Войти
 | |
| Оригинальный автор (ы) | Виджай Панде |
|---|---|
| Разработчик | Pande Laboratory, Sony, Nvidia, ATI Technologies, Джозеф Коффланд, Cauldron Development |
| Первый выпуск | 1 октября, 2000; 20 лет назад (2000-10-01) |
| Стабильный выпуск | 7.6.21 / 23 октября 2020 г.; 7 дней назад (2020-10-23) |
| Операционная система | Microsoft Windows, macOS, Linux |
| Платформа | IA-32, x86-64 |
| Доступно на | английском языке |
| Тип | Распределенные вычисления |
| Лицензия | Собственное ПО |
| Веб-сайт | складной дом.org |
Folding @ home (FAH или F @ h ) - это проект распределенных вычислений, направленный на то, чтобы помочь ученым разработать новые терапевтические средства для различных заболеваний. с помощью моделирования динамики белков. Это включает в себя процесс сворачивания белков и их движения, и полагается на моделирование, выполняемое на персональных компьютерах добровольцев. Folding @ home в настоящее время базируется в Вашингтонском университете в Сент-Луисе и возглавляется Грегом Боуменом, бывшим учеником Виджая Панде.
. В проекте используются центральные процессоры ( CPU), графические процессоры (GPU), PlayStation 3s, интерфейс передачи сообщений (используется для вычислений на многоядерных процессорах ), и несколько смартфонов Sony Xperia для распределенных вычислений и научных исследований. В проекте используется методология статистического моделирования, которая представляет собой сдвиг парадигмы от традиционных вычислительных методов. В рамках модели клиент-сервер сетевой архитектуры, каждая из добровольных машин получает части моделирования (рабочие единицы), завершает их и возвращает их в базу данных проекта. серверы, где блоки скомпилированы в общую симуляцию. Волонтеры могут отслеживать свой вклад на веб-сайте Folding @ home, что делает участие волонтеров конкурентоспособным и поощряет долгосрочное участие.
Folding @ home - одна из самых быстрых компьютерных систем в мире. Благодаря повышенному интересу к проекту в результате пандемии COVID-19, к концу марта 2020 года система достигла скорости примерно 1,22 экзафлопс, а к 12 апреля 2020 года - 2,43 экзафлопса., что делает его первой в мире эксафлоп-вычислительной системой. Такой уровень производительности его крупномасштабной вычислительной сети позволил исследователям выполнять дорогостоящие в вычислительном отношении моделирование сворачивания белка на атомном уровне в тысячи раз дольше, чем это было ранее. С момента своего запуска 1 октября 2000 года Pande Lab выпустила 225 научно-исследовательских работ как прямой результат Folding @ home. Результаты моделирования проекта хорошо согласуются с экспериментами.
Белок до и после сворачивания. Он начинается в нестабильном состоянии случайной спирали и заканчивается в конформации нативного состояния. Белки являются важным компонентом многих биологических функций и участвуют практически во всех процессах внутри биологических клеток. Они часто действуют как ферменты, выполняя биохимические реакции, включая передачу сигналов, молекулярный транспорт и клеточную регуляцию. В качестве структурных элементов некоторые белки действуют как тип скелета клеток и как антитела, в то время как другие белки участвуют в иммунной системе. Прежде чем белок сможет взять на себя эти роли, он должен свернуться в функциональную трехмерную структуру, процесс, который часто происходит спонтанно и зависит от взаимодействий внутри его аминокислотной последовательности и взаимодействий. аминокислот с их окружением. Сворачивание белка обусловлено поиском наиболее энергетически выгодной конформации белка, то есть его нативного состояния. Таким образом, понимание сворачивания белка имеет решающее значение для понимания того, что делает белок и как он работает, и считается святым Граалем вычислительной биологии. Несмотря на то, что сворачивание происходит в переполненной клеточной среде, обычно оно протекает плавно. Однако из-за химических свойств белка или других факторов, белки могут неправильно уложиться, то есть свернуться по неправильному пути и в конечном итоге деформироваться. Если клеточные механизмы не могут разрушать или повторно укладывать неправильно свернутые белки, они могут впоследствии агрегироваться и вызывать множество изнурительных заболеваний. Лабораторные эксперименты, изучающие эти процессы, могут быть ограничены по объему и атомным деталям, что побуждает ученых использовать основанные на физике вычислительные модели, которые, дополняя эксперименты, стремятся предоставить более полную картину сворачивания, неправильного сворачивания и агрегации белков.
Из-за сложности конформации белков или конфигурационного пространства (набора возможных форм, которые может принимать белок), а также ограничений вычислительной мощности, моделирование молекулярной динамики всех атомов было строго ограничено во временных масштабах, которые они могут учиться. В то время как большинство белков обычно складываются за миллисекунды, до 2010 года моделирование могло достигать временных масштабов от наносекунд до микросекунд. Универсальные суперкомпьютеры использовались для моделирования сворачивания белков, но такие системы по своей сути дороги и обычно используются многими исследовательскими группами. Кроме того, поскольку вычисления в кинетических моделях происходят последовательно, строгое масштабирование традиционных молекулярных симуляций для этих архитектур исключительно сложно. Более того, поскольку сворачивание белка является случайным процессом (т. Е. Случайным) и может статистически изменяться во времени, с вычислительной точки зрения сложно использовать длительное моделирование для полного представления процесса сворачивания.
Folding @ home использует Марковские модели состояния, подобные изображенной здесь, для моделирования возможных форм и путей сворачивания, которые белок может принимать, когда он конденсируется из своего начального случайно свернутого состояния (слева) в свою естественную трехмерную структуру (справа) Сворачивание белка не происходит за один этап. Вместо этого белки проводят большую часть времени сворачивания, почти 96% в некоторых случаях, ожидая в различных промежуточных конформационных состояниях, каждое из которых является локальным термодинамическим минимумом свободной энергии в энергии белка. пейзаж. Благодаря процессу, известному как адаптивная выборка, эти конформации используются Folding @ home в качестве отправных точек для набора траекторий моделирования. По мере того, как симуляции обнаруживают больше конформаций, траектории перезапускаются с них, и из этого циклического процесса постепенно создается модель марковского состояния (MSM). МСМ - это модели дискретного времени главного уравнения, которые описывают конформационный и энергетический ландшафт биомолекулы как набор отдельных структур и короткие переходы между ними. Метод модели марковского состояния с адаптивной выборкой значительно повышает эффективность моделирования, так как он позволяет избежать вычислений внутри самого локального минимума энергии и подходит для распределенных вычислений (в том числе на GPUGRID ), поскольку он позволяет статистическое агрегирование коротких, независимые траектории моделирования. Время, необходимое для построения модели состояния Маркова, обратно пропорционально количеству запускаемых параллельных симуляций, то есть количеству доступных процессоров. Другими словами, он обеспечивает линейное распараллеливание, что приводит к сокращению общего времени последовательных вычислений примерно на четыре порядка. Завершенный МСМ может содержать десятки тысяч образцов состояний из фазового пространства белка (все конформации, которые может принимать белок) и переходы между ними. Модель иллюстрирует события сворачивания и пути (то есть маршруты), и исследователи могут позже использовать кинетическую кластеризацию, чтобы просмотреть крупнозернистое представление иначе очень подробной модели. Они могут использовать эти МСМ, чтобы выявить, как белки укладываются неправильно, и количественно сравнить моделирование с экспериментами.
Между 2000 и 2010 годами длина изученных Folding @ home белков увеличилась в четыре раза, в то время как его временные рамки для моделирования сворачивания белков увеличились на шесть порядков. В 2002 году Folding @ home использовала модели состояния Маркова для выполнения примерно миллиона CPU дней моделирования в течение нескольких месяцев, а в 2011 году MSM распараллелили еще одно моделирование, которое потребовало в совокупности 10 миллионов процессорных часов вычислений.. В январе 2010 года Folding @ home использовала МСМ для моделирования динамики медленно сворачивающегося белка 32- остатка NTL9 до 1,52 миллисекунды, временной шкалы, согласующейся с экспериментальными предсказаниями скорости сворачивания, но в тысячу раз дольше, чем ранее достигалось.. Модель состоит из множества отдельных траекторий, каждая на два порядка короче, и обеспечивает беспрецедентный уровень детализации энергетического ландшафта белка. В 2010 году исследователь Folding @ home Грегори Боуман был награжден Премией Томаса Куна Paradigm Shift от Американского химического общества за разработку программного обеспечения с открытым исходным кодом MSMBuilder. и для достижения количественного согласия между теорией и экспериментом. За свою работу Панде был награжден премией Майкла и Кейт Барани для молодых исследователей в 2012 году за «разработку определяющих и изменяющих поле вычислительных методов для создания ведущих теоретических моделей белка и сворачивания РНК », а также в 2006 году. Награда Ирвинга Сигала молодому исследователю за результаты моделирования, которые «стимулировали пересмотр значения как ансамблевых, так и одиночных измерений, сделав усилия Панде новаторским вкладом в методологию моделирования».
Неправильная упаковка белка может привести к разнообразным заболеваниям, включая болезнь Альцгеймера, рак, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кистозный фиброз, болезнь Хантингтона, серповидно-клеточная анемия и диабет типа II. Клеточная инфекция вирусами, такими как ВИЧ и грипп, также включает события сворачивания на клеточных мембранах. Как только станет понятнее неправильное сворачивание белков, можно будет разработать методы лечения, которые увеличивают естественную способность клеток регулировать сворачивание белка. Такие терапии включают использование сконструированных молекул для изменения продукции данного белка, помощи в разрушении неправильно свернутого белка или помощи в процессе фолдинга. Комбинация компьютерного молекулярного моделирования и экспериментального анализа дает возможность фундаментально сформировать будущее молекулярной медицины и рациональный дизайн терапевтических средств, таких как ускорение и снижение затрат на открытие лекарств. Целью первых пяти лет Folding @ home было продвинуться в понимании складывания, в то время как текущая цель - понять неправильное свертывание и связанные с ним заболевания, особенно болезнь Альцгеймера.
Моделирование, выполняемое в Folding @ home, используется в в сочетании с лабораторными экспериментами, но исследователи могут использовать их для изучения того, как складывание in vitro отличается от складывания в естественной клеточной среде. Это полезно при изучении аспектов сворачивания, неправильного сворачивания и их связи с заболеванием, которые трудно наблюдать экспериментально. Например, в 2011 году Folding @ home смоделировал сворачивание белка внутри выходного туннеля рибосом, чтобы помочь ученым лучше понять, как естественное ограничение и скученность могут влиять на процесс сворачивания. Кроме того, ученые обычно используют химические денатуранты, чтобы вывести белки из их стабильного нативного состояния. Обычно не известно, как денатурант влияет на рефолдинг белка, и сложно экспериментально определить, содержат ли эти денатурированные состояния остаточные структуры, которые могут влиять на поведение сворачивания. В 2010 году Folding @ home использовала графические процессоры для имитации развернутых состояний Protein L и предсказала скорость его коллапса, что полностью согласуется с экспериментальными результатами.
Большие наборы данных из проекта находятся в свободном доступе доступны для использования другими исследователями по запросу, а некоторые из них доступны на веб-сайте Folding @ home. Лаборатория Pande сотрудничает с другими системами молекулярной динамики, такими как суперкомпьютер Blue Gene, и они совместно используют ключевое программное обеспечение Folding @ home с другими исследователями, так что алгоритмы, которые помогли Folding @ home, могут помочь другим научным областям. В 2011 году они выпустили программное обеспечение Copernicus с открытым исходным кодом, которое основано на MSM Folding @ home и других методах распараллеливания и направлено на повышение эффективности и масштабирования молекулярного моделирования на больших компьютерных кластерах или суперкомпьютерах.. Обобщения всех научных результатов Folding @ home после публикации размещаются на веб-сайте Folding @ home.
Болезнь Альцгеймера связана с агрегацией фрагментов бета-амилоидного белка в головном мозге (справа). Исследователи использовали Folding @ home, чтобы смоделировать этот процесс агрегации, чтобы лучше понять причину заболевания. Болезнь Альцгеймера - неизлечимое нейродегенеративное заболевание, которое чаще всего поражает пожилых людей. более половины всех случаев деменции. Его точная причина остается неизвестной, но болезнь идентифицирована как болезнь неправильного сворачивания белка. Болезнь Альцгеймера связана с токсическими агрегациями амилоидного бета (Aβ) пептида, вызванными неправильной укладкой Aβ и слипанием вместе с другими пептидами Aβ. Эти агрегаты Aβ затем вырастают в значительно более крупные сенильные бляшки, патологический маркер болезни Альцгеймера. Из-за гетерогенной природы этих агрегатов экспериментальные методы, такие как рентгеновская кристаллография и ядерный магнитный резонанс (ЯМР), затруднили определение их структур. Более того, атомное моделирование агрегации Aβ требует больших вычислительных затрат из-за их размера и сложности.
Предотвращение агрегации Aβ является многообещающим методом разработки терапевтических лекарств от болезни Альцгеймера, согласно Наиму и Фазили в литературе просмотреть статью. В 2008 году Folding @ home смоделировал динамику агрегации Aβ с атомарными деталями в масштабах времени порядка десятков секунд. В предыдущих исследованиях можно было смоделировать только около 10 микросекунд. Folding @ home смогла имитировать складывание Aβ на шесть порядков дольше, чем это было возможно раньше. Исследователи использовали результаты этого исследования, чтобы идентифицировать бета-шпильку, которая была основным источником молекулярных взаимодействий внутри структуры. Это исследование помогло подготовить лабораторию Pande к будущим исследованиям агрегации и дальнейшим исследованиям по поиску небольшого пептида, который может стабилизировать процесс агрегации.
В декабре 2008 года Folding @ home обнаружила несколько небольших лекарств-кандидатов, которые, по-видимому, ингибируют токсичность агрегатов Aβ. В 2010 году в тесном сотрудничестве с Центром машин для сворачивания белков эти лекарственные препараты начали тестироваться на биологической ткани. В 2011 году Folding @ home завершила моделирование нескольких мутаций Aβ, которые, по-видимому, стабилизируют образование агрегатов, что может помочь в разработке терапевтических лекарственных препаратов для лечения заболевания и в значительной степени помочь с экспериментальным ядерно-магнитным исследования с помощью резонансной спектроскопии олигомеров Aβ . Позже в том же году Folding @ home приступила к моделированию различных фрагментов Aβ, чтобы определить, как различные природные ферменты влияют на структуру и складывание Aβ.
Болезнь Хантингтона является нейродегенеративным генетическим нарушение, связанное с неправильной упаковкой и агрегацией белка. Избыточные повторы аминокислоты глутамин на N-конце белка хантингтина вызывают агрегацию, и хотя поведение повторов не до конца изучен, это действительно приводит к снижению когнитивных функций, связанных с заболеванием. Как и в случае с другими агрегатами, экспериментальное определение его структуры затруднено. Ученые используют Folding @ home для изучения структуры агрегата белка хантингтина и прогнозирования его образования, помогая с помощью методов рационального дизайна лекарства, чтобы остановить образование агрегатов. Фрагмент N17 белка хантингтина ускоряет эту агрегацию, и хотя было предложено несколько механизмов, его точная роль в этом процессе остается в значительной степени неизвестной. Folding @ home смоделировал этот и другие фрагменты, чтобы прояснить их роль в болезни. С 2008 года методы разработки лекарств для лечения болезни Альцгеймера применялись и для лечения болезни Хантингтона.
Более половины всех известных видов рака связаны с мутациями p53, белок-супрессор опухоли, присутствующий в каждой клетке, который регулирует клеточный цикл и сигнализирует о гибели клеток в случае повреждения ДНК. Специфические мутации в p53 могут нарушить эти функции, позволяя аномальной клетке продолжать бесконтрольно расти, что приводит к развитию опухолей. Анализ этих мутаций помогает объяснить основные причины рака, связанного с р53. В 2004 году Folding @ home был использован для выполнения первого молекулярно-динамического исследования рефолдинга димера белка p53 в модели полностью атомной воды. Результаты моделирования согласуются с экспериментальными наблюдениями и дают представление о рефолдинге димера, который ранее был недостижим. Это была первая рецензируемая публикация по раку в рамках проекта распределенных вычислений. В следующем году Folding @ home представил новый метод определения аминокислот, критически важных дляПрочность данного белка, который был использован для изучения мутаций p53. Этот метод оказался достаточно успешным выявлением мутаций, способствующих развитию рака, и определенных эффектов конкретных мутаций, которые нельзя было бы измерить экспериментально.
Folding @ home также используется для изучения белковых шаперонов, белки теплового шока, которые играют важную роль в выживании клеток, способствуют укладке других белков в переполненной и химически стрессовой среде внутри клетки. Быстрорастущие раковые клетки зависят от специфических шаперонов, некоторые шапероны играют ключевую роль в химиотерапевтической устойчивости. Ингибирование этих специфических шаперонов как потенциальные механизмы действия эффективных химиотерапевтических препаратов или уменьшения распространения рака. Используя Folding @ home и участвующие в сотрудничестве с Центром машин для сворачивания белков лаборатория, которая ингибирует эти шапероны, участвующие в раковых клетках. Исследователи также используют Folding @ home для изучения других молекул, связанных с раком, таких как фермент Src-киназа и некоторых форм engrailed гомеодомена : белок, который может быть вовлеченным во многие заболевания, включая. В 2011 году Folding @ home приступила к моделированию динамики небольшого белка кноттина EETI, который может идентифицировать карциномы на сканированных изображенийх, связываясь с поверхностью. рецепторы раковых клеток.
Интерлейкин 2 (IL-2) представляет белок, который помогает Т-клеткам иммунной системы атаковать патогены и опухоли. Однако его использование для лечения рака ограничено из-за серьезных побочных эффектов, таких как отек легких. ИЛ-2 связывается с этими легочными клетками иначе, чем с Т-клетками, поэтому исследование ИЛ-2 включает понимание различий между этими механизмами связывания. В 2012 году Folding @ home оказала помощь в открытии мутантной формы IL-2, которая в триста более эффективна в роли в своей иммунной системе, но имеет меньше побочных эффектов. В эксперименте эта форма превосходила естественный ИЛ-2 препятствие росту опухоли. Фармацевтические компании проявили интерес к мутантной молекуле, и Национальные институты здравоохранения тестируют ее на большом количестве моделей опухолей, чтобы попытаться ускорить ее использование в терапевтических средствах.
Несовершенный остеогенез, известный как болезнь костей, представляет собой неизлечимое генетическое заболевание костей, которое может быть летальным. Люди с этим заболеванием не имеют функциональную соединительную костную ткань. Чаще всего это происходит из-за мутации в коллагене I типа, является наиболее распространенным белком у млекопитающих. Мутация вызывает деформацию структуры тройной спирали коллагена, которая, если она не разрушается естественным образом, приводит к аномальной и ослабленной костной ткани. В 2005 году Folding @ home протестировала новый метод квантовой механики, который улучшил предыдущие методы моделирования и может быть полезен для будущих компьютерных исследований коллагена. Хотя исследователи использовали Folding @ home для изучения сворачивания и неправильного сворачивания коллагена, этот интерес представляет собой пилотный проект по сравнению с исследованиями болезни Альцгеймера и Хантингтона.
Folding @home помогает в исследованиях, предотвращает распознавание и проникновение в биологических клеток некоторых вирусов , таких как гриппа и ВИЧ. В 2011 году Folding @ home приступила к моделированию динамики фермента РНКазы H, ключевого компонента ВИЧ, чтобы попытаться разработать препараты для его дезактивации. Folding @ home также использовался для изучения слияния мембран, важного события для вирусной инфекции и широкого спектра биологических функций. Это слияние включает конформационные изменения вирусных слитых белков и стыковку белков, но точные молекулярные механизмы, лежащие в основе слияния, остаются в степени неизвестными. События могут состоять из более чем полумиллиона элементов, взаимодействующих в течение сотен микросекунд. Эта система ограничивает типичное компьютерное моделирование десятью тысячами элементов за десятки наносекунд: разница в несколько порядковность величины. Разработка моделей для прогнозирования механизмов слияния мембран поможет научному пониманию того, как воздействовать на этот процесс с помощью противовирусных препаратов. В 2006 году применили модели состояния Маркова и сеть Folding @ home, разрушающие два пути слияния и получить другие механистические идеи.
После детального моделирования в Folding @ home малых клеток, известных как пузырьки, в 2007 году лаборатория Pande представила новый вычислительный метод для измерения топологии ее структурных изменений во время синтеза. В 2009 году исследователи использовали Folding @ home для изучения мутаций гемагглютинина гриппа, белка, который прикрепляет вирус к его клетке-хозяину и способствует проникновению вируса. Мутации гемагглютинина действуют на , насколько хорошо связывается с молекулами рецептора клеточной поверхности хозяина, что определяет, насколько инфекционный штамм вируса для организма-хозяина. Знание эффектов мутаций гемагглютинина помогает в разработке противовирусных препаратов. По состоянию на 2012 год Folding @ home продолжает моделировать сворачивание и взаимодействие гемагглютинина, дополняя экспериментальные исследования в Универс Вирджинии.
. В марте 2020 года Folding @ home запустила программу для помощи исследователям во всем мире, которые работают. о поиске лекарства и дополнительная информация о пандемии коронавируса . Первоначальная волна проектов имитирует лекарственные данные поддающиеся препаратам белковые мишени из вируса SARS-CoV-2 и родственного вируса SARS-CoV, которых имеется значительно больше.
Лекарства функция связывания с конкретными местоположениями на молекулах-мишенях и вызывает некоторые желаемые изменения, такие как отключение мишени или вызывает конформационное изменение. В идеале лекарство должно действовать очень специфично и связываться только со своей мишенью, не нарушая другие биологические функции. Однако трудно точно определить, где и насколько прочно две молекулы будут связываться. Из-за ограничений в вычислительной мощности современные методы in silico обычно должны жертвовать скоростью точностью ; например, быстрые методы стыковки белков вместо дорогостоящих в вычислительном отношении вычислений свободной энергии. Производительность Folding @ home позволяет исследователям использовать оба метода и оценивать их эффективность и надежность. Компьютерный дизайн лекарств может ускорить и снизить затраты на открытие лекарств. В 2010 году Folding @ home использовала МСМ и расчеты свободной энергии для прогнозирования нативного состояния белка виллин с точностью до 1,8 ангстрема (Å) среднеквадратичного отклонения (RMSD) из кристаллической структуры, экспериментально с помощью рентгеновской кристаллографии. Эта точность имеет значение для будущих методов предсказания структуры белка, в том числе для внутренне неструктурированных белков. Ученые использовали Folding @ home для исследования лекарственной устойчивости, изучив ванкомицин, антибиотик лекарство крайней необходимости и бета-лактамазу, белок, который может расщеплять антибиотики, такие как пенициллин.
. Химическая активность происходит вдоль активного сайта белка. Традиционные методы создания лекарств предполагают прочное связывание с этим сайтом. Однако этот подход работает только для 15% всех белков. Белки <содержат476>аллостерические сайты, которые при связывании с небольшими молекулами могут конформацию белка и в конечном итоге влиять на активность белка. Эти сайты являются привлекательными мишенями для лекарств, но их поиск очень требует больших вычислительных ресурсов. В 2012 году Folding @ home и МСМ были использованы для алостерических сайтов в трех важных с медицинской точки зрения белках: бета-лактамазе, интерлейкине-2 и РНКазе H.
Примерно половина всех известных антибиотики мешают работе рибосомы бактерии, большой и сложной биохимической машины, которая осуществляет биосинтез белка путем трансляции матрица РНК в белки. Макролидные антибиотики закупоривают выходной туннель рибосомы, препятствие синтезу основных белков. В 2007 году лаборатория Pande получила грант на изучение и работу новых антибиотиков. В 2008 году они использовали Folding @ home для изучения внутренней части этого туннеля и того, как микрофонлы на него повлиять. Полная структура рибосомы была определена только по состоянию на 2011 год, и Folding @ home также смоделировал рибосомные белки, поскольку многие из их функций остаются в степени неизвестными.
Существует еще много заболеваний, вызванных неправильным свертыванием белка, которые можно использовать с помощью Folding @ home, чтобы различить состояние неправильно свернутого белка или кинетику неправильного свертывания и помочь в разработке лекарств в будущем. Часто смертельные прионные заболевания принадлежащих к наиболее значимым.
A Прион (PrP) представляет собой трансмембранный клеточный белок, широко обнаруживаемый в эукариотических клетках. У млекопитающих его больше в центральной нервной системы. Хотя его высокая функция среди неизвестных видов указывает на его высокую роль в клеточной функции. Конформационное изменение прионного белка (PrPc, обозначает клеточный) к заболеванию, вызывающему изоформу PrPSc (обозначающее прототип прионного заболевания - скрейпи ), вызывает множество заболеваний, в совокупности известных трансмиссивные губчатые энцефалопатии (TSEs), включая губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE) у крупного рогатого скота, болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD) и фатальная бессонница у человека, хроническая болезнь истощения (CWD) в семействе оленей. Конформационное изменение широко признается как результат неправильной упаковки белка. Что отличает TSE от других болезней неправильной упаковки белка, так это его трансмиссивная природа. «Посев» инфекционного PrPSc, вызывающего спонтанно, наследственно или приобретенного воздействия в результате воздействия загрязненных тканей, может вызвать цепную реакцию превращения нормального PrPc в агрегаты фибрилл или амилоидных подобных бляшек. состоят из PrPSc.
Молекулярная структура PrPSc не была полностью охарактеризована из-за его агрегированной природы. Мало что ни известно о механизме неправильного сворачивания белка, ни о его кинетике. Используя известную культуру PrPc и результаты исследований in vitro и in vivo, описанные ниже, Folding @ home может быть ценным для здоровья, как инфекционный белок организует себя, образует фибриллы и амилоидоподобные бляшки, минуя требование. для очистки PrPSc или растворения агрегатов.
PrPc был ферментативно диссоциирован от мембраны и очищен, его структура изучена с использованием методов определения моделей структуры, таких как ЯМР-спектроскопия и рентгеновская кристаллография. Посттрансляционный PrPc 231 содержит аминокислоты (а.о.) у мышей. Молекула состоит из длинной и неструктурированной аминоконцевой области, охватывающей до 121 остатка, и структурированного карбоксиконцевого домена. Этот глобулярный домен содержит две короткие листообразующие антипараллельные β-нити (от 128 до 130 и от 160 до 162 в мышином PrPc) и три α-спирали (спираль I: аа 143–153 ; спираль II: аа 171–192; спираль III: аа 199–226 в мышином PrPc), спирали II и III ориентированы антипараллельно и соединены короткой петлей. Их структурная стабильность дисульфидным мостиком, который параллелен обеим листообразующим β-нитям. Эти α-спирали и β-лист образуют жесткое ядро глобального домена PrPc.
PrPSc, вызывающий заболевание устойчивым к протеиназе K и нерастворим. Попытки очистить его из мозга инфицированных животных неизменно вызывают к гетерогенным смесям и агрегированным состояниям, которые не поддаются типике с помощью ЯМР-спектроскопии или рентгеновской кристаллографии. Однако, по общему мнению, PrPSc содержит высокий процент плотно уложенных β-листов, чем нормальный PrPc, который делает белок нерастворимым и устойчивым к протеиназе. Используя методы криоэлектронной микроскопии и структурное моделирование, основанное на сходных общих белковых структурах, было обнаружено, что PrPSc содержит ß-листы в области от а.о. 81–95 до а.о. 171, тогда как структура карбоксильного конца предположительно является сохраняется, сохраняя дисульфидно-связанную α-спиральную конформацию в нормальном PrPc. Эти ß-листы образуют параллельную левую бета-спираль. Считается, что три молекулы PrPSc образуют первичную единицу и, следовательно, составляют основу так называемых фибрилл, связанных со скрепи. Каталитическая активность зависит от размера частицы. Частицы PrPSc, которые состоят только из 14-28 молекул PrPc, демонстрируют самую высокую степень инфекционности и конверсии.
Несмотря на трудности очистки и характеристики PrPSc, исходя из известной молекулярной структуры PrPc и с использованием трансгенных мышей и N-концевой делеции, потенциальные «горячие точки» неправильного сворачивания белков, ведущие к патогенному PrPSc, могут быть выведены, и Folding @ home может иметь большое значение для подтверждения этого. Исследования показали, что как первичная, так и вторичная структура прионного белка могут иметь значение для преобразования.
Существует более двадцати мутаций гена прионного белка (PRNP ), которые, как известно, связаны или напрямую связаны с наследственной формой человеческого TSE [56], указывающие на отдельные аминокислоты в определенном положении, вероятно, внутри карбоксидомена PrPc, могут влиять на чувствительность к TSE.
Посттрансляционная аминоконцевая область PrPc состоит из остатков 23-120, которые составляют почти половину аминокислотной последовательности полноразмерного созревшего PrPc. В аминоконцевой области есть два участка, которые могут влиять на конверсию. Во-первых, остатки 52-90 содержат участок октапептидного повтора (5 раз), который, вероятно, влияет на начальное связывание (через октапептидные повторы), а также на фактическое преобразование через второй участок аминокислот 108–124. Высокогидрофобный AGAAAAGA расположен между 113 и 120 аминокислотными остатками и описывается как предполагаемый сайт агрегации, хотя эта последовательность требует, чтобы его фланкирующие части образовывали фибриллярные агрегаты.
В карбоксиглобулярном домене Среди трех спиралей исследования показывают, что спираль II имеет значительно более высокую склонность к конформации β-цепи. Из-за высокой конформационной гибкости, наблюдаемой между остатками 114-125 (часть неструктурированной N-концевой цепи) и высокой склонности спирали II к β-цепям, только умеренных изменений условий окружающей среды или взаимодействий может быть достаточно, чтобы вызвать неправильную укладку PrPc. и последующее образование фибрилл.
Другие исследования структур ЯМР PrPc показали, что эти остатки (~ 108–189) содержат большую часть свернутого домена, включая обе β-цепи, первые две α-спирали и петлю. / Turn области, соединяющие их, но не спираль III. Небольшие изменения в структурах петли / очереди самого PrPc также могут быть важны при преобразовании. В другом исследовании Riek et al. показали, что две небольшие области β-цепи перед участками петли действуют как место зарождения для конформационного преобразования петли / витка и α-спиральных структур в PrPc в β-лист.
Энергетический порог для конверсии не обязательно высокие. Стабильность сворачивания, то есть свободная энергия глобулярного белка в его окружении, находится в диапазоне одной или двух водородных связей, таким образом, позволяет переход к изоформе без требования высокой степени перехода. энергии.
Исходя из соответствующих взаимодействий между молекулами PrPc, гидрофобные взаимодействия играют решающую роль в формировании β-слоев, отличительной черты PrPSc, поскольку эти слои несут фрагменты полипептида цепи в непосредственной близости. Действительно, Куцнецов и Раковский показали, что мутации, вызывающие заболевание, в человеческом PrPc имеют статистически значимую тенденцию к увеличению локальной гидрофобности.
Эксперименты in vitro показали кинетику неправильного свертывания h в качестве лаг-фазы, за которую следует фаза быстрого ускорения фибрилл. Вполне вероятно, что PrPc проходит некоторые промежуточные состояния, такие как, по крайней мере, частично развернутый или деградированный, прежде чем окончательно стать частью амилоидной фибриллы.
Как и другие распределенные вычисления проектов, Folding @ home - это онлайн-проект гражданской науки. В этих проектах неспециалисты используют вычислительные мощности компьютеров или позволяют анализировать данные, полученные профессиональными учеными. Имеет незначительное вознаграждение или не получает его вовсе.
Было проведено исследование мотивации научных исследователей, большинство из этих исследований показало, что участники исследования в участии из-за альтруистических причин; то есть они хотят помочь ученым и внести свой вклад в развитие своих исследований. Многие участники науки имеют глубинный интерес к теме исследования и тяготеют к проектам, относимся к интересующим их дисциплинам. Folding @ home в этом отношении ничем не отличается. Исследования, проведенные недавно с участием более 400 активных участников, показали, что они внесли свой вклад в исследования и что у многих из них есть друзья или родственники, страдающие от болезней, которые исследуют ученые Folding @ home.
Folding @ home привлекает участников, которые являются энтузиастами компьютерного оборудования (иногда их называют «оверклокерами»). Эти группы привносят значительный опыт в проект и могут создать компьютеры с повышенной вычислительной мощностью. Другие проекты распределенных вычислений привлекают участников такого типа, и проекты часто используются для оценки производительности модифицированных компьютеров, и этот аспект хобби поддерживается за счет конкурентного характера проекта. Отдельные лица и группы могут соревноваться, чтобы узнать, кто может обработать больше всего компьютерных процессоров (ЦП).
Это последнее исследование Folding @ home, включающее интервью и этнографическое наблюдение за онлайн-группами, показало, что команды энтузиастов аппаратного обеспечения иногда могут работать вместе, делясь передовым опытом в отношении максимизации производительности обработки. Такие команды могут стать сообществами практиков с общим языком и онлайн-культурой. Такая модель участия наблюдалась в других проектах распределенных вычислений.
Еще одно ключевое наблюдение участников Folding @ home - многие из них - мужчины. Это также наблюдалось в других распределенных проектах. Кроме того, многие участники работают и работают в сфере компьютеров и технологий.
Не все участники Folding @ home являются энтузиастами оборудования. Многие участники запускают программное обеспечение проекта на немодифицированных машинах и участвуют в соревнованиях. В Folding @ home задействовано более 100 000 участников. Однако трудно установить, какая часть участников является энтузиастами аппаратного обеспечения. Хотя, по словам руководителей проекта, вклад сообщества энтузиастов значительно больше с точки зрения вычислительной мощности.
Вычислительная мощность Folding @ home и самого быстрого суперкомпьютера с апреля 2004 по октябрь 2012 года. С июня 2007 года по июнь 2011 года Folding @ home (красный) превзошел по производительности самый быстрый суперкомпьютер Top500 (черный). Однако его затмили K computer в ноябре 2011 года и Blue Gene / Q в июне 2012 года. Производительность суперкомпьютера FLOPS оценивается с помощью устаревшего LINPACK ориентир. Это краткосрочное тестирование затрудняет точное отображение устойчивой производительности при выполнении реальных задач, поскольку LINPACK более эффективно сопоставляется с оборудованием суперкомпьютера. Вычислительные системы различаются по архитектуре и дизайну, поэтому прямое сравнение затруднено. Несмотря на это, FLOPS остается основным показателем скорости, используемым в суперкомпьютерах. Напротив, Folding @ home определяет свои FLOPS, используя время настенных часов, измеряя, сколько времени требуется для выполнения его рабочих единиц.
16 сентября 2007 г., в значительной степени из-за При участии консолей PlayStation 3 проект Folding @ home официально достиг стабильного уровня производительности выше, чем один исходный петафлопс, став первой компьютерной системой любого рода, которая сделала это. Top500 самый быстрый суперкомпьютер в то время был BlueGene / L, со скоростью 0,280 петафлопс. В следующем году, 7 мая 2008 г., проект достиг стабильного уровня производительности выше двух петафлопс, за которым последовали три и четыре контрольных точки в петафлопс в августе и 28 сентября 2008 года соответственно. 18 февраля 2009 года Folding @ home достиг пяти собственных петафлопс и стал первым вычислительным проектом, который соответствовал этим пяти уровням. Для сравнения: в ноябре 2008 года самым быстрым суперкомпьютером был IBM Roadrunner со скоростью 1,105 петафлопс. 10 ноября 2011 года производительность Folding @ home превысила шесть собственных петафлопс, что эквивалентно почти восьми петафлопс x86. В середине мая 2013 года Folding @ home достиг более семи петафлопс в секунду, что эквивалентно 14,87 x86 петафлопс. Затем 21 июня он достиг восьми собственных петафлопс, а 9 сентября того же года - девять с 17,9 x86 петафлопс. 11 мая 2016 года Folding @ home объявила, что движется к достижению отметки 100 x86 петафлопс.
Дальнейшее использование выросло благодаря повышению осведомленности и участию в проекте после пандемии коронавируса в 2020 году. 20 марта 2020 года. Folding @ home объявил через Twitter, что он работает с более чем 470 петафлопс, что эквивалентно 958 x86 петафлопс. К 25 марта он достиг 768 петафлопс, или 1,5 x86 экзафлопс, что сделало его первой вычислительной системой exaFLOP.
Как и в других проектах распределенных вычислений, Folding @ home количественно оценивает вклад пользовательских вычислений в проект через кредитную систему. Все единицы из данного белкового проекта имеют единый базовый кредит, который определяется сравнительным анализом одной или нескольких единиц работы из этого проекта на официальной эталонной машине перед выпуском проекта. Каждый пользователь получает эти базовые баллы за выполнение каждой единицы работы, хотя с помощью ключа доступа они могут получать дополнительные бонусные баллы за надежное и быстрое выполнение единиц, которые более требовательны в вычислительном отношении или имеют более высокий научный приоритет. Пользователи также могут получать кредит за свою работу от клиентов на нескольких машинах. Эта система баллов пытается согласовать полученные кредиты с ценностью научных результатов.
Пользователи могут регистрировать свои вклады в команде, которая объединяет баллы всех своих членов. Пользователь может создать свою собственную команду или присоединиться к уже существующей команде. В некоторых случаях у команды могут быть свои собственные источники помощи или набора персонала, такие как Интернет-форум. Баллы могут способствовать дружескому соревнованию между отдельными людьми и командами за получение максимальной вычислительной мощности для проекта, что может принести пользу сообществу складных систем и ускорить научные исследования. Индивидуальная и командная статистика публикуется на веб-сайте Folding @ home.
Если пользователь не формирует новую команду или не присоединяется к существующей команде, этот пользователь автоматически становится частью команды «по умолчанию». Эта команда «по умолчанию» имеет номер команды «0». Статистика накапливается как для этой «команды по умолчанию», так и для специально названных команд.
Программное обеспечение Folding @ home на стороне пользователя включает три основных компонента: рабочие блоки, ядра и клиент.
Рабочие единицы - это данные о белках, которые клиенту предлагается обработать. Рабочие единицы - это часть моделирования между состояниями в марковской модели. После того, как рабочая единица была загружена и полностью обработана компьютером волонтера, она возвращается на серверы Folding @ home, которые затем награждают волонтера кредитными баллами. Этот цикл повторяется автоматически. Все рабочие единицы имеют связанные крайние сроки, и если этот крайний срок превышен, пользователь может не получить кредит, и единица будет автоматически переоформлена другому участнику. Поскольку сворачивание белка происходит последовательно, и многие рабочие единицы генерируются из их предшественников, это позволяет общему процессу моделирования протекать нормально, если рабочая единица не возвращается по прошествии разумного периода времени. В связи с этими сроками минимальные системные требования для Folding @ home - это процессор Pentium 3 450 МГц с Streaming SIMD Extensions (SSE). Однако рабочие единицы для высокопроизводительных клиентов имеют гораздо более короткие сроки, чем для однопроцессорных клиентов, поскольку большая часть научных преимуществ зависит от быстрого завершения моделирования.
Перед публичным выпуском рабочие единицы проходят через несколько шагов по обеспечению качества, чтобы не допустить полной доступности проблемных. Эти этапы тестирования включают внутреннее, бета-тестирование и расширенное тестирование перед окончательным полным выпуском в Folding @ home. Рабочие единицы Folding @ home обычно обрабатываются только один раз, за исключением тех редких случаев, когда во время обработки возникают ошибки. Если это происходит для трех разных пользователей, модуль автоматически удаляется из распространения. Форум поддержки Folding @ home может использоваться для различения проблем, возникающих из-за проблемного оборудования и неисправных устройств.
Специализированные программы молекулярной динамики, называемые «FahCores» и часто сокращенно « cores ", выполняйте вычисления в рабочей единице как фоновый процесс. Подавляющее большинство ядер Folding @ home основано на GROMACS, одном из самых быстрых и популярных программных пакетов молекулярной динамики, который в основном состоит из вручную оптимизированного кода языка ассемблера и аппаратных оптимизаций. Хотя GROMACS является программным обеспечением с открытым исходным кодом и существует совместная работа между лабораторией Pande и разработчиками GROMACS, Folding @ home использует лицензию с закрытым исходным кодом, чтобы гарантировать достоверность данных. К менее активным ядрам относятся ProtoMol и SHARPEN. В Folding @ home использовались AMBER, CPMD, Desmond и TINKER, но с тех пор они были удалены и больше не используются оказание услуг. Некоторые из этих ядер выполняют вычисления явной сольватации, в которых окружающий растворитель (обычно вода) моделируется атом за атомом; в то время как другие выполняют методы неявной сольватации, в которых растворитель рассматривается как математический континуум. Ядро отделено от клиента, что позволяет автоматически обновлять научные методы без необходимости обновления клиента. Ядра периодически создают расчетные контрольные точки, чтобы в случае прерывания они могли возобновить работу с этой точки при запуске.
Folding @ home, работающий в Fedora 25 A Folding Участник @home устанавливает программу client на свой персональный компьютер. Пользователь взаимодействует с клиентом, который в фоновом режиме управляет другими программными компонентами. С помощью клиента пользователь может приостановить процесс сворачивания, открыть журнал событий, проверить ход работы или просмотреть личную статистику. Компьютерные клиенты постоянно работают в фоне с очень низким приоритетом, используя простую вычислительную мощность, так что нормальное использование компьютера не нарушается. Максимальное использование ЦП можно настроить в настройках клиента. Клиент подключается к серверу Folding @ home и извлекает рабочий блок, а также может загрузить соответствующее ядро для настроек клиента, операционной системы и базовой аппаратной архитектуры. После обработки рабочий блок возвращается на серверы Folding @ home. Компьютерные клиенты адаптированы к однопроцессорным и многоядерным процессорам системам и графическим процессорам. Разнообразие и мощность каждой аппаратной архитектуры дает Folding @ home возможность своевременно (в течение нескольких недель или месяцев, а не лет) эффективно выполнять многие типы моделирования, что имеет большое научное значение.. Вместе эти клиенты позволяют исследователям изучать биомедицинские вопросы, которые раньше считались непрактичными для решения вычислительных задач.
Профессиональные разработчики программного обеспечения несут ответственность за большую часть кода Folding @ home как на стороне клиента, так и на стороне сервера. В команду разработчиков входят программисты из Nvidia, ATI, Sony и Cauldron Development. Клиенты могут быть загружены только с официального сайта Folding @ home или его коммерческих партнеров и будут взаимодействовать только с файлами Folding @ home на компьютере. Они будут выгружать и скачивать данные с серверов данных Folding @ home (через порт 8080, с 80 в качестве альтернативного), и связь проверяется с помощью 2048-битных цифровых подписей. В то время как графический пользовательский интерфейс (GUI) клиента является открытым исходным кодом, клиент использует проприетарное программное обеспечение, в качестве причин ссылаясь на безопасность и научную целостность.
Однако это обоснование использование проприетарного программного обеспечения оспаривается, поскольку, хотя лицензия может быть обеспечена в юридической области ретроспективно, она практически не препятствует модификации (также известной как исправление ) исполняемых двоичных файлов. Аналогичным образом, распространение только двоичного кода не предотвращает злонамеренную модификацию исполняемого двоичного кода либо посредством атаки «человек посередине» при загрузке через Интернет, либо посредством распространение сторонними двоичными файлами, которые были ранее изменены либо в их двоичном состоянии (т. е. с исправлениями ), либо путем декомпиляции и перекомпиляции после модификации. Эти модификации возможны, если двоичные файлы - и транспортный канал - не имеют подписи и получатель / система может проверить цифровую подпись; в этом случае необоснованные модификации должны быть обнаружены, но не всегда. В любом случае, поскольку в случае Folding @ home входные данные и выходной результат, обрабатываемые клиентским программным обеспечением, имеют цифровую подпись, целостность работы может быть проверена независимо от целостности самого клиентского программного обеспечения.
Folding @ home использует программные библиотеки Cosm для работы в сети. Folding @ home был запущен 1 октября 2000 года и стал первым проектом распределенных вычислений, направленным на биомолекулярные системы. Его первым клиентом была экранная заставка , которая запускалась, пока компьютер не использовался. В 2004 году лаборатория Pande в сотрудничестве с Дэвидом П. Андерсоном протестировала дополнительный клиент на платформе BOINC с открытым исходным кодом. Этот клиент был выпущен для закрытого бета-тестирования в апреле 2005 года; однако этот метод стал неработоспособным и был отложен в июне 2006 года.
Специализированное оборудование блоков обработки графики (GPU) предназначено для ускорения рендеринга изображений Приложения с трехмерной графикой, такие как видеоигры, могут значительно превосходить ЦП по некоторым типам вычислений. Графические процессоры - одна из самых мощных и быстрорастущих вычислительных платформ, и многие ученые и исследователи проводят вычисления общего назначения на графических процессорах (GPGPU). Однако аппаратное обеспечение графического процессора сложно использовать для задач, не связанных с графикой, и обычно требуется значительная реструктуризация алгоритма и глубокое понимание базовой архитектуры. Такая настройка является сложной задачей, особенно для исследователей с ограниченными ресурсами для разработки программного обеспечения. Folding @ home использует open-source OpenMM библиотеку, которая использует шаблон проектирования моста с двумя интерфейсами прикладного программирования (API) уровней для взаимодействия программного обеспечения молекулярного моделирования с базовой архитектурой оборудования. С добавлением аппаратных оптимизаций моделирование графического процессора на основе OpenMM не требует значительных изменений, но обеспечивает производительность, почти равную вручную настроенному коду графического процессора, и значительно превосходит реализации CPU.
До 2010 года вычислительная надежность GPGPU для потребителей- Аппаратное обеспечение этого класса было в значительной степени неизвестным, и косвенные доказательства, связанные с отсутствием встроенного обнаружения и исправления ошибок в памяти графического процессора, вызвали сомнения в надежности. В первом крупномасштабном тесте научной точности графических процессоров, проведенном в 2010 году с участием более 20 000 хостов в сети Folding @ home, были обнаружены программные ошибки в подсистемах памяти двух третей протестированных графических процессоров. Эти ошибки сильно коррелировали с архитектурой платы, хотя исследование пришло к выводу, что надежные вычисления на GPU были вполне осуществимы, если уделять внимание аппаратным характеристикам, таким как обнаружение ошибок на стороне программного обеспечения.
Первое поколение Folding @ Клиент для графических процессоров home (GPU1) был выпущен для широкой публики 2 октября 2006 г., обеспечивая ускорение некоторых вычислений в 20–30 раз по сравнению с его аналогами на базе ЦП GROMACS. Это был первый раз, когда графические процессоры использовались либо для распределенных вычислений, либо для основных вычислений молекулярной динамики. GPU1 дал исследователям значительные знания и опыт в разработке программного обеспечения GPGPU, но в ответ на научные неточности с DirectX 10 апреля 2008 года ему на смену пришел GPU2, второе поколение клиент. После появления GPU2 6 июня GPU1 был официально выведен из эксплуатации. По сравнению с GPU1, GPU2 был более надежным и производительным с научной точки зрения, работал на ATI и с поддержкой CUDA Nvidia GPU, а также поддерживал более совершенные алгоритмы, более крупные белки и визуализацию моделирования белков в реальном времени. Вслед за этим 25 мая 2010 года было выпущено третье поколение клиента GPU Folding @ home (GPU3). Хотя была обратно совместима с GPU2, GPU3 был более стабильным, эффективным и гибким в своих научных возможностях, и использовал OpenMM поверх структуры OpenCL. Хотя эти клиенты GPU3 изначально не поддерживали операционные системы Linux и macOS, пользователи Linux с видеокартами Nvidia могли запускать их с помощью программного приложения Wine. Графические процессоры остаются самой мощной платформой Folding @ home в FLOPS. По состоянию на ноябрь 2012 года на долю клиентов графического процессора приходится 87% пропускной способности всего проекта x86 FLOPS.
Встроенная поддержка видеокарт Nvidia и AMD под Linux была представлена в FahCore 17, который использует OpenCL, а не CUDA.
Клиент PlayStation 3 Life With PlayStation отображает трехмерную анимацию сворачиваемого белка С марта 2007 года по ноябрь 2012 года Folding @ home использовала вычислительную мощность PlayStation 3s. На момент создания его основной потоковый процессор ячейки обеспечивал 20-кратное увеличение скорости по сравнению с ПК для некоторых вычислений, вычислительная мощность которых не могла быть найдена в других системах, таких как Xbox 360. Высокая скорость и эффективность PS3 предоставили другие возможности для стоящей оптимизации в соответствии с законом Амдала и значительно изменили компромисс между вычислительной эффективностью и общей точностью, позволяя использовать более сложные молекулярные модели с небольшими дополнительными вычислительными затратами. Это позволило Folding @ home выполнять биомедицинские вычисления, которые в противном случае были бы невозможны с вычислительной точки зрения.
Клиент PS3 был разработан совместными усилиями Sony и лаборатории Pande и впервые был выпущен как автономный клиент - 23 марта 2007 года. Его выпуск сделал Folding @ home первым проектом распределенных вычислений, в котором использовались PS3. 18 сентября следующего года клиент PS3 стал каналом Life with PlayStation после его запуска. По типам вычислений, которые он может выполнять, на момент его внедрения клиент находился между гибкостью ЦП и скоростью ГП. Однако, в отличие от клиентов, работающих на персональных компьютерах, пользователи не могли выполнять другие действия на своей PS3 во время работы Folding @ home. Единая консольная среда PS3 упростила техническую поддержку и сделала Folding @ home более удобным для пользователя. PS3 также имела возможность быстро передавать данные на свой графический процессор, который использовался для визуализации текущей динамики белка в реальном времени на атомарном уровне.
6 ноября 2012 года Sony прекратила поддержку Folding @ домашний клиент PS3 и другие сервисы, доступные в Life with PlayStation. За пять лет и семь месяцев более 15 миллионов пользователей потратили более 100 миллионов часов на вычисления для Folding @ home, что существенно помоглопроекту в исследовании заболеваний. После обсуждений с лабораторией Pande Sony решила закрыть приложение. Панде считал, что клиент PlayStation 3 "изменил правила игры" для этого проекта.
Folding @ home может использовать возможности параллельных вычислений современных мульти -ядерные процессоры. Возможность одновременного использования нескольких ядер процессора позволяет намного быстрее завершить полное моделирование. Работая вместе, эти ядра ЦП выполняют отдельные рабочие единицы пропорционально быстрее, чем стандартный однопроцессорный клиент. Этот метод является ценным с научной точки зрения, поскольку он позволяет выполнять гораздо более длинные траектории моделирования за то же время и снижает традиционные трудности масштабирования большого моделирования на множество отдельных процессоров. В публикации 2007 года в Journal of Molecular Biology использовалась многоядерная обработка для моделирования сворачивания части белка villin примерно в 10 раз дольше, чем это было возможно с однопроцессорным клиентом., в соответствии с экспериментальной скоростью сворачивания.
В ноябре 2006 года клиенты симметричной многопроцессорной обработки (SMP) первого поколения были публично выпущены для открытого бета-тестирования, называемого SMP1. Эти клиенты использовали протоколы связи интерфейса передачи сообщений (MPI) для параллельной обработки, поскольку в то время ядра GROMACS не были предназначены для использования с несколькими потоками. Это был первый раз, когда проект распределенных вычислений использовал MPI. Хотя клиенты хорошо работали в операционных системах на основе Unix, таких как Linux и macOS, они вызывали проблемы в Windows. 24 января 2010 г. SMP2, второе поколение клиентов SMP и преемник SMP1, был выпущен в качестве открытой бета-версии и заменил сложный MPI более надежной реализацией на основе потоков.
SMP2 поддерживает испытание специальной категории рабочих единиц bigadv, разработанных для моделирования белков, которые необычайно велики, требуют больших вычислительных ресурсов и имеют большой научный приоритет. Первоначально для этих модулей требовалось минимум восемь ядер ЦП, количество которых было увеличено до шестнадцати позже, 7 февраля 2012 года. Наряду с этими дополнительными требованиями к оборудованию по сравнению со стандартными рабочими модулями SMP2, они требуют больше системных ресурсов, таких как оперативная память. (RAM) и Пропускная способность Интернета. В свою очередь, пользователи, которые их запускают, получают на 20% больше по сравнению с системой бонусных баллов SMP2. Категория bigadv позволяет Folding @ home в течение длительного времени запускать особенно сложные симуляции, которые раньше требовали использования суперкомпьютеров кластеров и не могли быть выполнены где-либо еще в Folding @ home. Многие пользователи с аппаратным обеспечением, способным запускать модули bigadv, позже считали, что их аппаратная установка не соответствует требованиям для рабочих модулей bigadv, когда были увеличены минимумы ядер ЦП, в результате чего они могли запускать только обычные рабочие модули SMP. Это расстроило многих пользователей, которые вложили в программу значительные суммы денег, но вскоре после этого их оборудование устарело для целей bigadv. В результате Панде объявил в январе 2014 года, что программа bigadv завершится 31 января 2015 года.
Образец образа клиента V7 в режиме новичка, работающем под Windows 7. В дополнение к разнообразным элементам управления и сведениям о пользователе, V7 представляет информацию о единице измерения, такую как ее состояние, ход вычислений, расчетное время прибытия, кредитные баллы, идентификационные номера и описание. Клиент V7 является седьмым и последним поколением Клиентское программное обеспечение Folding @ home - это полная переработка и унификация предыдущих клиентов для операционных систем Windows, macOS и Linux. Он был выпущен 22 марта 2012 года. Как и его предшественники, V7 может запускать Folding @ home в фоновом режиме с очень низким приоритетом , что позволяет другим приложениям использовать ресурсы ЦП по мере необходимости. Он разработан, чтобы сделать установку, запуск и эксплуатацию более удобными для новичков и предложить исследователям большую научную гибкость, чем предыдущие клиенты. V7 использует Trac для управления своими сообщениями об ошибках, чтобы пользователи могли видеть процесс разработки и предоставлять обратную связь.
V7 состоит из четырех интегрированных элементов. Пользователь обычно взаимодействует с V7 с открытым исходным кодом GUI с именем FAHControl. У него есть режимы пользовательского интерфейса для новичков, продвинутых и опытных пользователей, а также есть возможность отслеживать, настраивать и управлять множеством удаленных складных клиентов с одного компьютера. FAHControl управляет FAHClient, внутренним приложением , которое, в свою очередь, управляет каждым FAHSlot (или слотом). Каждый слот служит заменой ранее отличавшихся от других клиентов однопроцессорных компьютеров Folding @ home v6, SMP или GPU, поскольку он может загружать, обрабатывать и выгружать рабочие блоки независимо. Функция FAHViewer, созданная по образцу средства просмотра PS3, отображает в реальном времени трехмерный рендеринг, если он доступен, обрабатываемого в данный момент белка.
В 2014 году клиент для Были выпущены веб-браузеры Google Chrome и Chromium, позволяющие пользователям запускать Folding @ home в своих веб-браузерах. Клиент использовал функцию Google Native Client (NaCl) в веб-браузерах на основе Chromium для запуска кода Folding @ home с почти нативной скоростью в песочнице <38.>на машине пользователя. В связи с постепенным отказом от NaCL и изменениями в Folding @ home веб-клиент был окончательно закрыт в июне 2019 года.
В июле 2015 года клиент для Android мобильных телефонов были выпущены в Google Play для устройств под управлением Android 4.4 KitKat или новее.
16 февраля 2018 г. клиент Android, который был предложен в сотрудничестве с Sony, был удален из Google Play. Было объявлено о планах предложить альтернативу с открытым исходным кодом в будущем.
Rosetta @ home - это проект распределенных вычислений, нацеленный на предсказание структуры белка и один из самых точных третичная структура предикторы. Конформационные состояния из программного обеспечения Rosetta можно использовать для инициализации модели марковских состояний в качестве отправных точек для моделирования Folding @ home. И наоборот, алгоритмы прогнозирования структуры могут быть улучшены на основе термодинамических и кинетических моделей и аспектов выборки при моделировании сворачивания белка. Поскольку Rosetta пытается предсказать только окончательное сложенное состояние, а не то, как происходит сворачивание, Rosetta @ home и Folding @ home дополняют друг друга и решают очень разные молекулярные вопросы.
Антон - суперкомпьютер специального назначения, созданный для молекулярной динамики. симуляции. В октябре 2011 года Антон и Folding @ home были двумя самыми мощными системами молекулярной динамики. Антон уникален своей способностью создавать одиночные сверхдлинные и дорогостоящие в вычислительном отношении молекулярные траектории, например, в 2010 году, которая достигла миллисекундного диапазона. Эти длинные траектории могут быть особенно полезны при некоторых типах биохимических проблем. Однако Антон не использует для анализа модели состояния Маркова (МСМ). В 2011 году лаборатория Pande построила MSM из двух 100- мкс симуляций Антона и обнаружила альтернативные пути сворачивания, которые не были видны при традиционном анализе Антона. Они пришли к выводу, что существует небольшая разница между МСМ, построенными из ограниченного числа длинных траекторий, и МСМ, собранными из множества более коротких траекторий. В июне 2011 года Folding @ home добавил выборку моделирования Антона, чтобы лучше определить, как его методы сравниваются с методами Антона. Однако, в отличие от более коротких траекторий Folding @ home, которые больше подходят для распределенных вычислений и других методов распараллеливания, более длинные траектории не требуют адаптивной выборки для получения достаточной выборки фазового пространства белка. В связи с этим возможно, что комбинация методов моделирования Антона и Folding @ home обеспечит более тщательную выборку этого пространства.
Биологический портал 
Медицинский портал  | Викискладе есть медиафайлы, связанные с Folding @ home. |
Этот аудиофайл был создан на основе редакции этой статьи датировано 2014-10-07, и не отражает последующих редакций. () 
