Фактор X

редактировать
F10
Белок F10 PDB 1c5m.png
Доступные структуры
PDB Поиск по ортологу: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы F10, FX, FXA, фактор коагуляции X
Внешние идентификаторыOMIM: 613872 MGI: 103107 HomoloGene : 30976 Генные карты: F10
Местоположение гена (человек)
Хромосома 13 (человека)
Chr. Хромосома 13 (человек)
Хромосома 13 (человека) Геномное местоположение для F10 Геномное местоположение для F10
Полоса 13q34Начало113,122,799 bp
Конец113,149,529 bp
Экспрессия РНК паттерн
PBB GE F10 205620 в fs.png
Дополнительные справочные данные по экспрессии
Orthologs
ВидыЧеловекМышь
Entrez

2159

14058

Ensembl

ENSG00000126218

ENSMUSG00000031444

UniProt

P00742

O88947

RefSeq (мРНК)

NM_000504. NM_001312674. <391231200>NM_001312674. <3912312>NM_001312>416>RefSeq (белок)

NP_000495. NP_001299603. NP_001299604

NP_001229297. NP_031998

Местоположение (UCSC)Chr 13: 113,12 - 113,15 Мб Chr 8: 13.04 - 13.06 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Фактор X, также известный под эпонимом фактор Стюарта – Проуэра, является ферментом (EC 3.4.21.6 ) каскада свертывания. Это сериновая эндопептидаза (протеазная группа S1, клан PA ). Фактор X синтезируется в печени, и для его синтеза требуется витамин K.

Фактор X активируется путем гидролиза в фактор Xa как фактором IX (с его кофактором, фактором VIII в комплексе, известном как внутренняя теназа), так и фактор VII с его кофактором, тканевым фактором (комплекс, известный как внешняя теназа). Таким образом, это первый член последнего общего пути или пути тромбина.

Он действует, расщепляя протромбин в двух местах (arg - thr и затем arg - ile связь), что дает активный тромбин. Этот процесс оптимизируется, когда фактор Ха находится в комплексе с активированным кофактором V в комплексе протромбиназы.

Фактор Ха инактивирован протеин-Z-зависимым ингибитором протеазы (ZPI), ингибитором сериновой протеазы (серпином). Сродство этого белка к фактору Ха увеличивается в 1000 раз за счет присутствия протеина Z, в то время как он не требует протеина Z для инактивации фактора XI. Дефекты протеина Z приводят к повышению активности фактора Ха и склонности к тромбозам.

Период полураспада фактора X составляет 40–45 часов.

Содержание

  • 1 Структура
  • 2 Генетика
  • 3 Роль в заболевании
  • 4 Терапевтическое использование
  • 5 Использование в биохимии
  • 6 Фактор Ха
  • 7 История
  • 8 Взаимодействия
  • 9 Ссылки
  • 10 Внешние ссылки
  • 11 Дополнительная литература

Структура

Первая кристаллическая структура человеческого фактора Xa была депонирована в мае 1993 года. На сегодняшний день 191 кристаллическая структура фактора Xa с различными ингибиторами депонированы в банке данных по белкам. Активный центр фактора Xa разделен на четыре субпакета: S1, S2, S3 и S4. Подложка S1 определяет главный компонент избирательности и связывания. Вспомогательный карман S2 небольшой, неглубокий и плохо очерченный. Он сливается с подпунктом S4. Дополнительный карман S3 расположен на краю кармана S1 и очень подвержен воздействию растворителя. Субкарман S4 имеет три лиганд-связывающих домена: «гидрофобный бокс», «катионную дыру» и водный сайт. Ингибиторы фактора Ха обычно связываются в L-образной конформации, где одна группа лиганда занимает анионный карман S1, выстланный остатками Asp189, Ser195 и Tyr228, а другая группа лиганда занимает ароматический карман S4, выстланный остатками Tyr99, Phe174., и Trp215. Обычно эти два сайта взаимодействия связывает довольно жесткая линкерная группа.

Genetics

Ген фактора X человека расположен на хромосоме 13 (13q34).

Роль в заболевании

Врожденный дефицит фактора X очень редок (1: 1000000) и может проявляться носовым кровотечением (носовое кровотечение), гемартрозом (кровотечение в суставы) и желудочно-кишечная кровопотеря. Помимо врожденного дефицита, низкие уровни фактора X могут иногда возникать при ряде болезненных состояний. Например, дефицит фактора X может наблюдаться при амилоидозе, где фактор X адсорбируется на амилоидных фибриллах в сосудистой сети.

Дефицит витамина К или антагонизм варфарином (или аналогичным лекарством) приводит к выработке неактивного фактора X. При терапии варфарином это желательно для предотвращения тромбоза. По состоянию на конец 2007 года четыре из пяти появляющихся антикоагулянтных терапевтических средств нацелены на этот фермент.

Ингибирующий фактор Ха может предложить альтернативный метод антикоагуляции. Прямые ингибиторы Ха являются популярными антикоагулянтами.

Полиморфизмы фактора X были связаны с повышенной распространенностью бактериальных инфекций, что указывает на возможную роль прямого регулирования иммунного ответа на бактериальные патогены.

Терапевтическое использование

Фактор X является частью свежезамороженной плазмы и протромбиназного комплекса. Существует два коммерчески доступных концентрата фактора X: «Фактор XP Behring», производимый CSL Behring, и фактор X высокой степени чистоты Coagadex, производимый Bio Products Laboratory и одобренный для использования в Соединенных Штатах FDA в октябре 2015 года и в ЕС в марте 2016 года после более раннего одобрения CHMP и COMP.

Kcentra, производимый CSL Behring, представляет собой концентрат, содержащий факторы свертывания II, VII, IX и X, а также антитромботические белки C и S.

