Реагент Гриньяра

Обычно реактивы Гриньяра обозначаются как RMgX, но на самом деле центр магния (II) тетраэдрический при растворении в основании Льюиса растворители, как показано здесь для бис-аддукта метилмагнийхлорида и ТГФ.

A Реагент Гриньяра или соединение Гриньяра представляет собой химическое соединение с общей формулой R-Mg-X, где X представляет собой галоген, и R представляет собой органическую группу, обычно алкил или арил. Двумя типичными примерами являются метилмагнийхлорид Cl-Mg-CH. 3 и фенилмагнийбромид (C. 6H. 5) -Mg-Br. Они являются подклассом магнийорганических соединений.

. Соединения Гриньяра - популярные реагенты в органическом синтезе для создания новых углерод-углеродных связей. Например, при взаимодействии с другим галогенированным соединением R'-X 'в присутствии подходящего катализатора они обычно дают R-R' и галогенид магния MgXX 'в качестве побочного продукта; и последний нерастворим в обычно используемых растворителях. В этом аспекте они аналогичны литийорганическим реагентам..

Чистые реагенты Гриньяра представляют собой чрезвычайно реакционноспособные твердые вещества. Обычно с ними обращаются в виде растворов в растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран ; которые относительно стабильны, если исключить воду. В такой среде реактив Гриньяра неизменно присутствует в виде комплекса с атомом магния, связанным с двумя атомами кислорода простого эфира координационными связями.

Открытие реакции Гриньяра в 1900 году было награждено Нобелевская премия в 1912 году. Подробнее об истории см. Виктор Гриньяр.

Содержание

• 1 Синтез
  • 1.1 Магний
  • 1.2 Механизм
  • 1.3 Тестирование реактивов Гриньяра
  • 1.4 Перенос мг реакция (обмен галоген-магний)
• 2 Реакции реактивов Гриньяра
  • 2.1 С карбонильными соединениями
  • 2.2 Реакции в качестве основания
  • 2.3 Алкилирование металлов и металлоидов
  • 2.4 Равновесие Шленка
  • 2.5 Связывание с органическими галогенидами
  • 2.6 Окисление
  • 2.7 Удаление
• 3 Промышленное использование
• 4 См. также
• 5 Галерея
• 6 Ссылки
• 7 Дополнительная литература
• 8 Специализированная литература

Синтез

Реагенты Гриньяра получают обработкой органического галогенида (обычно броморганического соединения) металлическим магнием. Циклические или ациклические простые эфиры требуются для стабилизации магнийорганического соединения. Вода и воздух, которые быстро разрушают реагент в результате протонолиза или окисления, исключаются с использованием безвоздушных методов. Хотя реагенты все еще должны быть сухими, ультразвук может позволить реактивам Гриньяра образоваться во влажных растворителях, активируя магний таким образом, что он потребляет воду.

Как это обычно бывает для реакций с участием твердых веществ и раствора, образование реактива Гриньяра реагенты часто подвергаются индукционному периоду. На этом этапе удаляется пассивирующий оксид магния. После этого периода индукции реакции могут быть сильно экзотермическими. Эту экзотермичность необходимо учитывать при масштабировании реакции от лаборатории к производственной установке. Подойдет большинство галогенидов, но связи углерод-фтор обычно нереактивны, за исключением специально активированного магния (через металлы Рике ).

Магний

Обычно реакция с образованием реактивов Гриньяра включает использование магниевой ленты. Весь магний покрыт пассивирующим слоем оксида магния, который ингибирует реакции с органическим галогенидом. Было разработано множество способов ослабить этот пассивирующий слой , тем самым подвергая высокореактивный магний воздействию органического галогенида. Механические методы включают дробление частиц Mg на месте, быстрое перемешивание и обработку ультразвуком. Йод, метилиодид и 1,2-дибромэтан являются обычными активирующими агентами. Использование 1,2-дибромэтана выгодно, поскольку его действие можно контролировать по пузырькам этилена. Кроме того, побочные продукты безвредны:

Mg + BrC 2H4Br → C 2H4+ MgBr 2

Количество Mg, потребляемого этими активирующими агентами, обычно незначительно. Небольшое количество хлорида ртути будет амальгамировать поверхность металла, увеличивая его реакционную способность. Добавление предварительно приготовленного реагента Гриньяра часто используется в качестве инициатора.

Специально активированный магний, такой как магний Рике, позволяет обойти эту проблему. Оксидный слой также можно разрушить с помощью ультразвука, используя стержень для перемешивания, чтобы соскрести окисленный слой, или добавив несколько капель йода или 1,2-дииодэтана. Другой вариант - использовать сублимированный магний или антрацен магния.

Механизм

С точки зрения механизма реакция протекает через перенос одного электрона :

R − X + Mg → R − X + Mg

R − X → R + X

R + Mg → RMg

RMg + X → RMgX

Тестирование реагентов Гриньяра

Потому что Реактивы Гриньяра настолько чувствительны к влаге и кислороду, что было разработано множество методов для проверки качества партии. Типичные тесты включают титрование взвешиваемыми безводными протонными реагентами, например ментол в присутствии цветного индикатора. Взаимодействие реактива Гриньяра с фенантролином или 2,2'-бипиридином вызывает изменение цвета.

Реакция переноса Mg (обмен галоген-Mg)

Альтернативный способ приготовления реактивов Гриньяра включает перенос магния из предварительно приготовленного реактива Гриньяра в органический галогенид. Этот метод предлагает то преимущество, что перенос Mg переносит многие функциональные группы. Типичная реакция включает изопропилмагнийхлорид и арилбромид или иодиды:

i-PrMgCl + ArCl → i-PrCl + ArMgCl

Реакции реагентов Гриньяра

с карбонильными соединениями

Реагенты Гриньяра реагируют с различными карбонильными производными.

Наиболее распространенным применением реагентов Гриньяра является алкилирование альдегидов и кетонов, т.е. реакция Гриньяра :

. функция ацеталя (защищенный карбонил) не вступает в реакцию.

Такие реакции обычно включают водную кислотную обработку, хотя эта стадия редко показана на схемах реакций. В случаях, когда реагент Гриньяра добавляется к альдегиду или прохиральному кетону, модель Фелкина-Аня или правило Крэма обычно может предсказать, какой стереоизомер будет образован. С легко депротонируемыми 1,3- дикетонами и родственными кислотными субстратами реактив Гриньяра RMgX действует просто как основание, давая енолятный анион и высвобождая алкан RH.

Реагенты Гриньяра - это нуклеофилы в нуклеофильных алифатических замещениях, например, с алкилгалогенидами на ключевом этапе в промышленности напроксен Производство:

Реакции как основа

Реагенты Гриньяра служат основой для протонных субстратов (на этой схеме не показаны условия обработки, которые обычно включают воду). Реагенты Гриньяра являются основными и реагируют со спиртами, фенолами и т.д. с образованием алкоксидов (ROMgBr). Производное феноксида подвержено формилированию параформальдегида с образованием салицилальдегида.

Алкилирование металлов и металлоидов

Как и литийорганические соединения, реактивы Гриньяра полезны для образования связей углерод-гетероатом.

Реагенты Гриньяра реагируют со многими электрофилами на основе металлов. Например, они подвергаются трансметалляции с. хлорид кадмия (CdCl 2) с образованием диалкилкадмия :

2 RMgX + CdCl 2 → R 2 Cd + 2 Mg (X) Cl

Равновесие Шленка

Большинство реакций Гриньяра проводят в эфирных растворителях, особенно в диэтиловом эфире и THF. С хелатирующим диэфиром диоксаном некоторые реагенты Гриньяра претерпевают реакцию перераспределения с образованием соединений диорганомагния (R = органическая группа, X = галогенид):

2 RMgX + диоксан ⇌ R 2 Mg + MgX 2 (диоксан)

Эта реакция известна как равновесие Шленка.

Сочетание с органическими галогенидами

Реагенты Гриньяра не обычно реагируют с органическими галогенидами, в отличие от их высокой реакционной способности с галогенидами других основных групп. Однако в присутствии металлических катализаторов реактивы Гриньяра участвуют в реакциях сочетания C-C . Например, бромид нонилмагния реагирует с метил-п-хлорбензоатом с образованием п-нонилбензойной кислоты в присутствии трис (ацетилацетонато) железа (III) (Fe (acac) 3), после обработки с NaOH до гидролизовать сложный эфир , как показано ниже. Без Fe (acac) 3 реактив Гриньяра будет атаковать сложную группу по арилгалогениду.

. Для сочетания арилгалогенидов с арильными реактивами Гриньяра хлорид никеля в тетрагидрофуране (THF) также является хорошим катализатором. Кроме того, эффективным катализатором взаимодействия алкилгалогенидов является (Li 2 CuCl 4), полученный смешиванием хлорида лития (LiCl) и меди. (II) хлорид (CuCl 2) в ТГФ. Сочетание Кумада-Корриу дает доступ к [замещенным] стиролам.

Окисление

Обработка реактива Гриньяра кислородом дает органопероксид магния. Гидролиз этого материала дает гидропероксиды или спирт. В этих реакциях участвуют радикальные промежуточные соединения.

$R\; -\; MgX\; +\; O\; 2\; ⟶\; R\; \cdot \; +\; O\; 2\; \cdot \; -\; +\; MgX\; +\; ⟶\; R\; -\; O\; -\; O\; -\; MgX\; +\; H\; 3\; O\; +\; ⟶\; R\; -\; O\; -\; O\; -\; H\; +\; HO\; -\; MgX\; +\; H\; +\; \downarrow \; R\; -\; MgX\; R\; -\; O\; -\; MgX\; +\; H\; 3\; O\; +\; ⟶\; R\; -\; O\; -\; H\; +\; HO\; -\; MgX\; +\; H\; +\; \{\backslash \; displaystyle\; \{\backslash \; begin\; \{array\}\; \{lcrll\}\; \{\backslash \; ce\; \{\{R-MgX\}\; +\; O2\; ->\}\}\; \backslash \; \{\backslash \; color\; \{Red\}\; \{\backslash \; ce\; \{\{R.\}\; +\; O2\; ^\; \{.-\}\}\}\}\; +\; \{\backslash \; ce\; \{MgX\; +\; ->\}\}\; \{\backslash \; ce\; \{ROO-MgX\}\}\; \{\backslash \; color\; \{Gray\}\; +\; \backslash \; \{\backslash \; ce\; \{H3O\; +\}\}\}\; \{\backslash \; ce\; \{->\{ROOH\}\}\}\; \{\backslash \; color\; \{Gray\}\; +\; \backslash \; \{\backslash \; ce\; \{\{HO-MgX\}\; +\; H\; +\}\}\}\; \backslash \; \backslash \; \{\backslash \; Bigg\; \backslash \; downarrow\}\; \{\backslash \; ce\; \{R-MgX\}\}\; \backslash \backslash \; \{\backslash \; ce\; \{RO-MgX\}\}\; \{\backslash \; color\; \{Gray\}\; +\; \backslash \; \{\backslash \; ce\; \{H3O\; +\}\}\}\; \{\backslash \; ce\; \{->\{ROH\}\}\}\; \{\backslash \; color\; \{Gray\}\; +\; \backslash \; \{\backslash \; ce\; \{\{HO-MgX\}\; +\; H\; +\}\}\}\; \backslash \backslash \backslash \; end\; \{array\}\}\}$

Простое окисление реактивов Гриньяра до спиртов не имеет большого практического значения, так как выходы обычно низкие. Напротив, двухэтапная последовательность через боран (см. Выше), который затем окисляется до спирта перекисью водорода, имеет синтетическое применение.

Синтетическая полезность окисления Гриньяра может быть увеличена реакцией реактивов Гриньяра с кислородом в присутствии алкена с образованием этиленового удлиненного спирта. Для этой модификации требуется арил или винил Гриньяр. Добавление только Гриньяра и алкена не приводит к реакции, демонстрирующей, что присутствие кислорода необходимо. Единственным недостатком является требование наличия по крайней мере двух эквивалентов Гриньяра, хотя этого можно частично обойти, используя двойную систему Гриньяра с дешевым восстанавливающим средством Гриньяра, таким как бромид н-бутилмагния.

Элиминирование

В синтезе олефинов Бора добавление магния к некоторым β-галогенэфирам приводит к реакции элиминирования алкена. Эта реакция может ограничить полезность реакций Гриньяра.

Промышленное использование

Пример реакции Гриньяра является ключевым этапом (нестереоселективного) промышленного производства тамоксифена (в настоящее время используется для лечения рака груди, положительного по рецепторам эстрогена. у женщин):

См. также

• База Хаузера

Галерея

• 

  Магниевые стружки помещают в колбу.

• 

  Добавляют тетрагидрофуран и небольшой кусочек йода.

• 

  При нагревании добавляют раствор бромистого алкила.

• 

  После завершения добавления смесь некоторое время нагревают.

• 

  Создание реактива Гриньяра завершено. В колбе еще остается небольшое количество магния.

• 

  Полученный таким образом реактив Гриньяра охлаждают до 0 ° C перед добавлением карбонильного соединения. Раствор становится мутным, поскольку реактив Гриньяра выпадает в осадок.

• 

  К реактиву Гриньяра добавляют раствор карбонильного соединения.

• 

  Раствор нагревают до комнатной температуры. На этом реакция завершена.

Ссылки

1. ^Goebel, M.T.; Марвел, С. С. (1933). «Окисление реактивов Гриньяра». Журнал Американского химического общества. 55 (4): 1693–1696. doi : 10.1021 / ja01331a065.
2. ^Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра в« влажном »эфире». Журнал химического образования. 76 (10): 1427. Bibcode : 1999JChEd..76.1427S. doi : 10.1021 / ed076p1427.
3. ^Филип Э. Ракита (1996). «5. Правила безопасного обращения с тканями Гриньяра промышленного масштаба» (Google Книги выдержка). В Гэри С. Сильверман; Филип Э. Ракита (ред.). Справочник реактивов Гриньяра. CRC Нажмите. С. 79–88. ISBN 0-8247-9545-8.
4. ^Смит, Дэвид Х. (1999). «Реакции Гриньяра в« мокром »эфире». Журнал химического образования. 76 (10): 1427. Bibcode : 1999JChEd..76.1427S. doi : 10.1021 / ed076p1427.
5. ^Лай Йи Хинг (1981). «Реагенты Гриньяра из химически активированного магния». Синтез. 1981 (9): 585–604. doi : 10.1055 / s-1981-29537.
6. ^Клейден, Джонатан; Гривз, Ник (2005). Органическая химия. Оксфорд: Oxford Univ. Нажмите. Стр. 212. ISBN 978-0-19-850346-0.
7. ^Уэйкфилд, Бэзил Дж. (1995). Магнийорганические методы в органической химии. Академическая пресса. С. 21–25. ISBN 0080538177.
8. ^Garst, J. F.; Унгвари Ф. "Механизм образования реактива Гриньяра". В реактивах Гриньяра; Richey, R. S., Ed.; Джон Уайли и сыновья: Нью-Йорк, 2000; С. 185–275. ISBN 0-471-99908-3.
9. ^Расширенная органическая химия, часть B: Реакции и синтез F.A. Carey, R.J. Сундберг 2-е изд. 1983. стр. 435
10. ^Garst, J.F.; Сориага, М. «Формирование реактива Гриньяра», Coord. Chem. Ред. 2004, 248, 623 - 652. DOI: 10.1016 / j.ccr.2004.02.018.
11. ^Красовский, Аркадий; Knochel, Пол (2006). «Удобный метод титрования металлоорганических цинка, харшалади-магния и лантаноидов». Синтез. 2006 (5): 890–891. doi : 10.1055 / s-2006-926345.
12. ^Knochel, P.; Dohle, W.; Gommermann, N.; Kneisel, F. F.; Копп, Ф.; Корн, Т.; Sapountzis, I.; Ву, В. А. (2003). «Высокофункциональные магнийорганические реагенты, полученные путем обмена галогенов и металлов». Angewandte Chemie International Edition. 42 (36): 4302–4320. doi : 10.1002 / anie.200300579. PMID 14502700.
13. ^Генри Гилман и Р. Х. Кирби (1941). «Масляная кислота, α-метил-». Органический синтез.; Коллективный объем, 1, стр. 361
14. ^Хауган, Ярл Андре; Songe, Pål; Ремминг, Кристиан; Восстань, Фроде; Хартсхорн, Майкл П.; Мерчан, Мануэла; Робинсон, Уорд Т.; Roos, Björn O.; Валланс, Клэр; Вуд, Брайан Р. (1997). «Полный синтез апокаротиноидов C31-метилкетона 2: первый полный синтез (3R) -триофаксантина» (PDF). Acta Chemica Scandinavica. 51 : 1096–1103. doi : 10.3891 / acta.chem.scand.51-1096. Проверено 26 ноября 2009 г.
15. ^Peters, D.G.; Цзи, К. (2006). "Многоступенчатый синтез для передовой лаборатории органической химии студентов". Журнал химического образования. 83 (2): 290. doi : 10.1021 / ed083p290.
16. ^«Блок 12 Альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты» (PDF). Химия Часть II Учебник для XII класса. 2 . Индия: Национальный совет образовательных исследований и обучения. 2010. с. 355. ISBN 978-81-7450-716-7.
17. ^А. Фюрстнер, А. Лейтнер, Г. Зайдель (2004). «4-нонилбензойная кислота». Organic Syntheses. 81: 33–42. CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка )
18. ^Youhei Nobe; Kyohei Arayama; Hirokazu Urabe (2005). "Air Assisted Addition of Реагенты Гриньяра для олефинов. Простой протокол для трехкомпонентного процесса связывания с образованием спиртов ». J. Am. Chem. Soc. 127 (51): 18006–18007. doi : 10.1021 / ja055732b. PMID 16366543.
19. ^Ричи, Герман Гленн (2000). Реагенты Гриньяра: новые разработки. Wiley. ISBN 0471999083.
20. ^Джордан В.К. (1993). «Четырнадцатая лекция в память о Гаддуме. Современные взгляды на тамоксифен для лечения и профилактики рака груди». Br J Pharmacol. 110 (2): 507–17. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1993.tb13840.x. PMC 2175926. PMID 8242225.

Дополнительная литература

• изд. Гэри С. Сильверман.... (1996). Rakita, Philip E.; Silverman, Gary (eds.). Справочник реагентов Гриньяра. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 0-8247-9545-8. CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (ссылка )
• Мэри Макхейл, «Реакция Гриньяра», Connexions, http: //cnx.org/content/m15245/1.2/. 2007.
• Знание Гриньяра: химия алкильных сочетаний с недорогими переходными металлами, Ларри Дж. Вестрам, Fine Chemistry, ноябрь / декабрь 2002 г., стр. 10–13 [1]

Специализированная литература

• Роджерс, HR; Hill, C.L.; Fujiwara, Y.; Роджерс, Р. Дж.; Mitchell, H.L.; Уайтсайдс, Г. М. (1980). «Механизм образования реактивов Гриньяра. Кинетика реакции алкилгалогенидов в диэтиловом эфире с магнием». Журнал Американского химического общества. 102 (1): 217. doi : 10.1021 / ja00521a034.
• De Boer, H.J.R.; Аккерман, О.С.; Бикельгаупт, Ф. (1988). «Карбанионы как промежуточные продукты в синтезе реактивов Гриньяра». Энгью. Chem. Int. Эд. 27 (5): 687–89. doi : 10.1002 / anie.198806871.
• Van Klink, G.P.M.; де Бур, H.J.R; Schat, G.; Аккерман, О.С.; Bickelhaupt, F.; Спек, А. (2002). «Карбанионы как промежуточные соединения в образовании реактивов Гриньяра». Металлоорганические соединения. 21 (10): 2119–35. doi : 10.1021 / om011083a. hdl : 1874/14334.
• Shao, Y.; Liu, Z.; Huang, P.; Лю Б. (2018). «Единая модель образования реактива Гриньяра». Физическая химия Химическая физика. 20 (16): 11100–08. doi : 10.1039 / c8cp01031e. PMID 29620768.