Войти
Диаграмма, показывающая развитие различных клеток крови от гемопоэтических стволовых клеток до зрелых клеток Гематопоэз (, от греческого αἷμα, «кровь» и ποιεῖν «производить»; также гематопоэз в американском Английский; иногда также h (a) emopoiesis ) - это образование крови клеточных компонентов. Все клеточные компоненты крови происходят из гемопоэтических стволовых клеток. У здорового взрослого человека ежедневно вырабатывается примерно 10–10 новых клеток крови для поддержания стабильного уровня в периферическом кровообращении.
Гематопоэтические стволовые клетки (HSC) находятся в мозговом веществе кости (костный мозг ) и обладают уникальной способностью давать начало всем различным типам зрелых клеток крови и тканям. HSC - это самообновляющиеся клетки: когда они дифференцируются, по крайней мере некоторые из их дочерних клеток остаются в виде HSC, поэтому пул стволовых клеток не истощается. Это явление называется асимметричным делением. Другие дочерние клетки HSC (миелоидные и лимфоидные клетки-предшественники) могут следовать любым другим путям дифференцировки, которые приводят к продукции одного или нескольких конкретных типов клеток крови, но не могут обновляться. самих себя. Пул предшественников неоднороден и может быть разделен на две группы; длительные самообновляющиеся HSC и только временно самообновляющиеся HSC, также называемые краткосрочными. Это один из основных жизненно важных процессов в организме.
Все клетки крови делятся на три линии.
Гранулопоэз (или гранулоцитопоэз) - гемопоэз гранулоцитов, за исключением тучных клеток, которые являются гранулоцитами, но с экстрамедуллярным созреванием.
Мегакариоцитопоэз - гематопоэз мегакариоцитов.
Между 1948 и 1950 годами Комитет по уточнению номенклатуры клеток и заболеваний крови и кроветворных органов опубликовал отчеты по номенклатуре клеток крови. Обзор терминологии показан ниже, от самой ранней до последней стадии разработки:
Корнем для колониеобразующих единиц эритроцитов (КОЕ-Е) является «рубри», для колониеобразующих единиц гранулоцит-моноцит (КОЕ-ГМ) «грануло» или «миело» и «моно», для колониеобразующих единиц лимфоцитов (КОЕ-Л) - это «лимфо», а для колониеобразующих единиц мегакариоцитов (КОЕ-мег) - «мегакарио». Согласно этой терминологии, этапами образования эритроцитов могут быть: рубрибласт, прорубрицит, рубрицит, метарубрицит и эритроцит. Однако в настоящее время наиболее распространенной является следующая номенклатура:
| Committee | "lympho" | "rubri" | «granulo» или «myelo « | « моно » | « мегакарио » |
|---|---|---|---|---|---|
| Линия | Лимфоид | Миелоид | Миелоид | Миелоид | Миелоид |
| КОЕ | КОЕ-L | КОЕ-GEMM → КОЕ-E | КОЕ-GEMM → КОЕ-GM → КОЕ-G | КОЕ-ГЭММ → КОЕ-ГМ → КОЕ-М | КОЕ-GEMM → КОЕ-мег |
| Процесс | лимфоцитопоэз | эритропоэз | гранулоцитопоэз | моноцитопоэз | тромбоцитопоэз |
| [корневой] бласт | Лимфобласт | Проэритробласт | Миелобласт | Монобласт | Мегакариобласт |
| про [корневой] цит | Пролимфо Полихроматофильный эритроцит | Промиелоцит | Промоноцит | Промегакариоцит | |
| [корневой] цит | – | Нормобласт | Эозино / нейтро / базофильный миелоцит | Мегакарио | |
| мета [корень ]цит | Большой лимфоцит | ретикулоцит | эозинофильный / нейтрофильный / базофильный метамиелоцит, эозинофил ic / нейтрофильные / базофильные полосовые клетки | - | |
| название зрелой клетки | маленькие лимфоциты | эритроциты | гранулоциты (эозино / нейтро / базофилы ) | Моноциты | тромбоциты (Тромбоциты ) |
Остеокласты также возникают из гемопоэтических клеток линии моноцитов / нейтрофилов, в частности CFU-GM.
Участки кроветворения (человеческие) в пре- и постнатальный периоды В развивающихся эмбрионах кроветворение происходит в скоплениях клеток крови в желточном мешке, называемых островками крови. По мере развития происходит кроветворение в селезенке, печени и лимфатических узлах. Когда костный мозг развивается, он в конечном итоге берет на себя задачу формирования большей части клеток крови для всего организма. Однако созревание, активация и некоторая пролиферация лимфоидных клеток происходит в селезенке, тимусе и лимфатических узлах. У детей гемопоэз происходит в костном мозге длинных костей, таких как бедренная и большеберцовая кость. У взрослых это происходит в основном в области таза, черепа, позвонков и грудины.
В некоторых случаях печень, тимус и селезенка могут возобновить свою кроветворную функцию, если это необходимо. Это называется экстрамедуллярным кроветворением. Это может привести к значительному увеличению размеров этих органов. Во время внутриутробного развития, поскольку кости и, следовательно, костный мозг развиваются позже, печень функционирует как главный кроветворный орган. Следовательно, в процессе развития печень увеличивается. Экстрамедуллярный гемопоэз и миелопоэз могут поставлять лейкоциты при сердечно-сосудистых заболеваниях и воспаление в зрелом возрасте. Селезенки макрофаги и молекулы адгезии могут участвовать в регуляции образования экстрамедуллярных миелоидных клеток при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Более подробная и полная диаграмма, показывающая развитие различные клетки крови у людей. По мере созревания стволовых клеток происходит изменение экспрессии генов, которые ограничивают типы клеток, которые они могут становится и приближает его к определенному типу клеток (дифференцировка клеток ). Эти изменения часто можно отследить, наблюдая за присутствием белков на поверхности клетки. Каждое последующее изменение приближает ячейку к окончательному типу ячейки и дополнительно ограничивает ее потенциал, чтобы стать ячейкой другого типа.
Были предложены две модели гематопоэза: детерминизм и стохастическая теория. Для стволовых клеток и других недифференцированных клеток крови в костном мозге определение обычно объясняется теорией детерминизма гемопоэза, согласно которой колониестимулирующие факторы и другие факторы гемопоэтического микроокружения определяют, что клетки следует определенному пути клеточной дифференцировки. Это классический способ описания кроветворения. В стохастической теории недифференцированные клетки крови дифференцируются от определенных типов клеток случайным образом. Эта теория была подтверждена экспериментами, показывающими, что в популяции гематопоэтических клеток-предшественников мыши лежащая в основе стохастическая изменчивость в распределении Sca-1, фактора стволовых клеток, подразделяет популяцию на группы, демонстрирующие переменную скорость клеточной дифференцировки. Например, под влиянием эритропоэтина (фактор дифференцировки эритроцитов) субпопуляция клеток (определяемая уровнями Sca-1) дифференцировалась в эритроциты с семикратным увеличением скорость, чем остальное население. Кроме того, было показано, что если дать возможность расти, эта субпопуляция восстановит исходную субпопуляцию клеток, подтверждая теорию о том, что это случайный обратимый процесс. Еще один уровень, на котором может быть важна стохастичность, - это процесс апоптоза и самообновления. В этом случае гемопоэтическое микроокружение преобладает над тем, чтобы некоторые клетки выживали, а некоторые, с другой стороны, выполняли апоптоз и погибали. Регулируя этот баланс между разными типами клеток, костный мозг может изменять количество различных клеток, которые в конечном итоге будут продуцированы.
Диаграмма, включающая некоторые важные цитокины, которые определяют, какой тип клеток крови будет быть создан. SCF = Фактор стволовых клеток ; Tpo = тромбопоэтин ; IL = интерлейкин ; GM-CSF = фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов и макрофагов ; Эпо = Эритропоэтин ; M-CSF = фактор, стимулирующий колонии макрофагов ; G-CSF = гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ; SDF-1 = фактор-1, происходящий из стромальных клеток ; Лиганд FLT-3 = FMS-подобный лиганд тирозинкиназы 3; TNF-a = фактор некроза опухоли-альфа ; TGFβ = Трансформирующий фактор роста бета Продукция красных и белых кровяных телец регулируется с большой точностью у здоровых людей, и продукция лейкоцитов быстро увеличивается во время инфекции. Размножение и самообновление этих клеток зависят от факторов роста. Одним из ключевых игроков в самообновлении и развитии гемопоэтических клеток является фактор стволовых клеток (SCF), который связывается с рецептором c-kit на HSC. Отсутствие SCF смертельно. Существуют и другие важные факторы роста гликопротеина, которые регулируют пролиферацию и созревание, такие как интерлейкины IL-2, IL-3, ИЛ-6, ИЛ-7. Другие факторы, называемые колониестимулирующими факторами (CSF), специфически стимулируют продукцию коммитированных клеток. Три CSF представляют собой CSF гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), CSF гранулоцитов (G-CSF) и CSF макрофагов (M-CSF). Они стимулируют образование гранулоцитов и активны либо на клетках-предшественниках, либо на клетках конечных продуктов.
Эритропоэтин необходим для того, чтобы миелоидная клетка-предшественник стала эритроцитом. С другой стороны, тромбопоэтин заставляет миелоидные клетки-предшественники дифференцироваться в мегакариоциты (тромбоциты -образующие клетки). На диаграмме справа представлены примеры цитокинов и дифференцированных клеток крови, которые они вызывают.
Факторы роста инициируют пути передачи сигнала, которые приводят к активации факторов транскрипции. Факторы роста вызывают разные результаты в зависимости от комбинации факторов и стадии дифференцировки клетки. Например, долговременная экспрессия PU.1 приводит к приверженности миелоиду, а кратковременная индукция активности PU.1 приводит к образованию незрелых эозинофилов. Недавно было сообщено, что факторы транскрипции, такие как NF-κB, могут регулироваться микроРНК (например, miR-125b) в гемопоэзе.
Первый ключевой игрок дифференциации от HSC до мультипотентного предшественника (MPP) является фактор транскрипции CCAAT-энхансер, связывающий белок α (C / EBP α). Мутации в C / EBPα связаны с острым миелоидным лейкозом. С этого момента клетки могут дифференцироваться либо по линии эритроид-мегакариоцитов, либо по лимфоидной и миелоидной клонам, которые имеют общего предшественника, называемого мультипотентным предшественником с лимфоидным примированием. Есть два основных фактора транскрипции. PU.1 для происхождения эритроид-мегакариоцитов и GATA-1, который приводит к лимфоидно-примированному мультипотентному предшественнику.
Другие факторы транскрипции включают Ikaros (B-клеточное развитие) и Gfi1 (способствует развитию Tdiv class="ht" и ингибирует Th1) или IRF8 (базофилы и тучные клетки ). Важно отметить, что определенные факторы вызывают разные ответы на разных этапах гематопоэза. Например, CEBPα в развитии нейтрофилов или PU.1 в развитии моноцитов и дендритных клеток. Важно отметить, что процессы не являются однонаправленными: дифференцированные клетки могут восстанавливать атрибуты клеток-предшественников.
Примером является фактор PAX5, который важен для развития В-клеток и связан с лимфомами. Неожиданно оказалось, что мыши с условным нокаутом pax5 позволили периферическим зрелым В-клеткам дедифференцироваться до ранних предшественников костного мозга. Эти данные показывают, что факторы транскрипции действуют как контролеры уровня дифференцировки, а не только как инициаторы.
Мутации в факторах транскрипции тесно связаны с раком крови, как острый миелоидный лейкоз (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Например, известно, что Икарос является регулятором множества биологических событий. У мышей без Ikaros отсутствуют В-клетки, естественные киллеры и Т-клетки. Икарос имеет шесть доменов цинковых пальцев, четыре из которых представляют собой консервативный ДНК-связывающий домен и два предназначены для димеризации. Очень важным открытием является то, что разные цинковые пальцы участвуют в связывании с разными участками ДНК, и это является причиной плейотропного эффекта Икароса и различного вовлечения в рак, но в основном это мутации, связанные с BCR-Abl пациентами. и это плохой прогностический маркер.
У некоторых позвоночных гематопоэз может возникать везде, где имеется рыхлая строма соединительной ткани и медленное кровоснабжение, например, кишечник, селезенка или почка.
