Вакцина против ВИЧ

редактировать
Незавершенная вакцинация, которая может предотвратить или лечить ВИЧ-инфекцию Различные подходы к разработке вакцины против ВИЧ

An Вакцина против ВИЧ может быть либо профилактической вакциной, либо терапевтической вакциной, что означает, что она может либо защищать людей от заражения ВИЧ, либо лечить ВИЧ-инфицированных. И она может либо вызывать иммунный ответ против ВИЧ (активный подход к вакцинации), либо состоять из предварительно сформированных антител против ВИЧ (подход пассивной вакцинации).

В настоящее время на рынке нет лицензированной вакцины против ВИЧ, но существует множество исследовательских проектов. пытаюсь найти эффективную вакцину. Данные, полученные на людях, показывают, что вакцина может быть возможна: некоторые, но определенно не все, ВИЧ-инфицированные люди естественным образом вырабатывают широко нейтрализующие антитела, которые подавляют вирус, и эти люди остаются бессимптомными в течение десятилетий. Потенциальные широко нейтрализующие антитела были клонированы в лаборатории (моноклональные антитела) и проходят испытания в рамках пассивной вакцинации клинические испытания.

Многие испытания не показали эффективности, кроме одной схемы вакцинации против ВИЧ, RV 144, было показано, что он предотвращает ВИЧ у некоторых людей в Таиланде.

Актуальность поиска вакцины против ВИЧ связана с количеством погибших от СПИДа более 35 миллионов человек с 1981 года. В 2002 году СПИД стал основная причина смерти от инфекционного агента в Африке.

Существуют альтернативные методы лечения вакцины. Доказано, что для лечения ВИЧ-инфицированных лиц высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) обеспечивает множество преимуществ для ВИЧ-инфицированных, включая улучшение здоровья, увеличение продолжительности жизни, контроль вирусемии, а также предотвращение передачи инфекции младенцам и партнерам. Чтобы ВААРТ была эффективной, она не может вылечить ВИЧ. Варианты профилактики ВИЧ-инфекции у ВИЧ-неинфицированных лиц включают безопасный секс (например, использование презервативов), антиретровирусные стратегии (доконтактная и постконтактная профилактика) и медицинское мужское обрезание. Вакцинация оказалась мощным инструментом общественного здравоохранения в борьбе с другими болезнями, и вакцина против ВИЧ обычно считается наиболее вероятным и, возможно, единственным способом остановить пандемию ВИЧ. Однако ВИЧ остается сложной мишенью для вакцины.

Содержание

  • 1 Трудности в развитии
    • 1.1 Структура ВИЧ
    • 1.2 Модель на животных
  • 2 Клинические испытания
    • 2.1 Фаза I
    • 2.2 Фаза II
    • 2.3 Фаза III
  • 3 Экономика
  • 4 Классификация возможных вакцин
    • 4.1 Фильтрация вирионов из крови (Стадия I)
    • 4.2 Подходы к улавливанию вириона (Стадии I-III, VI, VII)
    • 4.3 Подходы к уничтожению или повреждению вирион или его части (Стадия I-VII)
    • 4.4 Блокирование репликации (Стадия V)
    • 4.5 Биологические, химические или физические подходы к ингибированию процесса фаз
    • 4.6 Подавление функциональности инфицированных клеток (Стадия VI -VII)
  • 5 Будущая работа
  • 6 См. Также
  • 7 Ссылки
  • 8 Внешние ссылки

Трудности в развитии

В 1984 году, после подтверждения этиологического агента СПИДа ученых из Национального института здравоохранения США и Института Пастера, министр здравоохранения и социальных служб США Маргарет Хеклер заявила, что вакцина будет доступны в течение двух лет. Однако классический подход к вакцинации, который является успешным в борьбе с другими вирусными заболеваниями - примирование адаптивного иммунитета для распознавания белков вирусной оболочки - не работал против ВИЧ. Многие факторы отличают разработку вакцины против ВИЧ от других классических вакцин:

  • Классические вакцины имитируют естественный иммунитет против реинфекции, наблюдаемый у людей, выздоровевших от инфекции; почти нет выздоровевших больных СПИДом.
  • Большинство вакцин защищают от болезней, а не от инфекций; ВИЧ-инфекция может оставаться латентной в течение длительного времени, прежде чем вызвать СПИД.
  • Наиболее эффективные вакцины представляют собой полностью убитые или живые аттенуированные организмы; убитый ВИЧ-1 не сохраняет антигенность, и использование живой ретровирусной вакцины вызывает вопросы безопасности.

Структура ВИЧ

цикл структуры ВИЧ zh

эпитопы вирусной оболочки более вариабельны чем у многих других вирусов. Кроме того, функционально важные эпитопы белка gp120 замаскированы гликозилированием, тримеризацией и рецепторными конформационными изменениями, затрудняющими блокирование нейтрализующими антителами.

Неэффективность ранее разработанных вакцин в первую очередь связана с двумя взаимосвязанными факторами:

  • Во-первых, ВИЧ очень мутабельный. Из-за способности вируса быстро реагировать на избирательное давление, оказываемое иммунной системой, популяция вируса у инфицированного человека обычно развивается так, что он может уклоняться от двух основных ветвей адаптивной иммунной системы; гуморальный (опосредованный антителами ) и клеточный (опосредованный Т-клетками ) иммунитет.
  • Во-вторых, изоляты ВИЧ сами по себе очень вариабельны. ВИЧ можно разделить на несколько подтипов с высокой степенью генетической дивергенции. Следовательно, иммунный ответ, вызываемый любой вакциной, должен быть достаточно широким, чтобы учесть эту вариабельность. Любая вакцина, не имеющая такого диапазона, вряд ли будет эффективной.

Трудности в стимулировании надежного ответа антител привели к попыткам разработать вакцину, которая стимулирует ответ цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Другой ответ на этот вызов заключался в создании единственного пептида, который содержит наименее вариабельные компоненты всех известных штаммов ВИЧ.

Животная модель

09.12.2006 Chipanzees D Bruyere

Типичной животной моделью для исследования вакцины является обезьяна, часто макакой. Обезьяны могут быть заражены SIV или химерным SHIV в исследовательских целях. Однако хорошо зарекомендовавший себя путь попытки вызвать нейтрализующие антитела с помощью вакцинации застопорился из-за больших трудностей со стимуляцией антител, нейтрализующих гетерологичные первичные изоляты ВИЧ. Некоторые вакцины на основе вирусной оболочки защищают шимпанзе или макак от заражения гомологичным вирусом, но в клинических испытаниях люди, иммунизированные аналогичными конструкциями, инфицировались после более позднего контакта с ВИЧ-1.

Есть некоторые различия между SIV и ВИЧ, которые могут создать проблемы при использовании модели на животных. Модель животного может быть чрезвычайно полезным, но иногда спорными.

Существует новая животная модель сильно напоминающий ВИЧ-инфекции в организме человека. Общая иммунная активация как прямой результат уничтожения активированных CD4 + Т-лимфоцитов, проводимая на мышах, открывает новые способы тестирования поведения в отношении ВИЧ.

Финансируемое NIAID исследование SIV показало, что заражение обезьян цитомегаловирусом Вакцина против SIV на основе (CMV) позволяет сдерживать вирус. Обычно репликация и распространение вируса происходит в течение нескольких дней после заражения, тогда как активация Т-клеток, индуцированная вакциной, и привлечение их к участкам репликации вируса занимают недели. Исследователи предположили, что вакцины, предназначенные для поддержания активированных эффекторных Т-клеток памяти, могут нарушать репликацию вируса на самой ранней стадии.

Клинические испытания

Некоторые вакцины-кандидаты находятся на разных этапах клинических испытаний.

Фаза I

Большинство первоначальных подходов были сосредоточены на белке оболочки ВИЧ. По меньшей мере, тринадцать различных кандидатов в конверты gp120 и gp160 были оценены в США, преимущественно через Группу оценки вакцины против СПИДа. Большинство исследований было сосредоточено на gp120, а не на gp41 / gp160, поскольку последний, как правило, труднее производить и изначально не предлагал каких-либо явных преимуществ перед формами gp120. В целом, они были безопасными и иммуногенными для различных популяций, индуцировали нейтрализующие антитела почти у 100% реципиентов, но редко вызывали CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты (CTL). Препараты оболочки млекопитающих являются лучшими индукторами нейтрализующих антител, чем кандидаты, продуцируемые дрожжами и бактериями. Хотя процесс вакцинации включал множество повторных инъекций «ревакцинации », было сложно индуцировать и поддерживать высокие титры антител против gp120 , необходимые для любой надежды на нейтрализацию контакта с ВИЧ.

Доступность нескольких рекомбинантных векторов canarypox дала интересные результаты, которые могут оказаться обобщенными на другие вирусные векторы. Увеличение сложности векторов оспы канареек за счет включения большего количества генов / эпитопов увеличило процент добровольцев, у которых обнаруживаются CTL, в большей степени, чем увеличило дозу вирусного вектора. CTL от добровольцев были способны убивать мононуклеарные клетки периферической крови, инфицированные первичными изолятами ВИЧ, что позволяет предположить, что индуцированные CTL могут иметь биологическое значение. Кроме того, клетки по крайней мере некоторых добровольцев смогли убить клетки, инфицированные ВИЧ из других клад, хотя модель распознавания не была единообразной среди добровольцев. Вектор против канареек представляет собой первую вакцину-кандидат от ВИЧ, которая вызывает функциональные CTL-ответы с перекрестной кладкой. Первая фаза испытаний вакцины-кандидата в Африке была начата в начале 1999 года с участием добровольцев из Уганды. Исследование определило степень, в которой у угандийских добровольцев есть CTL, которые активны против подтипов ВИЧ, распространенных в Уганде, A и D. В 2015 году испытание фазы I под названием HVTN 100 под председательством двух южноафриканских исследователей протестировало комбинацию canarypox vector ALVAC и белок gp120, адаптированный для ВИЧ подтипа C, распространенного в Африке к югу от Сахары, с адъювантом MF59. Те, кто получил схему вакцины, вызвали сильный иммунный ответ на раннем этапе, и схема была безопасной.

Другие стратегии, которые достигли фазы I испытаний на неинфицированных людях, включают пептиды, липопептиды, ДНК, аттенуированный вектор Salmonella, p24 и т. Д. В частности, ведется поиск вакцин-кандидатов, индуцирующих одно или несколько из следующего:

В 2011 году исследователи из National Biotech Центр в Мадриде обнародовал данные фазы I клинических испытаний своей новой вакцины MVA-B. Вакцина вызвала иммунологический ответ у 92% здоровых субъектов.

В 2016 году были опубликованы результаты первого фазы I клинического испытания убитой цельной вакцины против ВИЧ-1 на людях, SAV001. ВИЧ, используемый в вакцине, был нейтрализован химическим и физическим действием посредством радиации. Испытание, проведенное в Канаде в 2012 году, продемонстрировало хороший профиль безопасности и выявило антитела к ВИЧ-1. По словам разработчика этой вакцины доктора Чил-Йонг Канга из Западного университета Школы медицины и стоматологии Шулиха в Канаде, количество антител против gp120 и p24 увеличилось в 8 раз. и в 64 раза, соответственно, после вакцинации.

Фаза II

Профилактические вакцины против ВИЧ

  • Рекомбинантная вакцина против ВИЧ с аденовирусом-5 (под названием V520) была протестирована в двух исследованиях фазы 2b, Phambili и ШАГ. 13 декабря 2004 г. они начали набор участников для исследования STEP, клинического испытания фазы II новой вакцины против ВИЧ с участием 3000 участников, в центрах Северной Америки, Южной Америки, Карибский бассейн и Австралия. Исследование финансировалось Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), который является подразделением Национальных институтов здравоохранения (NIH), и фармацевтической компанией Merck Co. Компания Merck разработала V520 для стимуляции ВИЧ-специфического клеточного иммунитета, который побуждает организм вырабатывать Т-клетки, убивающие ВИЧ-инфицированные клетки. В предыдущих небольших испытаниях эта вакцина была признана безопасной из-за отсутствия побочных эффектов для участников. Вакцина показала индуцированный клеточный иммунный ответ против ВИЧ более чем у половины добровольцев. V520 содержит ослабленный аденовирус, который служит носителем для трех генов ВИЧ подтипа B (gag, pol и nef). Подтип B является наиболее распространенным подтипом ВИЧ в регионах, где проводятся исследования. Аденовирусы являются одной из основных причин заболеваний верхних дыхательных путей, таких как простуда. Поскольку вакцина содержит только три гена ВИЧ, заключенных в ослабленном аденовирусе, участники исследования не могут заразиться ВИЧ или получить респираторную инфекцию от вакцины. В сентябре 2007 года было объявлено, что испытание V520 будет остановлено после того, как будет установлено, что вакцинация V520, по всей видимости, связана с повышенным риском заражения ВИЧ у некоторых реципиентов. Основная проблема, с которой сталкивается использованный рекомбинантный аденовирус, - это высокая распространенность специфичных для аденовируса антител в результате предшествующего контакта с аденовирусом. Аденовирусные векторы и многие другие вирусные векторы, используемые в настоящее время в вакцинах против ВИЧ, будут вызывать быстрый иммунный ответ памяти против вектора. Это приводит к препятствованию развитию Т-клеточного ответа против встроенного антигена (антигенов ВИЧ). Результаты испытания побудили пересмотреть стратегии разработки вакцин.
  • HVTN 505, исследование фазы IIb, было начато в 2009 году, но остановлен в 2013 году из-за несоблюдения требований. Несмотря на то, что другие участники не были вакцинированы, исследование все еще находится в стадии наблюдения.
  • В мае 2016 года Лоуренс Кори и Майрон Коэн из Сети испытаний вакцины против ВИЧ (HVTN) и испытаний по профилактике ВИЧ. Сеть (HPTN), соответственно, стала партнером для запуска глобального исследования опосредованной антителами профилактики (AMP) (HVTN 703 и HVTN 704), первого этапа IIb исследования моноклональных антител для профилактики ВИЧ. Моноклональные антитела (mAb) - это стратегия пассивной вакцинации. HVTN 703 и HVTN 704 тестируют VRC01, mAb, нацеленное на сайт связывания CD4.
  • В 2017 году Janssen и HVTN начали испытание фазы IIb под названием HVTN 705 / Imbokodo, тестируя мозаичную векторную вакцину Ad26.Mos4. ВИЧ и вакцины Clade C gp140 с адъювантом фосфата алюминия, которые разработаны для предотвращения инфицирования всех подтипов ВИЧ во всем мире.

Терапевтические вакцины против ВИЧ

Biosantech разработала терапевтическую вакцину под названием Tat Oyi, которая нацелена на tat белок ВИЧ. Он был протестирован во Франции в рамках двойного слепого исследования фазы I / II с 48 ВИЧ-положительными пациентами, которые достигли вирусной супрессии на высокоактивной антиретровирусной терапии, а затем прекратили прием антиретровирусных препаратов после внутрикожной вакцины Tat Oyi. 97>

Фаза III

Профилактические вакцины против ВИЧ

Пока не существует пассивных профилактических вакцин против ВИЧ для достижения фазы III, но некоторые активные превентивные вакцины-кандидаты вошли в фазу III.

  • В феврале 2003 года VaxGen объявила, что их вакцина AIDSVAX B / E оказалась неэффективной в Северной Америке, поскольку не было статистически значимого снижения ВИЧ. инфекции в исследуемой популяции.
  • AIDSVAX B / E был компонентом, наряду с ALVAC, в испытании вакцины RV 144 в Таиланде, которое показало частичную эффективность в предотвращении ВИЧ. Вакцины AIDSVAX B / E и ALVAC нацелены на часть gp120 оболочки ВИЧ. В исследовании приняли участие 16 395 участников, не инфицированных ВИЧ, 8197 из которых прошли курс лечения, состоящий из двух экспериментальных вакцин, направленных против ВИЧ типов B и E, распространенных в Таиланде, а 8198 получили плацебо. Участники проходили тестирование на ВИЧ каждые шесть месяцев в течение трех лет. Спустя три года уровень инфицирования ВИЧ в группе вакцинированных снизился примерно на 30% по сравнению с таковыми в группе плацебо. Однако с учетом семи человек, которые уже были ВИЧ-инфицированы до вакцинации (двое в группе плацебо, пять в группе вакцинированных), разница составила 26%. Было обнаружено, что участники, получавшие вакцины в испытании RV 144, которые продуцировали IgG антитела против внешней оболочки ВИЧ, имели на 43% меньше шансов заразиться, чем те, кто этого не сделал, в то время как Продукция IgA была связана с повышенным риском инфицирования на 54% по сравнению с теми, кто не продуцировал антитела (но не хуже, чем плацебо). Вирусы, собранные от вакцинированных участников, имели мутации в области V2. Испытания вакцины против SIV на обезьянах выявили большую устойчивость к SIV у животных, продуцирующих антитела против этой области. Таким образом, ожидается, что дальнейшие исследования будут сосредоточены на создании вакцин, предназначенных для провоцирования реакции IgG против петли V2.
  • В 2020 году исследование фазы IIb-III HVTN 702 / "Uhambo" обнаружило что вакцинация ALVAC / gp120 / MF59 безопасна и не причиняет вреда, но неэффективна для профилактики ВИЧ в Южной Африке. Вакцинация с использованием схемы вакцины Uhambo началась в конце 2016 г. и прекратилась в начале 2020 г.
  • В 2020 г. схема вакцины Ad26.Mos4.HIV плюс адъювантная вакцина clade C gp140 вошла в фазу III испытания под названием HVTN 706 / «Mosaico». Схема представляет собой комбинацию аденовирусной векторной вакцины, разработанной против множества глобальных штаммов ВИЧ, и белковой вакцины.

Терапевтические вакцины против ВИЧ

Никакие терапевтические вакцины-кандидаты против ВИЧ еще не прошли тестирование фазы 3.

Экономика

Согласно отчету Рабочей группы по отслеживанию ресурсов вакцин и микробицидов против ВИЧ за июль 2012 года, в 2011 году в исследования вакцины против ВИЧ было инвестировано 845 миллионов долларов.

Экономические проблемы с развитием вакцина от СПИДа включает в себя необходимость предварительного приобретения (или предварительных рыночных обязательств ), потому что после разработки вакцины против СПИДа правительства и НПО могут снизить цену до предельных затрат.

Классификация возможных вакцин

Теоретически любая возможная вакцина против ВИЧ должна подавлять или останавливать цикл репликации вирионов ВИЧ. Мишенями вакцины могут быть следующие стадии цикла вириона ВИЧ:

  • Стадия I. Свободное состояние
  • Стадия II. Приложение
  • III этап. Проникновение
  • Стадия IV. Удаление покрытия
  • Этап V. Репликация
  • Этап VI. Сборка
  • Этап VII. Освобождение

Таким образом, следующий список включает текущие возможные подходы к вакцине против ВИЧ:

Фильтрация вирионов из крови (стадия I)

  • Биологические, химические и / или физические подходы для удаления вирионов ВИЧ из кровь.

Подходы к улавливанию вириона (Стадии I-III, VI, VII)

  • Фагоцитоз вирионов ВИЧ.
  • Улавливание на химической или органической основе (создание любой кожи или дополнительная мембрана вокруг вириона) вирионов ВИЧ
  • Химические или органические присоединения к вириону

Подходы к разрушению или повреждению вириона или его частей (стадия I-VII)

Здесь: « повреждение »означает подавление или прекращение способности вириона обрабатывать любую из Фаз II-VII. Вот различные классификации методов:

  • По характеру метода:
    • Физические методы (Стадия I-VII)
    • Химические и биологические методы (Стадия I-VII)
  • По повреждающая цель структуры вириона ВИЧ :

Блокирование репликации (стадия V)

  • Введение в кровь химическим или органическим соединения, которые связываются с gp120. Гипотетически это могут быть части клеточных мембран CD4 с рецепторами. Также может быть использована любая химическая или органическая альтернатива (со способностью связывать gp120 ) этих рецепторов.
  • Введение в кровь химических или органических соединений, которые связываются с рецепторами клеток CD4

Биологические, химические или физические подходы к ингибированию фазового процесса

  • Биологические, химические или физические подходы к подавлению присоединения, проникновения, отслоения, интеграции, репликации, сборки и / или высвобождения.

Подавление функциональности инфицированных клеток (стадия VI-VII)

Подавление жизненных функций инфицированных клеток:

  • Подавление метаболизма инфицированных клеток
  • Подавление энергообмена инфицированных клеток

Работа в будущем

Были сообщения о том, что пациенты с ВИЧ, коинфицированные вирусом GB C (GBV-C), также называемым вирусом гепатита G, могут выжить дольше, чем пациенты без GBV-C, но пациенты могут отличаться в других отношениях. GBV-C потенциально может быть полезен при разработке вакцины против ВИЧ в будущем.

Живые аттенуированные вакцины очень эффективны против полиомиелита, ротавируса и кори, но не были протестированы против ВИЧ на людях. Возвращение к живому вирусу было теоретической проблемой безопасности, которая до настоящего времени препятствовала клинической разработке живой аттенуированной вакцины против ВИЧ-1. Ученые исследуют новые стратегии для разработки невирулентной живой аттенуированной вакцины против ВИЧ-1. Например, была создана генетически модифицированная форма ВИЧ, в которой кодоны вируса (последовательность из трех нуклеотидов, которые образуют генетический код) манипулируют, чтобы полагаться на неестественный аминокислота для правильной трансляции белка, которая позволяет ему реплицироваться. Поскольку эта аминокислота чужеродна для человеческого организма, вирус не может воспроизводиться.

См. Также

  • icon Портал о вирусах

Ссылки

Внешние ссылки

.

Последняя правка сделана 2021-05-22 08:43:51
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте