Войти
Определение тонких химикатов (в отличие от сырьевых товаров и специальных продуктов) Тонкие химические вещества меньше собой сложные, отдельные, чистые химические вещества, производимые в ограниченных количествах на многоцелевых заводов с помощью многоступенчатых периодических химических или биотехнологических процессов. Они описываются точными спецификациями, используются для дальнейшей обработки в химической промышленности и продаются по цене более 10 кг (см. Сравнение продуктов тонкой химии, товаров и специальных продуктов). Класс тонкой химии подразделяется либо на основе добавленной стоимости (строительные блоки, промежуточные продукты высокого качества или активные ингредиенты ), либо на основе типа продуктов бизнес-операции, а именно стандартные или эксклюзивные продукты.
Тонкие химикаты производятся в ограниченных объемах (< 1000 tons/year) and at relatively high prices (>10 долларов США / кг) в соответствии с точными спецификациями, в основном традиционным органическим синтезом на многоцелевых химических заводах. Биотехнические процессы получают все большее распространение. Стоимость мирового производства составляет около 85 миллиардов долларов. Тонкие химические вещества используются в качестве исходных материалов для специальных химикатов, в частности фармацевтических препаратов, биофармацевтических препаратов и агрохимикатов. Производство на заказ для отрасли биологии играет большую роль; однако значительная часть общего объема производства химических химикатов производится крупными тонкими собственными силами. Отрасль фрагментирована и простирается от небольших компаний до подразделений крупных диверсифицированных химических предприятий. Термин «тонкие химикаты» используется в отличие от «тяжелых химикатов», которые производятся и обрабатываются большими партиями и часто находятся в неочищенном состоянии.
С момента своего создания в конце 1970-х годов прошлого века химические продукты тонкой очистки стали системой химической промышленности. Общая стоимость производства в размере 85 миллиардов долларов разделена примерно на 60/40 между внутренним производством основных потребителей, медико-биологической отраслью, с одной стороны, и отраслью тонкой химии, с другой стороны. Последний преследует как стратегию «подталкивания предложения», при которой стандартные продукты разрабатываются собственными силами и стратегией, так и услуги «вытягивания спроса», при использовании одного клиента / одному поставщику. »Основание. Эти в основном используются как строительные блоки для запатентованных продуктов. Оборудование ведущих компаний тонкой химии стало практически идентичным. Дизайн, планировка и оборудование заводов и лабораторий во всем мире стали практически одинаковыми. Большинство видов индустрии восходит к временам красителей. Многочисленные правила определяют порядок работы лабораторий и заводов, тем самым способствуя единообразию.
Термин «тонкая химия» использовался еще в 1908 году.
Появление тонкой химической промышленности как отдельного субъекта относится к концу 1970-х годов, когда ошеломляющий успех гистамина H 2 антагонисты рецепторов Тагамет (циметидин) и Зантак (ранитидина гидрохлорид) создали большой спрос на современные органические химические вещества, используемые в их производственных процессах. Промышленные производственные мощности разработчиков, фармацевтических компаний Smith, Kline, French и Glaxo, не могли угнаться за быстро растущими требованиями, обе компании (теперь объединенные как GlaxoSmithKline ) передали часть производства химической компаниим, имеющим опыт производства относительно сложных молекулы. Lonza, Швейцария, которая уже поставляла ранний промежуточный продукт, метилацетоацетат, во время разработки лекарства, вскоре стала поставщиком все более и более совершенных прекурсоров. Подписание первого контракта на поставку обычно историческим документом, знаменующим начало индустрии тонкой химии.
Начало: контракт на поставку прекурсоров циметидина между Smith Kline French и Lonza В последующие годы бизнес развивался благоприятно, и Lonza стала первой химической компанией, вступившей в стратегическое партнерство с SKF. Аналогичным образом Fine Organics, Великобритания, являющимся поставщиком тиоэтил-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамина составляющей ранитидина, второго антагониста рецептора H2, продаваемого как Zantac от Glaxo. Другие фармацевтические и агрохимические компании последовали их пример и начали отдавать на аутсорсинг закупку тонких химикатов. В качестве примера можно привести FIS, Италия, которая в партнерстве с Roche, Швейцария, производила на заказ прекурсоры класса бензодиазепинов транквилизаторов, таких как Librium (хлордиазепоксид HCl) и валиум (диазепам).
Растущая сложность и эффективность новых фармацевтических и препаратов агрохимикатов, требующих многоцелевого производства, а не коммерческих заводов, в последнее время появление биофармацевтических препаратов имело серьезный характер. влияние на спрос на продукты тонкой химии и развитие отрасли тонкой химии как отдельного предприятия. Однако в течение многих лет медико-биологическая отрасль продолжала рассматривать производство активных ингредиентов своих лекарств и агрохимикатов в качестве основной своей компетенции. Аутсорсинг использовался только в исключительных случаях, таких как нехватка производственных мощностей, требующих использования опасных химических веществ или новых продуктов, когда существовала неопределенность в отношении шансов на успешный запуск.
С точки зрения точки зрения молекулярной структуры сначала различают продукты с низкой молекулярной массой (LMW) и продукты с высокой молекулярной массой (HMW). Общепринятым порогом между LMW и HMW является молекулярная масса около 700. LMW тонкие химические вещества, также обозначаемые как небольшие молекулы, производятся традиционным химическим синтезом с помощью микроорганизмов (ферментация или биотрансформация ) или экстракцией из растений и животных. В производстве продуктов современной жизни преобладает тотальный синтез нефтехимических продуктов. Продукты HMW, соответственно большие молекулы, получают в основном с помощью биотехнологических процессов. Внутри LMW N-гетероциклические соединения являются важной категорией; внутри HMW они представляют собой пептиды и белки.
Химическая структура Диована (валсартана) На основе пиримидинов, таких как витамин B1 (тиамин), сульфонамидных антибиотиков, например (сульфадиметоксим) и - полвека спустя - гербициды на основе сульфонилмочевины, например Игл (амидосульфурон) и (бенсульфуронметил). Производные бензодиазепина используются структурными элементами прорывных препаратов для ЦНС, таких как либриум (хлордиазепоксид) и валиум (диазепам). Производные пиридина содержатся как в хорошо известных гербицидах Дикват и Хлорпирифос, так и в современных никотиноидных инсектицидах, таких как Имидаклоприд. Даже современные пигменты, такие как дифенилпиразолопиразолы, хинакридоны, технические пластики, такие как полибензимидазолы, полиимиды и триазиновые смолы, имеют N-гетероциклическую преобразованную.
Большие молекулы, также называемые высокомолекулярными молекулами HMW, в основном представляют собой олигомеры или полимеры малых молекул или цепочек аминокислот. Таким образом, в фармацевтике пептиды, белки и олигонуклеотиды составляют основные категории. Пептиды и белки представляют собой олигомеры или поликонденсаты аминокислот, связанных вместе карбоксамидной группой. Пороговое значение между ними составляет примерно 50 аминокислот. Из-за их уникальных биологических функций значительная и растущая часть открытий и разработок новых лекарств сосредоточена в этом классе биомолекул. Их биологические функции определения местоположения или последовательности различных аминокислот в их составе. Для синтеза пептидов ключевыми являются четыре категории тонких химикатов, обычно называемых (PBB), а именно аминокислоты (= исходные материалы), защищенные аминокислоты, пептидные фрагменты и сами пептиды. Попутно молекулярная масса увеличивается примерно с 10 до 10, а цена за единицу - примерно со 100 до 10 долларов за килограмм. Однако только небольшая часть общего производства используется для синтеза пептидов. Фактически, L-аспарагиновая кислота и L-фенилаланин используются в больших количествах в качестве пищевых и кормовых добавок. В продажу поступает около 50 пептидных препаратов. Количество аминокислот, входящих в состав конкретного пептида, широко распространяется. На нижнем уровне находятся дипептиды. Наиболее важными лекарственными средствами с дипептидной (L-аланил-L-пролиновой) являются составляющие «-прил», такие как (лизиноприл), капторил (каптоприл), новолак (имидаприл) и Ренитек (эналаприл). Также искусственный подсластитель аспартам (1-метиловый эфир N-L-α-аспартил-L-фенилаланина) дипептидом. В верхней части находится антикоагулянт гирудин, MW ≈ 7000, который состоит из 65 аминокислот.
Помимо фармацевтических препаратов, пептиды также используются для диагностики и вакцин. Общий объем производства (без аспартама) химически синтезированных чистых пептидов составляет около 1500 килограммов, а объем продаж приближается к 500 миллионам долларов США на уровне активных фармацевтических препаратов (API) и 10 миллиардов долларов США на уровне готовых долларов лекарственных средств, соответственно. Основная часть производства пептидных препаратов, включая также препараты против СПИДа первого поколения, «… навиры», передаются на аутсорсинг нескольким специализированным контрактным производителем, таким как Bachem, Швейцария; Chengu GT Biochem, Китай; Китайская пептидная компания, Китай; Lonza, Швейцария, и Полипептид, Дания.
Белки представляют собой «очень высокомолекулярные» (MW>100 000) органические соединения, состоящие из аминокислотных последовательностей, связанных пептидными связями. Они необходимы для структуры и функционирования всех живых клеток и вирусов, являются одними из наиболее активно изучаемых молекул в биохимии. Их можно получить только с помощью передовых биотехнологических процессов; в первую очередь. Моноклональные антитела (mAb) преобладают среди белков, произведенных человеком. Около десятка из них одобрены как лекарственные препараты. Важными современными продуктами являются EPO (бинокрит, NeoRecormon, эритропоэтин), Enbrel (этанерсерпт), Remicade (инфликсимаб); (ритуксимаб) и Герцептин (трастузумаб). ПЭГилирование - это большой шаг вперед в отношении введения пептидных и белковых препаратов. Этот метод предлагает двойное преимущество, заключающееся в замене инъекции пероральным введением и снижением дозировки и, следовательно, стоимости лечения. Компания-пионер в этой области разработала ПЭГилированный эритропоэтин (ПЭГ-ЭПО).
Олигонуклеотиды представляют собой третью категорию больших молекул. Они представляют собой олигомеры нуклеотидов, которые, в свою очередь, состоят из пятиуглеродного сахара (рибоза или дезирибоза ), азотистого основания (либо пиримидина, либо пурин) и 1–3 фосфатные группы. Наиболее известным представителем нуклеотида является (= аденозинтрифосфат ), молекулярная масса 507,2. Олигонуклеотиды химически синтезируются из защищенных природных ресурсов или химически модифицированных нуклеозидов. Сборка олигонуклеотидной цепи происходит в направлении от 3’- к 5’-концу в соответствии с процедурой, обозначенной как «». Завершение единственного цикла приводит к добавлению одного нуклеотидного остатка к растущей цепи. Максимальная длина синтетических олигонуклеотидов максимально 200 нуклеотидных компонентов. С учетом норм применения олигонуклеотидов в фундаментальных исследованиях, а также в валидации мишеней лекарств, открытии лекарств и терапевтических разработках, возможное использование олигонуклеотидов как обязательной в генной терапии (антисмысловые лекарственные средства), профилактике заболеваний и сельском хозяйстве.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) представляет собой комбинацию малых и молекул. Части малых молекул, до четырех различных API, являются сильнодействующими цитотоксическими лекарствами. Они связаны с моноклональным антителом, большая молекула, которая сама по себе имеет небольшую терапевтическую ценность или не имеет ее вообще, но очень различается для своих мишеней, раковых клеток. Первыми коммерческими АЦП были Isis, а совсем недавно Pfizer’s (ранее Wyeth) Mylotarg (гемтузумаб озогамицин). Примерами ADC на этапе III разработки являются Abbott ’s / Isis’s Alicaforsen и Eli Lilly ’s.
Несколько ключевых технологий используются для производства тонких химикатов, включая
Наиболее часто используются химический синтез и биотехнология; иногда также в сочетании.
Большой набор инструментов использования для каждой стадии синтеза химического вещества. Реакции были разработаны в лабораторных масштабах академических кругами в течение последних двух столетий и продемонстрированы адаптированы к промышленным масштабам, например, для производства красителей и пигментов. Наиболее полное описание методов органического синтеза, - это «Методы молекулярных превращений». Около 10% из 26 000 описанных здесь синтетических методов в настоящее время используются в промышленных масштабах для тонких химикатов. Аминирование, конденсация, этерификация, Фридель - Крафтс, Гриньяр, галогенирование ( особенно хлорирование) и гидрирование, соответственно, восстановление (как каталитическое, так и химическое) наиболее часто упоминаются на сайтах отдельных компаний. Оптически активные циангидрины, ионные жидкости, нитроны, олигонуклеотиды, пептиды (как жидкие, так и твердофазные), электрохимические реакции (например,, перфторирование) и синтез стероидов продвигаются лишь ограниченным числом компаний. За исключением некоторых стереоспецифических реакций, особенно биотехнологии, освоение этих технологий не представляет явного конкурентного преимущества. Большинство реакций можно проводить на стандартных многоцелевых установках. Очень универсальные металлоорганические реакции (например, превращения с алюмогидридом лития, бороновыми кислотами) могут потребовать температуры до -100 ° C, что может быть достигнуто только в специальных криогенных реакционных установках, либо с использованием сжиженного азота. в качестве теплоносителя или путем установки низкотемпературного агрегата. Другое оборудование для конкретных реакций, такое как фильтры для разделения катализаторов, генераторы озона или фосгена, можно приобрести во многих различных размерах. Установка специального оборудования, как правило, не является критическим этапом для всего проекта по разработке процесса получения новой молекулы в промышленном масштабе.
С середины 1990-х годов коммерческое значение одноэнантиомеров тонких химикатов постоянно возрастало. Они составляют около половины как существующих, так и разрабатываемых АФИ лекарств. В этом контексте способность синтезировать хиральные молекулы стала важной компетенцией. Используются два типа процессов, а именно физическое разделение энантиомеров и стереоспецифический синтез с использованием хиральных катализаторов. Среди последних наиболее часто используются ферменты и синтетические типы BINAP (2,2´-бис (дифенилфосфино) –1,1´-бинафтил). Процессы с большими объемами (>103 млн т / год) с использованием хиральных катализаторов включают производство ингредиента отдушки и гербицидов Syngenta’s Dual (метолахлор), а также гербицидов BASF Outlook (диметенамид-P). Примерами оригинальных лекарственных средств, в которых применяется асимметричная технология, являются AstraZeneca Nexium (эзомепразол) и Merck Co Januvia ( ситаглиптин). Физическое разделение хиральных смесей и очистка желаемого энантиомера может быть достигнута либо классической фракционной кристаллизацией (имеющей «низкотехнологичный» образ, но все еще широко используемой), проводимой на стандартном многоцелевом оборудовании, либо с помощью различные типы, такие как стандартная колонка (SMB) или сверхкритическая жидкость (SCF).
Для пептидов используются три основных типа методов, а именно химический синтез, экстракция из природных веществ и биосинтез. Химический синтез используется для более мелких пептидов, состоящих из 30–40 аминокислот. Различают «жидкофазный» и «твердофазный» синтез. В последнем случае реагенты вводятся в смолу, которая содержится в реакторе или колонне.Последовательность алгоритма начинается с присоединения первой аминокислоты к реакционноспособной группе смолы, а затем добавить оставшуюся одну аминокислоту за другую аминокислоту. Чтобы убедиться в полной селективности, необходимо защитить аминогруппы. Большинство онтогенетических пептидов синтезируется этим методом. Промежуточные продукты, используемые в отдельных стадиях синтеза, не могут быть очищены, эффективная 100% селективность важна для синтеза крупных пептидных молекул. Даже при селективности 99% на стадию реакции чистота упадет до менее 75% для (30 стадий). Следовательно, для промышленных количеств пептидов твердофазным методом может быть получено не более 10–15 аминокислотных пептидов. Для лабораторных количеств возможно до 40 штук. Чтобы получить пептиды большего размера, сначала производят, очищают фрагменты, а затем объединяют в конечную молекулу жидкофазным синтезом. Таким образом, для производства препарата «Рош» против СПИДа Фузеон (энфувиртид) три фрагмента из 10–12 аминокислот сначала получают путем твердофазного синтеза, а связывают вместе жидкофазного синтез. Для получения пептида из 35 аминокислот требуется более 130 отдельных этапов.
Микрореактор Технология (MRT), составляющая часть «интенсификации процесса», является новым инструментом, который реализуется в нескольких университетах, а также в ведущих компаниях тонкой химии, таких как Bayer Technology Services, Германия; Clariant, Швейцария;, Германия; DSM, Нидерланды; Лонца, Швейцария;, Франция, и Sigma-Aldrich, США. Последняя компания производит в микрореакторах около 50 тонких химикатов весом до нескольких килограммов. С технологической точки зрения, MRT, также известная как реакторы непрерывного действия, представляет собой первую революцию в конструкции реактора с момента появления реактора с мешалкой, который использовался, когда они открыли завод на берегу того, что тогда было Канал Гранд-Джанкшн в Лондоне в Лондоне 1857 году для производства мовейна, первого в истории синтетического пурпурного красителя. Для полного освещения темы см. Микропроцессная инженерия. Примеры, которые работают в микрореакторах, включают окисление ароматических углеводородов, превращение диазометана, реакции Гриньяра, галогенирование, гидрирование, нитрование и сочетания Сузуки. По мнению специалистов в данной области, 70% всех вариантов можно проводить в микрореакторах, однако только 10-15% экономически оправданы.
За исключением некоторых стереоспецифических факторов, в частности, биотехнологии, освоение этих технологий не представляет явного конкурентного преимущества. Обычно можно проводить на много стандартныхцелевых установках. Оборудование для факторов, такое как генераторы озона или фосгена, легко доступно. Установка, как правило, не является критическим этапом всего проекта по разработке процесса разработки новой молекулы в промышленном масштабе.
Ожидается, что ожидается, будет умеренно расти (см. Главу 8), расчетные годовые темпы роста для вышеупомянутых нишевых технологий намного выше. Ожидается, что микрореакторы и технология разделения малых и средних предприятий будут расти со скоростью 50–100% в год. Однако общий размер доступного рынка в лучшем случае не нескольких сотен тонн в год.
Промышленная биотехнология, также известная как «белая биотехнология », оказывает все большее влияние на химическую промышленность, позволяя использовать как возобновляемые ресурсы, так и как сахар или растительные масла, а также более эффективное преобразование обычного сырья в широком спектре товаров (например, целлюлозу, этанол и янтарную кислоту ), тонкие химикаты (например, 6-аминопеницилановая кислота) и специальные продукты (например, пищевые и кормовые добавки). В отличие от зеленой и красной биотехнологии, которая применяется к сельскому хозяйству и медицине соответственно, белая биотехнология позволяет использовать продукты более экономичным и устойчивым образом, с другим продуктом, особенно биофармацевтическим препаратом, другим. рука. Ожидается, что доходы от биотехнологии белых составят 10%, или 250 миллиардов долларов, от глобального химического рынка в 2,500 миллиардов долларов к 2013 году. Ожидается, что через 10-15 лет будет производиться большая часть аминокислот и витаминов, а также многие специальные химические вещества. с помощью биотехнологии Используются три совершенно разные технологические процессы - биокатализ, биосинтез (микробная ферментация) и культуры клеток.
Биокатализ, также известный как биотрансформация и биоконверсия, использует природные или модифицированные изолированные ферменты, экстракты ферментов или для увеличения производства небольших молекул. Его есть что предложить по сравнению с традиционным органическим синтезом. Синтезы короче, менее энергоемки и производят меньше отходов, следовательно, являются более привлекательными с экологической и экономической точек зрения. Около 2/3 хиральных продуктов, производимых в крупных промышленных масштабах, уже производятся с использованием биокатализа. При производстве тонких химикатов ферменты поставляются с использованием единственной технологии для радикального снижения затрат. Особенно это относится к молекулам с хиральными центрами. Здесь можно заменить образование соли хиральным соединением, например кристаллизацию, расщепление соли и рециркуляции хирального вспомогательного вещества, что дает к теоретическому выходу не более 50%, на одностадийную реакцию с высоким выходом. в мягких условиях и приводя к продукту с очень высоким энантиомерным избытком (ее). Примером может служить препарат-блокбастер AstraZeneca Crestor (розувастатин), см. Химический / ферментативный синтез Crestor.
Химический / ферментативный синтез крестора (розувастатина) Другими примерами современных лекарств, в синтезе которых используются ферменты, являются Pfizer Lipitor (аторвастатин), где основной промежуточный продукт R- 3-гидрокси-4-цианобутират теперь получают с нитрилазой, и Merck Co. Singulair (монтелукаст), где восстановление кетона на S-спирт, который требует стехиометрических количеств дорогого и чувствительного к влаге «», теперь заменяется стадией ферментного катализатора. Подобные полезные переключения с химическими стадиями на ферментативные также были достигнуты в синтезе стероидов. Таким образом, стало возможным сокращение количества стадий, необходимых для синтеза дексаметазона из желчи с 28 до 15. Ферменты отличаются от химических катализаторов, в частности, в отношении стереоселективности, региоселективность и хемоселективность. Они могут быть модифицированы («перетасованы») для использования в химическом синтезе. «Иммобилизованные ферменты » - это ферменты, закрепленные на твердых носителях. Их можно извлечь фильтрованием после реакции. Обычное производственное оборудование можно использовать без каких-либо приспособлений или с небольшими изменениями. Международный союз биохимии и молекулярной биологии (IUBMB) разработал классификацию ферментов. Основные категории: оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, липазы (подкатегория), лиазы, изомеразы и Ligases, Компании, специализирующиеся на производстве ферментов: Novozymes, Danisco (Genencor). Codexis - лидер в модификации ферментов для конкретных вариантов. Наиболее массовыми химическими веществами, производимыми с помощью биокатализа, являются биоэтанол (70 миллионов метрических тонн), кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (2 миллиона метрических тонн); акриламид, 6-аминопеницилановая кислота (APA), L-лизин и другие аминокислоты, лимонная кислота и ниацинамид (всего более 10 000 метрических тонн).
Биосинтез т.е. преобразование системы микроорганизма в химические вещества тонкой очистки используется для производства малых молекул (с использованием ферментов в цельноклеточных системах), так и менее сложных, негликозилированных больших молекул, включая пептиды и более простые белки. Эта технология использовалась в течение 10 000 лет для производства пищевых продуктов, таких как алкогольные напитки, сыр, йогурт и уксус. В качестве от биокатализа, процесс биосинтеза не зависит от химических веществ в исходных материалах, а только от дешевого природного сырья, такого как глюкоза, которое служит питательным веществом для клеток. Ферментные системы, запуск в конкретном штамме микроорганизмов, приводят к выделению желаемого продукта в среде или в случае HMW-пептидов и белков, к накоплению в так называемых телец включения в клетках.. Ключевые элементы развития ферментации - это выбор и оптимизация штаммов, а также разработка сред и процессов. Выделенные заводы используются для крупномасштабного промышленного производства. Объемная производительность невысока, биореакторы, называемые, большие, с объемом, который может превышать 250 м3. Выделение продукта было основано на экстракции большого объема среды, содержащей продукт. Современные изоляционные и мембранные технологии, такие как обратный осмос, ультра - и / или аффинная хроматография, могут помочь удалить соли и побочные продукты и сконцентрировать раствор. и эффективно без вреда для окружающей среды в мягких условиях. Окончательная очистка часто достигается с помощью обычных процессов химической кристаллизации. В отличие от выделения малых молекул, выделение и очистка микробных белков утомительны и включает ряд дорогостоящих крупномасштабных хроматографических операций. Примерами полкомолекулярных продуктов современных процессов, получаемых с помощью микробного биосинтеза, являются глутамат натрия (MSG), витамин B2 (рибофлавин) и витамин C (аскорбиновая кислота). кислота). В витамине B2, рибофлавине, исходный шести-восьмиступенчатый синтетический процесс, начинающийся с барбитуровой кислоты, был полностью заменен микробным одностадийным процессом, позволяющим сократить количество отходов на 95% и сократить производство примерно на 50%. снижение цены. В аскорбиновой кислоте пятиступенчатый процесс (выход ≈ 85%), начинающийся с D-глюкозы, используемый изобретенный Тадеусом Райхштейном в 1933 году, постепенно заменяется более простым ферментативным способом. процесс в качестве основного промежуточного звена. После открытия пенициллина в 1928 году сэром Александром Флемингом из колоний бактерии Staphylococcus aureus прошло более десяти лет, чем была предусмотрена порошкообразная форма лекарства. С тех пор многие другие антибиотики и другие вторичные метаболиты были выделены путем производства микробной ферментации в больших масштабах. Некоторые важные антибиотики включают пенициллина: цефалоспорины, бацитрацин, гентамицин, рифамицин, стрептомицин, тетрациклин.. и ванкомицин.
Клетки животных или растений, удаленные из тканей, будут продолжать расти, если их культивировать в соответствующих питательных веществах и условиях. Если этот процесс проводится вне естественной среды обитания, он называется культивированием клеток. ферментация, также технология рекомбинантной ДНК, используется в основном для производства терапевтических белков с большими молекулами, также известными как биофармацевтические препараты. Первыми производимыми продуктами были интерферон (открытый в 1957 году), инсулин и соматропин. Обычно используемые клеточные линии обеспечивают собой клетки яичника китайского хомячка (СНО) или клеток растений растений. Объемы производства очень маленькие. Они превышают 100 кг в год только для трех продуктов: Rituxan (Roche-Genentech ), Enbrel (Amgen и Merck. Co. [Ранее Wyeth]) и Remicade (Johnson Johnson ). Производство тонких химических веществ в культуре клеток млекопитающих - гораздо более сложная операция, чем традиционный биокатализ и синтез. Партия биореактора требует более строгого контроля рабочих параметров, поскольку клетки млекопитающих чувствительны к нагреванию и сдвигу; кроме того, скорость роста клеток млекопитающих очень медленная, от нескольких дней до нескольких месяцев. Хотя существуют существенные различия между микробными технологиями и технологиями для млекопитающих (например, соотношение объем / стоимость составляет 10 долларов / кг и 100 тонн для микробов, 1 000 000 долларов / кг и 10 килограммов для технологий для млекопитающих; время цикла составляет 2–4 и 10– 20 дней соответственно), они еще более выражены между химическими технологиями млекопитающих и синтетическими химическими технологиями (см. Таблицу 1).
| Технология клеток млекопитающих | Химическая технология | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Объем реактора во всем мире | ≈ 3000 м (ферментеры) | ≈ 80,000 м | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Инвестиции на 1 м объема реактора | ≈ 5 млн долл. | ≈ 500 000 долл. США | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Производство на м объема реактора в год | несколько 10 кг | несколько 1000 кг | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Продажи на метр объема реактора в год | ≈ 5 - 10 миллионов долларов | ≈ 250 000 - 500 000 долларов США | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Стоимость 1 партии | ≈ 5 миллионов долларов (ферментер на 20000 литров) | ≈ 500000 долларов | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Концентрация продукта в реакционной смеси | ≈ 2-6 (-10) г / литр | ≈ 100 г / литр (10%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Типичное время реакции | ≈ 20 дней | ≈ 6 часов | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Время развития процесса | ≈ 3 года (один шаг) | 2-3 месяца на шаг | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Проекты по увеличению мощности | много, удвоение фактической мощности | мало, в основном на Дальнем Востоке | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Правящий рул es | cGMP, BLA [Заявка на получение биологической лицензии (для конкретного продукта)] | cGMP, ISO 14000 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Коэффициент увеличения (от 1-го лабораторного процесса до промышленного масштаба) | ≈ 10 (мкг → 1 тонна) | ≈ 10 (10 г → 10 тонн) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Срок строительства установки | 4-6 лет | ацетилсалициловые препараты, содержащие более 2000 различных активных ингредиентов сегодня в торговле; значительное количество из них поступает от предприятий тонкой химической промышленности. Отрасль также демонстрирует рост выше среднего. Промышленность тонкой химии очень заинтересована в самых продаваемых продуктах, т. Е. В тех, чей годовой объем продаж во всем мире превышает 1 миллиард долларов. Их число неуклонно увеличивалось с 27 в 1999 году до 51 в 2001 году, 76 в 2003 году, а затем стабилизировалось.||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Бренд | API | Компания | продажи 2010 (био) | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Lipitor | аторвастатин | Pfizer | 11,8 |
| 2 | Plavix | клопидогрель | Bristol-Myers Squibb Sanofi-Aventis | 9,4 |
| 3 | Ремикад* | infliximab | JJ, Merck, Mitsubishi, Tanabe | 8,0 |
| 4 | Адваир / Серетид | салметерол + флутиказон | Glaxo SmithKline | 8.0 |
| 5 | Enbrel* | etanecerpt | Amgen, Pfizer, Takeda | 7.4 |
| 6 | Авастин * | бевацизумаб | Roche | 6,8 |
| 7 | Abilify | арипипразол | Bristol-Myers Squibb Otsuka | 6,8 |
| 8 | Мабтера / Ритуксан * | ритуксимаб | Рош | 6,7 |
| 9 | Хумира* | адалимумаб | AbbVie (Ранее: Abbott) | 6,5 |
| 10 | Диован и Ко-Диован | валсартан | Новартис | 6,1 |
| Всего Топ-10 | 77,5 | |||
Продажи 20 лучших лекарств-блокбастеров представлены в таблице 6. API 12 из них: малые ”(LMW) молекулы. Имея в среднем 477 МВт, они имеют довольно сложную структуру. Обычно они содержат три циклических фрагмента. 10 из них содержат по крайней мере один N-гетероциклический фрагмент. Пять из 10 крупнейших компаний (по сравнению с отсутствием в 2005 г.) - биофармацевтические препараты. Самыми продаваемыми непатентованными препаратами являются парацетамол, омепразол, этинилэстрадиол, амоксициллин, пиридоксин и аскорбиновая кислота. Фармацевтические компании-новаторы в основном нуждаются в услугах по индивидуальному производству своих патентованных лекарственных веществ. Спрос определяется в первую очередь количеством запускаемых на рынок новых лекарств, требованиями к объему и отраслевой стратегией «производи или покупай». Сводка плюсов и минусов аутсорсинга с точки зрения фармацевтической промышленности приведена в таблице 7. Как показали расширенные исследования, проведенные в Школе бизнеса Стерна при Нью-Йоркском университете, финансовые соображения явно отдают предпочтение варианту «покупки».
| Профи | Con |
|---|---|
|
|
Teva и Sandoz на сегодняшний день являются крупнейшими производителями дженериков (см. также главу 6.3.2). Они отличаются от своих конкурентов не только доходами от продаж, но и тем, что они сильно интегрированы в обратном направлении и имеют в своем портфеле патентованные лекарства. Они также соперничают за многообещающий рынок биоподобных препаратов.
Несколько тысяч небольших или виртуальных фармацевтических компаний сосредоточены на исследованиях и разработках. хотя и на нескольких соединениях свинца. Обычно они происходят в основном из академических кругов. Поэтому их стратегия НИОКР больше сосредоточена на выяснении биологических корней болезней, чем на разработке методов синтеза.
Агрохимические компании являются вторыми по величине потребителями тонкой химии. Большинство продуктов имеют «фармацевтическое наследие». В результате интенсивной деятельности по слияниям и поглощениям в течение последних 10–20 лет отрасль в настоящее время является м руды консолидированы, чем фармацевтическая промышленность. Десять ведущих компаний во главе с Syngenta, Швейцария;, Германия: Monsanto, США;, Германия, и Dow Agrosciences, США, составляет почти 95% от общего объема производства пестицидов в объеме 2 000 000 тонн / 48,5 млрд долл. США в 2010 году. GM) семена. Как в Monsanto, так и в семеноводческой компании DuPont, Pioneer Hi-Bred, производство генетически модифицированных семян уже обеспечивает более 50% общего объема продаж. В период 2000–2009 гг. Было выпущено 100 новых агрохимикатов с низким молекулярным весом. Однако только 8 продуктов достигли продаж, превышающих 100 миллионов долларов в год.
Дженерики играют роль в агроиндустрии, чем в фармацевтической. Они составляют около 70% мирового рынка., a.k.a. ChemChina Group, является крупнейшим в мире генератором сельскохозяйственных химикатов., Израиль и Чеминова, Дания следуют на 2-м и 3-м местах. Помимо этих многомиллиардных компаний, существуют сотни более мелких компаний с объемом продаж менее 50 миллионов долларов в год, в основном в Индии и Китае.. Распространенность стоимости активного ингредиента составляет около 33%; т.е. намного выше, чем в лекарствах. В зависимости от климатических условий, влияющих на урожайность, потребление и цены на агрохимикаты года в год сильно колеблются, что сказывается и на поставщиках.
Молекулярные структуры современных агрохимикатов намного сложнее, чем у более старых продуктов, но ниже, чем у их фармацевтических аналогов. Средняя молекулярная масса первой десятки составляет 330 по сравнению с 477 у первой десятки. По сравнению с реагентами, используемыми в фармацевтических тонких химических синтезах, опасные химические вещества, например Чаще используются азид натрия, галогены, метилсульфид, фосген, хлориды фосфора. Агрохимические компании иногда передают на аутсорсинг только эти этапы, для которых требуется специализированное оборудование, при сделках по преобразованию дорожных сборов. За исключением пиретроидов, которые представляют собой фотостабильные модификации встречающихся в природе пиретров, активные ингредиенты агрохимикатов редко бывают хиральными. Примерами в рамках гербицидов являются давний самый продаваемый в мире продукт, округлый список от Monsanto (глифосат). мезотрион и паракват дихлорид типа циклогексадиона компании Syngenta. В рамках инсектицидов традиционные органофосфаты, такие как малатион, и пиретроиды, такие как γ-цигалотрин, заменяются неоникотиноидами., например, имидаклоприд компании Bayer и тиаметоксам Syngenta, а также пиразолы, такие как фипронил компании BASF. является наиболее важным представителем отмеченного наградами семейства антраниловых диамидов Du Pont инсектицидов широкого спектра действия. В рамках фунгицидов новый класс стробилуринов быстро растет и уже занял более 30% мирового рынка фунгицидов стоимостью 10 миллиардов долларов. азоксистробин Syngenta был первым выпущенным продуктом. Также BASF’s Series, a.o. компании Bayer CropScience и Monsanto разрабатывают новые соединения этого класса. Комбинированные пестициды, такие как Monsanto’s Genuity и SmartStax, используются все чаще и чаще.
Помимо наук о жизни, специальные химические вещества - и, следовательно, также их активные ингредиенты, товары или химические вещества тонкой очистки, в зависимости от обстоятельств - используются повсеместно в обоих промышленных приложениях., такие как биоциды и ингибиторы коррозии в градирнях, а также в потребительских приложениях, таких как средства личной гигиены и товары для дома. Активные ингредиенты простираются от высокоценных / малых объемов тонких химикатов, используемых для жидкокристаллических дисплеев, до больших / дешевых аминокислот, используемых в качестве кормовых добавок.
| Промышленность | Продажи (млрд долларов) | Привлекательность | Продукция |
|---|---|---|---|
| Здоровье животных | ~ 20 | ♦♦♦ | Типичный ах продукты получены из лекарств для людей, например Reconzile, прозванный «щенок Прозак». Парацитиды - самая большая категория продуктов. Хорошие перспективы роста в рыбоводстве. |
| Клеи и герметики | ~ 60 | ♦♦ | Применяется в домашних условиях, например склейка бумаги, высокотехнологичная специализированная продукция для сборки электронных деталей, автомобилестроения и авиастроения. |
| Биоциды | ~ 3 | ♦ | Наибольшее применение - это древесные отходы и обработка воды. В основном товары AI |
| Катализаторы и ферменты | ~ 15 | ♦ | Катализаторы (автомобильные, полимеры, нефтепереработка, химикаты) / ферменты (детергенты / технические ферменты, продукты питания и корма) = 80/20 |
| Красители и пигменты | ~ 10 | ♦ | В основном на основе ароматических соединений в больших объемах, например, буквенных кислот. Азиатские красители,>10 млн тонн в год. Некоторые нишевые продукты, например изменяющие цвет пигменты |
| Electronic Chemicals | ~ 30 | ♦♦♦ | Значительный и постоянно растущий спрос на химические продукты тонкой очистки, например октафторциклобутан для травления. для жидких кристаллов и органических светодиодов (OLED). |
| Ароматизаторы и ароматизаторы | ~ 20 | ♦♦ | ~ 3000 молекул используются, например (-) ментол [20 000 тонн], полициклические мускусы [10 000 тонн], ванилин, линалоол, гераниол, гетероциклические соединения, 2-фенилэтанол) |
| Пищевые и кормовые добавки | 40-50 | ♦♦ | В основном аминокислоты (L-лизин [10 тонн], L-метионин,...), витамины (C [>10 тонн], ниацин, рибофлавин,...), искусственные подсластители (аспартам, спленда) и каротиноиды |
| Специальные полимеры | NA | ♦♦ | Аэрокосмическая промышленность: фторированный полиэтилен / пропилен, [30 000 тонн], полиэфирэфиркетоны [PEEK], полиимиды, прецизионные детали: арамиды [25 000 т], полибензазолы |
* размер рынка мелкой химии, потенциал роста
Примеры применения в восьми областях, от клея до, перечислены в таблице 8. В целом, отрасль тонкой химии менее привлекательна, чем отрасль биологических наук. Общий рынок, выраженный в продажах готовой продукции, составляет 150–200 миллиардов долларов, или примерно четверть фармацевтического рынка. Стоимость встроенных химикатов тонкой очистки оценивается в 15 миллиардов долларов (см. Таблицу 5). Другими недостатками являются обратная интеграция крупных игроков, например Акзо-Нобель, Нидерланды; Аджиномото, Япония; Danone, Франция;, Тайвань;, Германия; Givaudan и Nestlé, Швейцария, Novozymes, Дания, Procter Gamble и Unilever США. И последнее, но не менее важное: инновации основаны скорее на новых рецептурах существующих продуктов, чем на разработке новых химикатов тонкой очистки. Скорее всего, это произойдет в областях применения, не связанных со здоровьем человека (где НКП подвергаются очень обширным испытаниям).
Мировые продажи патентованных лекарств оцениваются в 735 миллиардов долларов в 2010 году, или почти 90% всего фармацевтического рынка. Глобальные продажи дженериков составляют около 100 миллиардов долларов, или чуть более 10% от общего фармацевтического рынка. Из-за гораздо более низкой цены за единицу их рыночная доля будет близка к 30% по объему / объему API.
Продукция и услуги, предлагаемые отраслью тонкой химии, делятся на две широкие категории: (1) «эксклюзивные», также известные как изготовление на заказ (CM) и (2) «стандартные» или «каталог» продуктов. «Эксклюзивные предложения», предоставляемые в основном в рамках контрактных исследований или договоренностей, преобладают в деловых отношениях с медико-биологическими компаниями; «Стандарты» преобладают на других целевых рынках. Производство по индивидуальному заказу с интенсивным сервисным обслуживанием (CM) представляет собой наиболее заметное направление деятельности тонкой химической промышленности. CM является антонимом аутсорсинга. При производстве по индивидуальному заказу компания специальной химии передает на аутсорсинг разработку процесса, пилотную установку и, наконец, промышленное производство активного ингредиента или его предшественника одной или нескольким компаниям тонкой химии. Интеллектуальная собственность продукта и, как правило, производственный процесс остаются за покупателем. Отношения между заказчиком и поставщиком регулируются эксклюзивным соглашением о поставках. В начале сотрудничества заказчик предоставляет «технический пакет», который в простейшем варианте включает описание лабораторного синтеза и рекомендации SHE. В этом случае все масштабирование, которое составляет примерно один миллион раз (10 грамм → 10 тонн), выполняется компанией тонкой химии.
Неэксклюзивные, «стандартные» или «каталожные продукты» являются вторым по важности выходом для продуктов тонкой химии после изготовления на заказ. являются наиболее важной подкатегорией. По этой причине более 60 из 200 одних только препаратов, совокупный объем продаж которых превышает 150 миллиардов долларов, стали достоянием общественности за последнее десятилетие. Это, наряду с поддерживаемыми государством стимулами, приводит к быстрому росту глобальных продаж дженериков. Азиатские компании в настоящее время доминируют в бизнесе API-for-Generics. У них есть многочисленные преимущества, заключающиеся в их низкой себестоимости, большом внутреннем рынке и значительном предыдущем производственном опыте по сравнению с западными производителями при производстве для своих внутренних и других нерегулируемых рынков.
Инвестиционные затраты на многоцелевые установки высоки по сравнению с выпуском продукции. Однако они значительно различаются в зависимости от местоположения, размера оборудования и степени сложности (например, автоматизации, локализации, качества оборудования, сложности инфраструктуры). Пример многоцелевого завода cGMP, построенного в США, показан в Таблице 9. Инвестиционная стоимость в 21 миллион долларов включает только оборудование и установку. Здание, собственность и внешние услуги исключены. Для сравнения используется инвестиционная стоимость на 1 м объема реактора. В данном случае это 0,9 миллиона долларов. Сумма включает стоимость самого реакционного сосуда плюс справедливую часть вспомогательного оборудования, такого как питающие резервуары, трубопроводы, насосы и управление технологическим процессом. Если бы были установлены реакторы большего или меньшего размера, удельная стоимость 1 м3 уменьшилась бы или уменьшилась бы с показателем 0,5 соответственно. Следовательно, при увеличении размера оборудования производственные затраты на килограмм (кг) обычно существенно снижаются. Кроме того, затраты на установку, которая используется только для производства нерегулируемых промежуточных продуктов, будут значительно ниже. Фармацевтические компании, как правило, тратят в десять раз больше на установку той же мощности. Напротив, инвестиционные затраты в развивающихся странах, особенно в Индии или Китае, значительно ниже.
| Оборудование / инвестиции | Числа |
|---|---|
| Описание основного оборудования | |
| Производственные линии Корпуса реакторов (объем = 4 м)..... Общий объем реактора. Блоки фильтрации. Осушители | 2 6..... 24 м. 2. 2 |
| Капитальные вложения | |
Общие капитальные вложения
| 21 млн долларов
|
Расход сырья и затраты на производство - это два элемента, которые определяют стоимость производства конкретного тонкого химического вещества. Первое определяется в первую очередь удельным расходом и покупной стоимостью используемых материалов; последнее - по пропускной способности в килограммах в день на данном производственном участке. Точный расчет стоимости конвертации - сложная задача. Различные продукты с сильно различающейся производительностью производятся в кампаниях на многоцелевых заводах, занимая оборудование в разной степени. Следовательно, сложно определить как производственные мощности, так и использование оборудования для конкретного тонкого химического вещества. Более того, такие элементы затрат, как рабочая сила, капитал, коммунальные услуги, техническое обслуживание, удаление отходов и контроль качества, не могут быть однозначно распределены.
Приблизительный расчет может быть выполнен опытным разработчиком процесса или химиком экспериментальной установки на основе (1) процедуры лабораторного синтеза и (2) путем разбивки процесса на единичные операции, стандартные затраты на которые Ранее было определено, что контроллинг должен быть задействован для более детального расчета затрат. Проблемы, которые он должен решить, состоят в том, как справедливо распределить затраты на производственные мощности, которые не используются. Это может быть связано с тем, что часть производственного цеха простаивает, из-за отсутствия спроса или потому, что, например, реактор не требуется для конкретного процесса.
Производственные затраты обычно указываются в расчете на килограмм продукции. Для целей сравнительного анализа (как внутреннего, так и внешнего) объем x время / выпуск (VTO), как упоминалось выше, является полезным подспорьем.
| Элементы затрат | Подробности | Доля | ||
|---|---|---|---|---|
| сырье | включая растворители | 30% | ||
| стоимость преобразования | заводская | коммунальные услуги и энергия | электроэнергия, пар, рассол | 4-5% |
| заводской труд | посменная и дневная работа | 10-15% | ||
| капитальные затраты | амортизация и проценты на капитал | 15% | ||
| накладные расходы предприятия | Контроль качества, техническое обслуживание, удаление отходов и т. д. | 10% | ||
| Исследования и разработки | включая пилотную установку | 8% | ||
| Маркетинг и продажи | инклюзивное продвижение | 5% | ||
| Общие накладные расходы | административные услуги | 15% | ||
Ориентировочная структура затрат для Компания тонкой химии показана в Таблице 10. В настоящее время стандартным стал полный цикл работы 7 дней в неделю, состоящий из четырех или пяти сменных бригад, каждая из которых работает по 8 часов в день. С точки зрения затрат на производство это наиболее выгодная схема. Более высокая заработная плата за работу в ночное время более чем компенсируется лучшим поглощением фиксированных затрат. В рамках процесса составления бюджета стандартные затраты на производственную кампанию конкретного химического вещества чистоты определяются на основе прошлого опыта. Затем фактические результаты кампании сравниваются со стандартными. Способность компании тонкой химии делать надежные прогнозы производственных затрат является явным конкурентным преимуществом.
За почти 30 лет своего существования отрасль тонкой химии пережила несколько периодов подъема и спада. Самый большой бум пришелся на конец 1990-х годов, когда большие объемы дозированных препаратов против СПИДа и ингибиторов ЦОГ-2 дали большой толчок индивидуальному производству. После окончания «иррационального изобилия» в 2000 году отрасль впервые потерпела крах в 2003 году. В результате расширения производственных мощностей, прихода азиатских конкурентов и разорительной деятельности по слияниям и поглощениям была разрушена акционерная стоимость на несколько миллиардов долларов. Последний - незначительный бум - связан с накоплением во многих странах запасов препаратов GlaxoSmithKline Relenza (занамивир) и Roche Tamiflu (фосфат осельтамивира) для подготовки к возможной эпидемии птичьего гриппа. Удивительно, но основной причиной спада в 2009 г. была не общая рецессия, а замедление роста и, тем более, корректировка запасов фармацевтической промышленностью. Они приводили к отсрочке или отмене заказов. Неблагоприятное развитие событий резко контрастировало с очень оптимистичными прогнозами роста, которые делали многие компании химической промышленности. Они были основаны на столь же многообещающих отраслевых отчетах инвестиционных банков, которые, в свою очередь, основывались на перспективных прогнозах предыдущего периода бума. В большинстве случаев эти прогнозы были значительно упущены.
В конце «иррационального изобилия» на рубеже тысячелетий и снова в 2009 году почти половина отрасли достигла рентабельности продаж (ROS) более 10% и менее 10% и ROS ниже 5%. В худшие годы, 2003 и 2009 годы, почти половина компаний страдала от ROS менее 5%. Тогда как за рассматриваемый период 2000–2009 гг. средние отношения EBITDA / выручка и EBIT / продажи компаний-представителей, соотв. разделение составляло 15% и 7½%, соответственно, в период 2000–2009 гг., цифры составляли 20% и 10–13% в период подъема и 10% и 5% в периоды спада. Коэффициент 2 между высокими и низкими числами отражает неустойчивость прибыльности отрасли. В целом, среднестатистические западные химические компании получают доход ниже стоимости капитала, то есть они не подходят для реинвестиций.
На отрасль влияют две основные тенденции. Что касается предложения, биотехнология быстро приобретает все большее значение. При синтезе мелкомолекулярных химикатов тонкой очистки использование биокатализаторов и микробной ферментации обеспечивает более устойчивое и экономичное производство, чем традиционная органическая химия. При синтезе больших молекул, таких как биофармацевтические препараты, это метод выбора. Ожидается, что биофармацевтические препараты будут расти на 15% в год, в три раза быстрее, чем низкомолекулярные препараты. В 2010 году пять из десяти ведущих лекарств были биофармацевтическими препаратами (см. Таблицу 6), а к 2016 году ожидается их рост до восьми (см. Таблицу 2).
Что касается спроса, то основная клиентская база продуктов тонкой химии, фармацевтическая промышленность, сталкивается с замедлением роста спроса, истечением срока действия патентов на многие прибыльные лекарственные препараты-блокбастеры и задержкой выпуска новых продуктов. Чтобы сдержать эти вызовы, ведущие компании реализуют программы реструктуризации. Они включают сокращение собственного химического производства и ликвидацию заводов. Аутсорсинг переходит от чисто оппортунистического подхода к стратегическому. Трудно судить, будут ли преобладать положительные или отрицательные эффекты этих инициатив. В худшем случае может возникнуть ситуация, при которой даже ведущие средние семейные компании тонкой химии с современными заводами и процессами могут быть переведены на производство небольших количеств тонкой химии для новые продукты науки о жизни на поздней стадии разработки. В агрохимикатах активные ингредиенты становятся более сложными и эффективными. Следовательно, они требуют многоцелевых вместо специализированных заводов, преобладающих до сих пор в отрасли. В то же время набирает силу аутсорсинг.
Глобализация приводит к перемещению производства тонкой химии из промышленно развитых в развивающиеся страны. Последние извлекают выгоду не только из преимущества «низкая стоимость / высокая квалификация», но также из-за быстро растущего внутреннего спроса на западную медицину. Несмотря на мантры западных лидеров отрасли, ценовое преимущество азиатских производителей будет сохраняться. Поскольку страны-производители в основном используют генерики, их доля на рынке продолжает расти в ущерб оригинальным фармацевтическим и агрохимическим препаратам. Это также относится к биоаналогам, общим версиям биофармацевтических препаратов. Вследствие сурового делового климата многие западные компании или подразделения тонкой химии, созданные во время «иррационального расцвета» в конце 20-го века, уже покинули этот сектор. Другие последуют их примеру или будут приобретены частными инвестиционными компаниями. Стратегии выживания включают внедрение принципов бережливого производства, изначально разработанных автомобильной промышленностью, и расширение бизнес-модели, включая также контрактные исследования в начале и активную разработку лекарств в конце цепочки добавленной стоимости. Эта последняя стратегия, однако, не находит единодушного одобрения отраслевых экспертов.
Хотя спрос на продукты тонкой химии на коммерческом рынке не вырос в той степени, в которой первоначально предполагалось, химические продукты тонкой очистки по-прежнему предоставляют привлекательные возможности для успешного ведения бизнеса. компании, которые способствуют критически важным факторам успеха, а именно, используют тонкую химическую продукцию в качестве основного бизнеса, занимаются нишевыми технологиями, в первую очередь биотехнологиями, и пользуются возможностями, предлагаемымиазиатским рынком.
Поллак, Питер (2011). Fine Chemicals - Промышленность и бизнес (2-е изд.). J. Wiley Sons. ISBN 978-0-470-62767-9.
