихом Даниэлем фон Реклингхаузеном в 1890 году.

Ссылки

Внешние ссылки

КлассификацияD
Внешние ресурсы
Последняя правка сделана 2021-05-23 09:59:00
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте