Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Gilenya |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a611006 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | Внутрь (капсулы ) |
| Класс препарата | Иммунодепрессанты |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Идентификаторы | |
Имя IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChEMBL>ChEMBL314854 | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C19H33NO2 |
| Молярная масса | 307,478 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Финголимод (ИНН, торговое наименование Gilenya, Novartis) - иммуномодулирующий препарат, в основном используемый для лечения рассеянного склероза (РС). Финголимод - это модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата, который секвестрирует лимфоциты в лимфатических узлах, предотвращая их участие в аутоиммунной реакции. Сообщалось о снижении частоты рецидивов ремиттирующего рассеянного склероза примерно наполовину за двухлетний период. В систематическом обзоре Кохрана 2016 года сделан вывод, что лечение людей ремиттирующе-ремиттирующим РС эффективно снижает вероятность острых воспалительных рецидивов, с потенциально незначительное влияние или отсутствие эффекта на прогрессирование инвалидности по сравнению с плацебо. Профиль риск / польза по сравнению с другими модифицирующими заболевание терапиями неясен из-за отсутствия прямых сравнений.
Финголимод используется в лечение рецидивирующей формы рассеянного склероза. Его эффект у пациентов с первично-прогрессирующим РС не ясен. Его также можно использовать при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии.
Наиболее частыми побочными эффектами финголимода были простуда, головная боль, усиление переноса гамма-глутамила (≤15%), диарея. (13%), тошнота (13%), боль в животе (11%) и утомляемость. Сообщалось о нескольких случаях рака кожи, которые также были зарегистрированы у пациентов, принимавших натализумаб (Tysabri), одобренный препарат для лечения РС. Финголимод также был связан с потенциально смертельными инфекциями, брадикардией и, в 2009 г., случаем очагового кровотечения энцефалитом, воспалением мозга с кровотечением. Два человека умерли: один от инфекции герпеса головного мозга, второй от опоясывающего герпеса. Неясно, был ли причиной событий препарат. По крайней мере, три случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии также имели место по состоянию на 2015 год.
Также известно, что финголимод вызывает отек желтого пятна, что приводит к ухудшению зрения. Поэтому при приеме этого лекарства требуются частые обследования глаз.
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) посоветовало врачам повысить уровень наблюдения за людьми после первой дозы лекарства. Это включает в себя мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ) перед лечением, а затем непрерывно в течение первых шести часов после первой дозы, а также измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений каждый час.
В Соединенных Штатах финголимод должен отпускаться вместе с руководство по лекарствам, которое содержит важную информацию о его использовании и рисках. К серьезным рискам относится снижение частоты сердечных сокращений, особенно после первой дозы. Финголимод может увеличить риск серьезных инфекций. Пациенты должны находиться под наблюдением на наличие инфекции во время лечения и в течение двух месяцев после прекращения лечения. Сообщалось о редкой инфекции головного мозга, которая обычно приводит к смерти или тяжелой инвалидности, называемой прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), у пациентов, получавших препарат. Случаи ПМЛ обычно возникают у пациентов с ослабленной иммунной системой. Финголимод может вызвать проблемы со зрением. Это может увеличить риск отека и сужения кровеносных сосудов в головном мозге (синдром задней обратимой энцефалопатии). Другие серьезные риски включают проблемы с дыханием, повреждение печени, повышение артериального давления и рак кожи. Финголимод может нанести вред развивающемуся плоду; Медицинские работники должны информировать женщин детородного возраста о потенциальном риске для плода и об использовании эффективных контрацептивов.
Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) заявило, что лекарство от рассеянного склероза финголимод (Гиленья) нельзя использовать беременным женщинам и женщинам, способным иметь детей, которые не используют эффективные средства контрацепции.
Производно от мириоцина (ISP-1), метаболит гриба Isaria sinclairii. Он является структурным аналогом сфингозина и фосфорилируется с помощью сфингозинкиназ в клетке (наиболее важно сфингозинкиназа 2). Полагают, что молекулярная биология фосфофинголимода заключается в его активности в отношении одного из пяти рецепторов сфингозин-1-фосфата, S1PR1. Фосфо-финголимод вызывает интернализацию рецепторов S1P, которая секвестрирует лимфоциты в лимфатических узлах, не позволяя им перемещаться в центральную нервную систему и вызывая рецидив рассеянного склероза.
Нефосфорилированная часть финголимода, которая является преобладающей формой препарата в организме, также является активной молекулой. Нефосфорилированный финголимод снижает способность цитотоксических CD8 Т-клеток убивать свои клетки-мишени с помощью другого механизма, который включает путь арахидоновой кислоты, не связанный с рецепторами сфигозинфосфата. Это имеет значение как для увеличения восприимчивости к вирусным инфекциям, так и для повышения терапевтической эффективности при рассеянном склерозе.
Кроме того, финголимод сдвигает макрофаги на противовоспалительный фенотип M2. Он модулирует их пролиферацию, морфологию и высвобождение цитокинов посредством ингибирования временного катионного канала рецептора, подсемейства M, члена 7. (TRPM7 ).
Наконец, было обнаружено, что финголимод имеет другие молекулярные мишени и функции. Сообщалось, что финголимод является антагонистом каннабиноидного рецептора, ингибитором cPLA2 и ингибитором церамидсинтазы. Также сообщалось, что он стимулирует процесс восстановления глиальных клеток и глиальных клеток-предшественников после повреждения.
Впервые синтезирован в 1992 г. компанией Yoshitomi Pharmaceuticals, финголимод был получен из иммунодепрессивного природного продукта мириоцина (ISP-I) посредством химической модификации. Мириоцин был выделен из культуральной жидкости типа энтомопатогенного гриба (Isaria sinclairii ), который был вечной молодостью nostrum в традиционной китайской медицине. Демонстрируя положительные результаты в обоих случаях in vitro (mixe d реакция лимфоцитов) и скрининг in vivo (продление времени выживания трансплантата кожи крысы ), мириоцин модифицировали с помощью ряда этапов, чтобы получить финголимод, кодовое название в то время FTY720. В недавнем обзоре освещаются методы синтеза, механизм действия и потенциальные применения этой молекулы. Взаимосвязь структурной активности (SAR) на гомологах мириоцина и частично синтетических производных показали, что конфигурация у углерода, несущего 3-гидрокси группа или 14-кетон, 6-двойная связь и 4-гидрокси группа не были важны для его активности, и упрощение структуры ISP-I было сделано в попытке снизить токсичность и улучшить способность лекарства.
Устранение функциональных групп боковой цепи и удаление хиральных центров было частью процесса упрощения, и было получено промежуточное соединение (ISP-I-28) с карбоновой кислотой мириоцина, преобразованной в гидроксиметильную группу. Было обнаружено, что ISP-I-28 менее токсичен и более эффективен для удлинения времени аллотрансплантата кожи крысы, чем ISP-1.
В сентябре 2010 года финголимод стал первым пероральным модифицирующим заболевание лекарством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для уменьшения рецидивов и задержки прогрессирования инвалидности у пациентов с рецидивирующими формами множественных склероз. В апреле 2011 года Новартис сообщил, что препарат будет доступен в канадских аптеках. В марте 2011 года Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило препарат для использования в Европейском союзе.
В 2015 году, после оспаривания патента и товарных знаков в Управлении США по патентам и товарным знакам со стороны конкурента-генерика, патент ведомство отменило патентные претензии Novartis, заявив, что они очевидны. Novartis подала апелляцию, и федеральный округ поддержал решение патентного ведомства в апреле 2017 года, в результате чего вероятность появления на рынке дженериков к 2019 году высока.
В декабре 2019 года генерик финголимод был одобрен в США для лечения рецидива. формы рассеянного склероза (МС) у взрослых. FDA предоставило разрешения на применение генериков финголимода компаниям HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited и Sun Pharmaceutical Industries Limited.
19 июля 2019 г. компания Novartis получила быстрое разрешение на использование Gilenya в Китае.
9 января 2020 года коллегия судей Апелляционного суда Федерального округа поставила под сомнение действительность последнего оставшегося патента оранжевой книги, защищающего Gilenya.
FDA выпустило предупреждение о том, что после прекращения приема финголимода рассеянный склероз (РС) может стать намного хуже, чем до начала приема финголимода или во время его приема, и может привести к необратимой инвалидности.
