H3K4me3

редактировать
Метилирование гистона на хвосте гистона H3

H3K4me3 представляет собой эпигенетическую модификацию белка упаковки ДНК гистона H3. Это метка, которая указывает на три- метилирование по 4-му остатку лизина белка гистона H3 и часто участвует в регуляции экспрессии гена. Название обозначает добавление трех метильных групп (триметилирование ) к лизину 4 на белке гистон H3.

H3 используется для упаковки ДНК в эукариотических клетках (включая клетки человека), и модификации гистона изменяют доступность генов для транскрипция. H3K4me3 обычно связан с активацией транскрипции близлежащих генов. Триметилирование H3K4 регулирует экспрессию гена посредством ремоделирования хроматина комплексом NURF. Это делает ДНК в хроматине более доступной для факторов транскрипции, позволяя генам транскрибироваться и экспрессироваться в клетке. Более конкретно, обнаружено, что H3K4me3 положительно регулирует транскрипцию, привнося гистонацетилазы и ферменты ремоделирования нуклеосом (NURF). H3K4me3 также играет важную роль в генетической регуляции стволовых клеток активности и линии. Это связано с тем, что эта модификация гистона в большей степени обнаруживается в областях ДНК, которые связаны с развитием и установлением идентичности клеток.

Содержание

  • 1 Номенклатура
  • 2 Метилирование лизина
  • 3 Эпигенетический маркер
  • 4 Понимание модификаций гистонов
  • 5 Роль в стволовых клетках и эмбриогенезе
  • 6 Восстановление ДНК
  • 7 Эпигенетические последствия
  • 8 Методы
  • 9 См. Также
  • 10 Ссылки

Номенклатура

H3K4me1 указывает на монометилирование лизина 4 на субъединице белка гистона H3:

Abbr.Значение
H3Семейство гистонов H3
Kстандартное сокращение для лизина
4положение аминокислотного остатка

(считая от N-конца)

meметильная группа
3количество добавленных метильных групп

метилирование лизина

Метилирование-лизин

На этой диаграмме показано прогрессирующее метилирование остатка лизина. Три-метилирование обозначает метилирование, присутствующее в H3K4me3.

Модификация H3K4me3 создается лизин-специфической гистон-метилтрансферазой (HMT), переносящей три метильные группы на гистон H3. H3K4me3 метилирован комплексами метилтрансферазы, содержащими белок WDR5, который содержит повторение WD40 белок мотив. WDR5 специфически связывается с диметилированным H3K4 и допускает дальнейшее метилирование метилтрансферазами, что позволяет создавать и считывать модификацию H3K4me3. Было показано, что активность WDR5 необходима для онтогенетических генов, таких как Hox-гены, которые регулируются метилированием гистонов.

Эпигенетический маркер

H3K4me3 - широко используемый гистон. модификация. H3K4me3 - одна из наименее распространенных модификаций гистонов; однако он высоко обогащен активными промоторами около сайтов начала транскрипции (TSS) и положительно коррелирует с транскрипцией. H3K4me3 используется как гистоновый код или гистоновая метка в эпигенетических исследованиях (обычно идентифицируемых с помощью иммунопреципитации хроматина ) для идентификации активных промоторов гена.

H3K4me3 способствует активации гена за счет действия комплекса NURF, белкового комплекса, который действует через мотив белка пальца PHD для ремоделирования хроматина. Это делает ДНК в хроматине доступной для факторов транскрипции, что позволяет генам транскрибироваться и экспрессироваться в клетке.

Понимание модификаций гистонов

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны. Комплексы, образованные петлей ДНК, известны как Хроматин. Основной структурной единицей хроматина является Нуклеосома : она состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и примерно 180 пар оснований ДНК. Эти гистоны ядра богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (С) конец этих гистонов способствует взаимодействию гистонов с гистонами, а также взаимодействиям гистонов с ДНК. Амино (N) концевые заряженные хвосты являются местом посттрансляционных модификаций, таких как модификация H3K4me1.

Роль в стволовых клетках и эмбриогенезе

Регуляция экспрессии генов посредством H3K4me3 играет важную роль в определении судьбы стволовых клеток и раннем развитии эмбриона. Плюрипотентные клетки имеют отличительные паттерны метилирования, которые можно идентифицировать с помощью ChIP-seq. Это важно для развития индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Способ обнаружения индикаторов успешной индукции плюрипотентности заключается в сравнении эпигенетического паттерна с паттерном эмбриональных стволовых клеток.

В двухвалентном хроматине H3K4me3 локализуется совместно с репрессивной модификацией H3K27me3 для контроля регуляции генов. H3K4me3 в эмбриональных клетках является частью двухвалентной хроматиновой системы, в которой участки ДНК одновременно маркируются активирующими и репрессирующими метилированиями гистонов. Считается, что это обеспечивает гибкую систему экспрессии генов, в которой гены в первую очередь репрессируются, но могут быстро экспрессироваться благодаря H3K4me3 по мере того, как клетка прогрессирует в процессе развития. Эти области имеют тенденцию совпадать с генами факторов транскрипции, экспрессируемыми на низких уровнях. Некоторые из этих факторов, такие как гены Hox, необходимы для контроля развития и клеточной дифференциации во время эмбриогенеза.

репарация ДНК

H3K4me3 присутствует на участках двойной ДНК. цепь разрывается там, где она способствует ремонту посредством негомологичного пути соединения концов. Предполагается, что связывание H3K4me3 необходимо для функционирования таких генов, как ингибитор белка роста 1 (ING1), которые действуют как супрессоры опухоли и активируют механизмы восстановления ДНК..

Когда происходит повреждение ДНК, в результате модификации гистонов в хроматине начинается передача сигналов и восстановление ДНК. Механически деметилирование H3K4me3 используется для специфического связывания белка и рекрутирования на повреждение ДНК

Эпигенетические последствия

Посттрансляционная модификация гистоновых хвостов с помощью комплексов модификации гистонов или комплексов ремоделирования хроматина интерпретируются клеткой и приводят к сложному комбинаторному транскрипционному выходу. Считается, что гистоновый код диктует экспрессию генов за счет сложного взаимодействия между гистонами в определенной области. Текущее понимание и интерпретация гистонов основывается на двух крупномасштабных проектах: ENCODE и «Эпигеномная дорожная карта». Целью эпигеномного исследования было изучение эпигенетических изменений по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют области генома путем группирования взаимодействий различных белков и / или модификаций гистонов вместе. Состояние хроматина исследовали в клетках дрозофилы, изучая место связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирования выявило участки в геноме, характеризующиеся разным бэндингом. Различные стадии развития были профилированы и у Drosophila, акцент был сделан на релевантности модификации гистонов. Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов. Были нанесены на карту определенные модификации, и было замечено, что обогащение локализуется в определенных геномных регионах. Было обнаружено пять модификаций коровых гистонов, каждая из которых связана с различными функциями клеток.

  • H3K4me3-промоторы
  • H3K4me1 - праймированные энхансеры
  • H3K36me3 -генные тельца
  • H3K27me3 репрессия поликомб
  • H3K9me3 -гетерохроматин

Человеческий геном аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут использоваться как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК обеспечивает эпигенетический характер модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию клеточно-специфических генов.

Методы

Гистоновая метка H3K4me3 может быть обнаружена различными способами:

1. Иммунопреципитация хроматина Секвенирование (ChIP-секвенирование ) измеряет количество обогащенной ДНК, однажды связанной с целевым белком и иммунопреципитированной. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белком, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественного определения различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области.

2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq ) используется для исследования областей, которые связаны с хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используется фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащенные последовательности.

3. Анализ на секвенирование хроматина, доступного для транспозаз (ATAC-seq ), используется для поиска участков, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Он использует гиперактивный транспозон Tn5, чтобы выделить локализацию нуклеосом.

См. Также

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-22 08:06:11
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте