Войти
Гамма-аминомасляная кислота ГАМК-рецепторы - это класс рецепторов которые отвечают на нейротрансмиттер гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), главное ингибирующее соединение в центральной нервной системе зрелого позвоночного . Существует два класса рецепторов ГАМК: ГАМК A и ГАМК B. ГАМК А рецепторы представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы (также известные как ионотропные рецепторы); тогда как рецепторы GABA B являются рецепторами, связанными с G-белками, также называемыми метаботропными рецепторами.
GABA A рецептор клетки. Давно признано, что быстрый ответ нейронов на ГАМК, который блокируется бикукуллином и пикротоксином, обусловлен прямой активацией анионного канала. Этот канал впоследствии был назван рецептором ГАМК A. Быстро реагирующие рецепторы ГАМК являются членами семейства Cys-loop -лигандно-зависимых ионных каналов. Члены этого суперсемейства, которое включает никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, ГАМК A рецепторы, глициновые и 5-HT 3 рецепторы, обладают характерной петлей образованный дисульфидной связью между двумя остатками цистеина.
В ионотропных рецепторах ГАМК А связывание молекул ГАМК с их сайтами связывания во внеклеточной части рецептора запускает открытие поры, селективной по ионам хлора. Повышенная хлоридная проводимость подталкивает мембранный потенциал к обратному потенциалу иона Cl¯, который в нейронах составляет около -75 мВ, подавляя запуск новых потенциалы действия. Этот механизм отвечает за седативный эффект аллостерических агонистов ГАМК A. Кроме того, активация рецепторов ГАМК приводит к так называемому шунтирующему ингибированию, которое снижает возбудимость клетки независимо от изменений мембранного потенциала.
Имеются многочисленные сообщения о возбуждающих рецепторах ГАМК А. Согласно теории возбуждающей ГАМК, это явление связано с повышенной внутриклеточной концентрацией ионов Cl¯ либо во время развития нервной системы, либо в определенных популяциях клеток. После этого периода развития насос хлорида активируется и вставляется в клеточную мембрану, накачивая ионы Cl во внеклеточное пространство ткани. Дальнейшие открытия через связывание ГАМК с рецептором затем вызывают ингибирующие ответы. Чрезмерное возбуждение этого рецептора вызывает ремоделирование рецептора и, в конечном итоге, инвагинацию рецептора ГАМК. В результате дальнейшее связывание ГАМК становится ингибированным, и ингибирующие постсинаптические потенциалы больше не актуальны.
Однако теория возбуждающей ГАМК подвергалась сомнению как потенциально являющаяся артефактом экспериментальных условий, при этом большинство данных, полученных в экспериментах с срезами мозга in vitro, восприимчивы к нефизиологической среде, такой как недостаточный энергетический метаболизм и повреждение нейронов. Противоречие возникло, когда ряд исследований показал, что ГАМК в срезах мозга новорожденных становится ингибирующим, если глюкоза в перфузате дополняется кетоновыми телами, пируватом или лактатом, или что возбуждающая ГАМК является артефактом повреждения нейронов. Последующие исследования создателей и сторонников возбуждающей теории ГАМК поставили под сомнение эти результаты, но истина оставалась неуловимой до тех пор, пока реальные эффекты ГАМК не могли быть достоверно выяснены в неповрежденном живом мозге. С тех пор, с использованием таких технологий, как электрофизиология / визуализация in-vivo и оптогенетика, два исследования in-vivo сообщили о влиянии ГАМК на мозг новорожденных, и оба показали, что ГАМК действительно в целом ингибирует, с ее активацией в развивающемся мозге грызунов. не приводит к активации сети, а вместо этого ведет к снижению активности.
рецепторы ГАМК влияют на нервную функцию, координируясь с глутаматергическими процессами.
Подкласс ионотропных рецепторов ГАМК, нечувствительных к типичным аллостерическим модуляторам каналов рецепторов ГАМК A, таким как бензодиазепины и барбитураты были обозначены как рецептор ГАМК С. Нативные ответы типа рецепторов GABA C возникают в биполярных или горизонтальных клетках сетчатки у позвоночных.
GABA C рецепторы состоят исключительно из субъединицы ρ (rho), которые относятся к субъединицам рецептора ГАМК А. Хотя термин «рецептор GABA С » используется часто, GABA С можно рассматривать как вариант в семействе рецепторов GABA A. Другие утверждали, что различия между рецепторами GABA С и GABA A достаточно велики, чтобы оправдать сохранение различия между этими двумя подклассами рецепторов GABA. Однако, поскольку рецепторы ГАМК С тесно связаны по последовательности, структуре и функции с рецепторами ГАМК А и поскольку появляются другие рецепторы ГАМК А, помимо тех, которые содержат субъединицы ρ для демонстрации фармакологии ГАМК С Номенклатурный комитет IUPHAR рекомендовал больше не использовать термин ГАМК С и обозначить эти рецепторы ρ как Подсемейство рецепторов GABA A (GABA A -ρ).
Медленный ответ на ГАМК опосредуется рецепторами ГАМК B, первоначально определенными на основе фармакологических свойств.
В целевых исследованиях Что касается контроля высвобождения нейротрансмиттера, было отмечено, что рецептор ГАМК отвечает за модуляцию вызванного высвобождения в различных препаратах изолированной ткани. Эта способность ГАМК ингибировать высвобождение нейромедиаторов из этих препаратов не блокировалась бикукуллином, не имитировалась изогувацином и не зависела от Cl¯, все из которых характерны для ГАМК A рецептор. Самым поразительным открытием было открытие, что баклофен (β-парахлорфенил ГАМК), клинически применяемый миорелаксант, стереоселективным имитировал действие ГАМК.
Более поздние исследования связывания лиганда предоставили прямые доказательства сайтов связывания баклофена на мембранах центральных нейронов. клонирование кДНК подтвердило, что рецептор GABA B принадлежит к семейству Рецепторы, сопряженные с G-белком. Дополнительная информация о рецепторах ГАМК В была рассмотрена в другом месте.