Использование в биохимии

Протеаза фактора Xa может использоваться в биохимии для отщепления белковых меток, которые улучшают экспрессию или очистку белка. представляет интерес. Его предпочтительный сайт расщепления (после аргинина в последовательности Ile-Glu / Asp-Gly-Arg, IEGR или IDGR) можно легко сконструировать между последовательностью метки и представляющим интерес белком. После экспрессии и очистки метка протеолитически удаляется фактором Ха.

Фактор Xa

Пути свертывания крови in vivo, демонстрирующие центральную роль, которую играет тромбин

Фактор Xa является активированной формой фактора свертывания крови X, известного одноименно как Stuart-Prower фактор. Фактор X представляет собой фермент, сериновую эндопептидазу, которая играет ключевую роль на нескольких этапах системы свертывания. Фактор X синтезируется в печени. Наиболее часто используемые антикоагулянты в клинической практике, варфарин и серия антикоагулянтов гепарин и фондапаринукс, ингибируют действие фактора Ха в разной степени.

Традиционные модели коагуляции, разработанные в 1960-х годах, предусматривали два отдельных каскада: внешний путь (тканевой фактор (ТФ)) и внутренний путь. Эти пути сходятся к одной общей точке, образованию комплекса фактора Xa / Va, который вместе с кальцием и связывается с поверхностью фосфолипидов, генерирует тромбин (фактор IIa) из протромбина (фактор II).

Новая модель, клеточная модель антикоагуляции, по-видимому, более полно объясняет этапы коагуляции. Эта модель включает три стадии: 1) инициация коагуляции на клетках, несущих ТФ, 2) усиление прокоагулянтного сигнала тромбином, генерируемым на клетке, несущей ТФ, и 3) распространение образования тромбина на поверхности тромбоцитов.. Фактор Ха играет ключевую роль на всех трех этапах.

На этапе 1 Фактор VII связывается с трансмембранным белком TF на поверхности клеток и является преобразован в фактор VIIa. Результатом является комплекс фактора VIIa / TF, который катализирует активацию фактора X и фактора IX. Фактор Ха, сформированный на поверхности клетки, несущей ТФ, взаимодействует с фактором Va с образованием протромбиназного комплекса, который генерирует небольшие количества тромбина на поверхности клеток, несущих ТФ.

На стадии 2, стадии амплификации, если было произведено достаточное количество тромбина, происходит активация тромбоцитов и связанных с тромбоцитами кофакторов.

На стадии 3 образования тромбина Фактор XIa активирует свободный фактор IX на поверхности активированных тромбоцитов. Активированный фактор IXa с фактором VIIIa образует «теназный» комплекс. Этот комплекс «теназа» активирует больше фактора X, который, в свою очередь, образует новые комплексы протромбиназы с фактором Va. Фактор Xa является основным компонентом комплекса протромбиназы, который преобразует большие количества протромбина - «взрыв тромбина». Каждая молекула фактора Ха может генерировать 1000 молекул тромбина. Этот большой выброс тромбина отвечает за полимеризацию фибрина с образованием тромба.

Фактор Ха также играет роль в других биологических процессах, которые напрямую не связаны с коагуляцией, такие как заживление ран, ремоделирование тканей, воспаление, ангиогенез и атеросклероз.

Ингибирование синтеза или активности фактора X является механизмом действия многих антикоагулянтов, используемых сегодня. Варфарин, синтетическое производное кумарина, является наиболее широко используемым пероральным антикоагулянтом в США. В некоторых европейских странах используются другие производные кумарина (фенпрокумон и аценокумарол ). Эти агенты, известные как антагонисты витамина K (VKA), ингибируют витамин K-зависимое карбоксилирование факторов II (протромбин), VII, IX, X в гепатоцитах. Это карбоксилирование после трансляции необходимо для физиологической активности.

Гепарин (нефракционированный гепарин) и его производные низкомолекулярный гепарин (НМГ) связываются с кофактором плазмы., антитромбин (AT) для инактивации нескольких факторов свертывания крови IIa, Xa, XIa и XIIa. Сродство нефракционированного гепарина и различных НМГ к фактору Ха значительно различается. Эффективность антикоагулянтов на основе гепарина возрастает по мере увеличения селективности к фактору Ха. НМГ демонстрирует повышенную инактивацию фактора Ха по сравнению с нефракционированным гепарином, а фондапаринукс, агент на основе критической пентасахаридной последовательности гепарина, проявляет большую селективность, чем НМГ. Эта инактивация фактора Ха гепаринами называется «непрямой», поскольку она основана на присутствии AT, а не на прямом взаимодействии с фактором Ха.

Недавно была разработана новая серия специфических ингибиторов фактора Ха прямого действия. К ним относятся препараты ривароксабан, апиксабан, бетриксабан, LY517717, дарексабан (YM150), эдоксабан и 813893. Эти агенты имеют несколько теоретических преимуществ перед современной терапией. Их можно вводить перорально. У них быстрое начало действия. И они могут быть более эффективными против фактора Ха, поскольку ингибируют как свободный фактор Ха, так и фактор Ха в протромбиназном комплексе.

История

Американские и британские ученые независимо друг от друга описали дефицит фактора X в 1953 году. и 1956, соответственно. Как и некоторые другие факторы свертывания крови, этот фактор был первоначально назван в честь этих пациентов, г-на Руфуса Стюарта (1921) и мисс Одри Проуэр (1934).

Взаимодействия

Фактор X взаимодействует с ингибитором пути тканевого фактора.

Ссылки

Внешние ссылки

Дополнительная литература

Последняя правка сделана 2021-05-20 08:52:13
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru