Войти
реакция теплового шока (HSR ) - это клеточный ответ, который увеличивает количество молекулярных шаперонов для борьбы с негативнымвоздействие на белки, вызванное стрессовыми факторами, такими как повышение температуры, окислительный стресс и тяжелые металлы. В нормальной клетке необходимо поддерживать гомеостаз белков (протеостаз), поскольку белки являются основными функциональными единицами клетки. Белки принимают определенную конфигурацию, чтобы получить функциональность. Если эти структуры изменены, это может повлиять на критические процессы, что приведет к повреждению или гибели клеток. Поскольку важность белков установлена, реакция теплового шока может быть использована в условиях стресса для индукции белков теплового шока (HSP), также известных как молекулярные шапероны, которые помогают предотвратить или обратить вспять неправильную укладку белков и создать среду для правильного сворачивания.
Сворачивание белка уже является сложной задачей из-за переполненного внутриклеточного пространства, где могут возникать аберрантные взаимодействия; это становится более трудным, когда факторы окружающей среды могут денатурировать белки и вызывать еще большее количество неродных складок. Если работы молекулярных шаперонов недостаточно для предотвращения неправильного сворачивания, белок может быть разрушен протеасомой или аутофагией, чтобы удалить любые потенциально токсичные агрегаты. Неправильно свернутые белки, если их не контролировать, могут привести к агрегации, которая препятствует переходу белка в правильную конформацию и в конечном итоге приводит к образованию бляшек, что может наблюдаться при различных заболеваниях. Белки теплового шока, индуцированные HSR, могут помочь предотвратить агрегацию белков, которая может привести к распространенным нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона или болезнь Паркинсона.
На диаграмме показаны действия берется, когда в клетку вводится напряжение. Стресс вызывает HSF-1 и вызывает неправильную укладку белков. Молекулярные шапероны будут способствовать правильному сворачиванию этих белков или, если степень неправильного сворачивания будет слишком серьезной, белок будет удален посредством протеасомы или аутофагии. С введением стрессоров окружающей среды клетка должна быть способна поддерживать протеостаз. Острое или хроническое воздействие этих вредных состояний вызывает цитопротекторный ответ, способствующий стабильности протеома. HSP (например, HSP70, HSP90, HSP60 и т. Д.) Присутствуют в нормальных условиях, но при тепловом стрессе они активируются фактором транскрипции коэффициент теплового шока 1 (HSF1 ). У позвоночных обнаружены четыре различных фактора транскрипции (HSF 1-4), где основным регулятором HSP является HSF1, а σ - фактор транскрипции теплового шока в E. coli. Когда HSF1 не связан с ДНК, он находится в мономерном состоянии, в котором он неактивен и негативно регулируется шаперонами. Когда происходит стресс, эти шапероны высвобождаются из-за присутствия денатурированных белков, и различные конформационные изменения HSF1 заставляют его подвергаться ядерной локализации, где он становится активным в результате тримеризации. Недавно тримеризованный HSF1 будет связываться с элементами теплового шока (HSE), расположенными в промоторных областях различных HSP, чтобы активировать транскрипцию мРНК HSP. В конечном итоге мРНК будет транскрибирована и будет включать в себя активированные HSP, которые могут облегчить стресс и восстановить протеостаз. HSF1 также будет регулировать экспрессию HSP посредством эпигенетических модификаций. HSR в конечном итоге будет ослабляться, поскольку HSF1 возвращается в свою мономерную форму, негативно регулируемую посредством ассоциации с HSP70 и HSP90 вместе с дополнительными посттрансляционными модификациями. HSR участвует не только в повышении уровней транскрипции HSP; другие аспекты включают вызванную стрессом стабильность мРНК, предотвращающую ошибки в мРНК, и усиленный контроль во время трансляции для предотвращения неправильной укладки.
Молекулярные шапероны обычно называют белками, которые связываются с другими белками и помогают им достигают нативной конформации, не присутствуя в конечном состоянии. Шапероны связываются со своим субстратом (то есть с неправильно свернутым белком) АТФ-зависимым образом для выполнения определенной функции. Открытые гидрофобные остатки представляют собой серьезную проблему в отношении агрегации белков, поскольку они могут взаимодействовать друг с другом и образовывать гидрофобные взаимодействия. Задача шаперонов - предотвращать эту агрегацию, связываясь с остатками или обеспечивая белкам «безопасную» среду для правильного сворачивания. Также считается, что белки теплового шока играют роль в презентации кусочков белков (или пептидов ) на поверхности клетки, чтобы помочь иммунной системе распознавать больные клетки. Основные HSP, участвующие в HSR, включают HSP70, HSP90 и HSP60. Шапероны включают HSP70 и HSP90, тогда как HSP60 считаются шаперонинами.
Семейство шаперонов HSP70 является основной системой HSP в клетках, играющей ключевую роль в трансляции, посттрансляции, предотвращении агрегатов и рефолдинге агрегированных белки. Когда зарождающийся белок транслируется, HSP70 может связываться с гидрофобными областями белка, чтобы предотвратить ошибочные взаимодействия до завершения трансляции. Посттрансляционное сворачивание белка происходит в цикле, в котором белок связывается / высвобождается из шаперона, что позволяет скрыть гидрофобные группы и помогает своевременно преодолевать энергию, необходимую для сворачивания. HSP70 участвует в деагрегации белков с использованием вышеупомянутого механизма; шаперон будет связываться с открытыми гидрофобными остатками и частично или полностью разбирать белок, позволяя HSP70 способствовать правильной рефолдингу. Когда белки достигают точки рефолдинга, HSP70 могут помочь направить эти потенциально токсичные агрегаты на разрушение протеасомой или посредством аутофагии. HSP90 параллельны HSP70 в отношении рефолдинга или белков и использования в клиренсе белков. Одно различие между двумя HSP заключается в способности HSP90 сохранять белки в развернутой, но стабильной конфигурации до тех пор, пока сигнал не приведет к транслокации белка и завершению его укладки.
Иногда HSP70 не может эффективно помочь белку в достижении его окончательная 3-D структура; Основная причина в том, что термодинамические барьеры для сворачивания слишком высоки, чтобы шаперон мог их встретить. Поскольку внутриклеточное пространство очень переполнено, иногда белкам необходимо изолированное пространство для предотвращения аберрантных взаимодействий между другими белками, которое обеспечивается шаперонинами или HSP60. HSP60 имеют бочкообразную форму и подходят для связывания с гидрофобными остатками белков. Как только кэп связывается с шаперонином, белок становится свободным внутри цилиндра, чтобы подвергнуться гидрофобному коллапсу и достичь стабильной конформации. После снятия крышки белок можно либо правильно сложить и продолжить выполнение своей функции, либо вернуться к HSP, если он все еще не сложен точно. Эти шапероны устраняют агрегацию и значительно ускоряют сворачивание белков.
