Эстрон (лекарство)

Эстрон (лекарство)

Клинические данные
Торговые названия	Эстрагин, Кестрин, Тилин и многие другие
Другие имена	Эстрон; E1; Фолликулярный гормон; Фолликулин; Фолликулин; Фолликулин; Теелин; Кетогидроксиэстрин; Оксогидроксиэстрин; 3-Гидроксиэстра-1,3,5 (10) -триен-17-он
Пути введения.	Внутримышечная инъекция, вагинально, перорально (как E2/E1/E3 или как сульфат эстрона )
Класс препарата	Эстроген
Код ATC	G03CA07 (WHO ). G03CC04 (WHO )
Правовой статус
Правовой статус	US:- только
Фармакокинетические данные данные
Биодоступность	Устно : очень низкое
Связывание с белками	96%:. • Альбумин : 80%. • SHBG : 16%. • Свободно: 2 - 4%
Метаболизм	Печень (через гидроксилирование, сульфатирование, глюкуронирование )
Метаболиты	• Эстрадиол. • Эстрона сульфат. • Эстрона глюкуронид. • Прочие
Период полувыведения	IV : 20–30 минут
Выведение	Моча
Идентификаторы
Название IUPAC (8R, 9S, 13S, 14S) -3-гидрокси-13-метил-7,8,9,11,12,14,15,16-октагидро-6H-циклопента [a] фенантрен-17- он
Номер CAS	53-16-7
PubChem CID	5870
IUPHAR / BPS	2818
DrugBank	DB0 0655
ChemSpider	5660
UNII	2DI9HA706A
KEGG	D00067
ChEBI	CHEBI: 17263
ChEMBL	ChEMBL1405
Технические и физические данные
	C18H22O2
Молярная масса	270,372 г · моль
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Температура плавления	254,5 ° C (490,1 ° F)
УЛЫБКИ O = C4 [C @] 3 (CC [C @@ H] 2c1ccc (O) cc1CC [C @ H] 2 ​​[C @@ H] 3CC4) C
InChI InChI = 1S / C18H22O2 / c1-18-9-8-14-13-5-3-12 (19) 10-11 (13) 2-4-15 (14) 16 (18) 6-7-17 ( 18) 20 / h3,5,10,14-16,19H, 2,4,6-9H2,1H3 / t14-, 15-, 16 +, 18 + / m1 / s1 Ключ: DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA- N

Эстрон (E1), продаваемый под торговыми марками Эстрагин, Кестрин и Теелин среди многих других, является препаратом эстроген. и естественный стероидный гормон, который использовался в гормональной терапии менопаузы и по другим показаниям. Он был представлен в виде водной суспензии или масляного раствора, вводимого путем инъекции в мышцу, и в виде вагинального крема использовать внутрь влагалища. Его также можно принимать перорально как эстрадиол / эстрон / эстриол (торговая марка гормонин ) и в форме пролекарств типа эстропипат (сульфат эстрона ; торговая марка Ogen ) и конъюгированные эстрогены (в основном сульфат эстрона; торговая марка Premarin ).

Побочные эффекты эстрогенов, таких как эстрон, включают болезненность груди, увеличение груди, головную боль, тошноту, задержку жидкости и отек и др. Эстрон - это природный и биоидентичный эстроген или агонист эстрогена рецептор, биологическая мишень для эстрогенов, таких как эндогенный эстрадиол. Это относительно слабый эстроген с гораздо более низкими активностями, чем эстрадиол. Однако эстрон превращается в организм в эстрадиол, который обеспечивает большую часть или всю его эстрогенную активность. яется пролекарством эстрадиола.

эстрон был впервые обнаружен в 1929 году и вскоре после этого был использован в медицине. Несмотря на то, что в прошлом эстрон использовался в клинической практике, его применение в большей степени не продается.

Содержание

• 1 Применение в медицине
  • 1.1 Доступные формы
• 2 Побочные эффекты
• 3 Фармакология
  • 3.1 Фармакодинамика
    • 3.1.1 Механизм действия
    • 3.1.2 Воздействие на организм и мозг
  • 3.2 Фармакокинетика
    • 3.2.1 Поглощение
    • 3.2.2 Распространение
    • 3.2.3 Метаболизм
    • 3.2.4 Экскреция
• 4 Химия
• 5 История
• 6 Общество и культура
  • 6.1 Общие названия
  • 6.2 Торговые марки
  • 6.3 Доступность
• 7 Исследования
• 8 См. Также
• 9 Ссылки
• 10 Дополнительная литература

Применение в медицине

Эстрон продавался в виде внутримышечных и вагинальных препаратов и использовался в качестве эстроген при лечении симптомов низкого уровня эстрогена, таких как приливы и атрофия влагалища в постменопаузальные или овариэктомированные женщины. Эстрон также использовался в качестве антигонадотропина и формы высоких доз эстрогена для лечения рака простаты у мужчин, а также в высоких дозах эстрогена для лечения лечить рак груди у женщин. С тех пор он был в степени прекращен и в основном больше не пользовался, поскольку его заменили другие эстрогены с лучшей эффективностью и фармакокинетикой (а именно перорально биодоступностью и продолжительность ).

Независимо от пути введения, если эстрон принимает женщина с интактной маткой, его сочетать с прогестагеном. например, прогестерон для компенсации риска гиперплазии эндометрия и рака.

Эстрон использовался внутримышечно в дозировке от 0,1 до 2 мг в неделю. Мг 2 или 3 раза в неделю для лечения симптомов менопаузы, таких как приливы и атрофия влагалища, и в дозировке от 0,1 до 1,0 мг в неделю однократной или разделенной дозой для лечения женского гипогонадизм, хирургической кастрации и первичной недостаточности яичников. Диапазон однократных доз эстрона внутримышечно, которые обычно используются в клинических условиях. имышечно использовались при раке простаты у мужчин и раке груди у женщин.

Доступные формы

Эстрон для внутримышечной инъекции был представлен как 1, 2, 2,5, 3, 4 и 5 мг / мл водные суспензии и / или масляные растворы. Он также был доступен в форме вагинальных кремов (1 мг / г (0,1%)) и суппозиториев (0,2 мг, 0,25 мг). в виде подкожных гранулированных имплантатов и оральных таблеток (1,25 мг). Комбинированный состав перорально таблетка, предостав эстрадиол (0,3 мг, 0,6 мг), эстрон (0,7 мг, 1,4 мг) и эстриол (0,135 мг, 0,27 мг) также продается под торговой маркой Hormonin. Кроме того, комбинированный препарат для инъекций, мг эстрон (1 мг) и прогестерон (10), доступен в форме ампул под торговой маркой Synergon.

Хотя эстрон для внутримышечной инъекции изначально был составлен в виде масляного раствора, его заменили составы эстрона в виде водной суспензии из-за более продолжительного действия этих составов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты эстрогенов, таких как эстрон, включая болезненность груди, увеличение груди, головную боль, тошноту, задержку жидкости, и отек, среди прочего. Он также может вызывать гиперплазию эндометрия.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Эстрон является эстрогеном, в частности агонистом рецепторы эстрогена (ER) ERα и ERβ. Это намного менее мощный эстроген, чем эстрадиол, и поэтому он является относительно слабым эстрогеном. При введении подкожной инъекции мышам эстрадиол примерно в 10 раз более эффективен, чем эстрон, и примерно в 100 раз эффективнее, чем эстриол. Согласно одному исследованию, относительная аффинность связывания эстрона с человеческими ERα и ERβ составляющая 4,0% и 3,5% от этих эстрадиола, соответственно, и относительная трансактивационная способность эстрона на уровне ERα и ERβ составляли 2,6% и 4,3% от уровня эстрадиола соответственно. В соответствии с этим, эстрогенная активность эстрона, как сообщается, составляет примерно 4% от таковой эстрадиола. В других исследованиях сообщалось, что эстрон имеет примерно одну десятую эффективность эстрадиола в активации ER in vitro. Преобразователь в эстрадиол, который по сравнению с ним намного более сильным эстрогеном, большая часть или вся эстрогенная активность эстрона in vivo на самом деле обусловлена ​​преобразованием в эстрадиол. Таким образом, как и в случае сульфата эстрона, эстрон считается пролекарством эстрадиола. Некоторые исследования in vitro показали, что эстрон может частично противодействовать действию эстрадиола, но это, по-видимому, не имеет клинического значения. В отличие от эстрадиола и эстриола, эстрон не является лигандом G-белкового рецептора эстрогена (аффинность>10000 нМ).

Воздействие на организм и мозг

В клинических исследований в 1930-х годах вводившим внутримышечно подвергшимся овариэктомии женщинам с целью изучения его воздействия и изучения биологических свойств эстрогенов у человека. В этих исследованиях до введения эстрона аменорея, атрофия груди (а также вялость и небольшая и не эректильная соски ), влагалище и эндометрий, сухость влагалища и субъективные симптомы овариэктомии (например, приливы, изменения настроения ) все присутствовали у женщин. Было обнаружено, что лечение эстроном в зависимости от единиц и времени множественных явлений, включая гибалища, шейку матки и эндометрий / матка и облегчение субъективных симптомов овариэктомии, а также повышение либидо. Изменения груди, в частности, включают увеличение и чувство полноты, повышенную чувствительность и пигментацию сосков, а также эрекцию сосков., покалывание на груди ткань молочных желез и боль и болезненность груди. Изменения в репродуктивном тракте, включая усиление рост, толщина и дифференцировка эндометрия, а также устранение атрофии влагалища и шейки матки, которые сопровождаются усилением застой шейки матки и слизистыми выделениями со стороны шейки матки, маточные судороги и игольчатые боли, переполнение в области таза, ощущение «давления вниз» и усиление вагинальной смазки, так как а также маточное кровотечение как во время лечения, так и в дни после прекращения инъекций. Гиперплазия эндометрия также возникла при достаточно высоких дозах эстрона.

Клинические исследования подтвердили природа эстрона как недействующего пять пролекарств эстрадиола. При пероральном приеме эстрадиола отношение уровней эстрадиола к уровню эстрона в среднем в 5 раз выше, чем при нормальных физиологических обстоятельствах у женщин в пременопаузе и с парентерально (не перорально) пути эстрадиола. Пероральное введение замены менопаузальной доз эстрадиола приводит к низкому уровню, фолликулярной фазе уровень эстрадиола, тогда как уровни эстрона напоминают высокие уровни, наблюдаемые в первом трире беременность. Несмотря на повышенные уровни эстрона при пероральном приеме эстрадиола, но не при приеме трансдермального эстрадиола, клинические исследования показывают, что дозы перорального и трансдермального эстрадиола, достижимые схожих уровней эстрадиола, обладают эквивалентной и незначительно различающейся эффективностью. с точки зрения мер, подавление уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, ингибирование резорбции костей и облегчение симптомов менопаузы, например, приливы. Кроме того, было обнаружено, что уровни эстрадиола коррелируют с этим эффектом, а уровни эстрона - нет. Эти подтверждают, что эстрон имеет очень низкую эстрогенную активность, а также указывает на то, что эстрон не снижает эстрогенную активность эстрадиола. Это противоречит некоторым бесклеточным исследованиям in vitro, предполагающим, что уровни эстрона могут частично подавлять действие эстрадиола.

• v
• t

Фармакология эстрона

• 

  Среднее вагинальное ороговение (степень) при однократной подкожной инъекции эстрон или эстрадиол в водной суспензии примерно у 10 каждой женщины. Степень ороговения влагалища - это процентное значение ороговения вагинального эпителия клеток и составляет 1 (+) = 10–25%, 2 (++) = 25–50% и 3 (++ +) = 50–75%.

• 

  Среднее изменение мазка из влагалища тестовой степени с разными дозами эстрадиола пивалата (эстротата) и эстрона (теелин-в-масле) в масляном растворе на внутримышечная инъекция каждой от 10 до 20 женщин. Оценка мазка из влагалища: 1 = атрофический, 2 = промежуточные клетки, 3 = раннее ороговение, 4 = полное ороговение.

• 

  Распределение эстрогена радиоактивность (dpm / мг ткани или dpm / 5 мкл крови) в крови и тканях после подкожного введения инъекций 0,10 мкг [H] 6,7-эстрадиола или 0,11 мкг [H] 6,7-эстрона в водном растворе крысам. Через 2 часа радиоактивность матки с тритием эстроном была примерно на десять раз меньше, чем у тритированного эстрадиола, и почти вся радиоактивность матки была эстрадиолом.

Источники: См. Шаблонную страницу.

Фармакокинетика

Поглощение

Как и эстрадиол, эстрон имеет низкую оральную биодоступность. Было сказано, что при приеме внутрь в не- микронизированной форме доза 25 мг эстрона эквивалентна 2,5 мг конъюгированных эстрогенов, 50 мкг этинилэстрадиола или 1 мг диэтилстильбестрола с точки зрения эстрогенной активности. Из-за его слабой пероральной активности эстрон использовался парентерально, например, для внутримышечной инъекции или вагинального введения. фармакокинетика вагинального эстрона была изучена.

Эстрон в масляном растворе при внутримышечной инъекции имеет более короткий срок действия, чем эстрон в водной суспензии при внутримышечной инъекции. Эстрон в масляном растворе при внутримышечной инъекции быстро всасывается, тогда как эстрон в водной суспензии имеет длительный период абсорбции. При внутримышечном введении эстрона в водном растворе вода из препарата абсорбируется и образуется микрокристаллическое депо эстрона, которое медленно всасывается организмом. Это отвечает за более продолжительное время действия эстрона в водной суспензии по сравнению с масляным раствором.

Распределение

В отличие от эстрадиола и эстриола, эстрон не накапливается в целевых тканях. Что касается связывания с белками плазмы, эстрон связывается приблизительно на 16% с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG) и 80% с альбумином, а остальное ( От 2,0 до 4,0%) в свободном или несвязанном обращении. Эстрон имеет около 24% относительной аффинности связывания эстрадиола с SHBG и, следовательно, относительно плохо связывается с SHBG.

Метаболизм

v t Метаболические пути эстрадиола у людей Эстрадиол эстрона сульфат эстрона глюкуронид . 2-гидроксиэстрон эстрон 4-гидроксиэстрон . 2-метоксиэстрон 16α-гидроксиэстрон 4-метоксиэстрон <822 17-эпиестриол эстриол 16-эпистриол . . 17β-HSD EST STS UGT1A3. UGT1A9 . . CYP450 CYP450 . . COMT CYP450 COMT . . неопознанный 17β-HSD неопознанный Описание: метаболические пути, участвующие в метаболизм эстрадиола и других природных эстрогенов (например, эстрон, эстриол ) в людях. В дополнение к метаболическим превращениям, показанным на диаграмме, конъюгация (например, сульфатирование и глюкуронирование ) происходит в случае эстрадиола и метаболиты эстрадиола, которые имеют одну или несколько доступных гидроксильных (–OH) групп. Источники: См. Страницу-шаблон.

Эстрон конъюгирован с конъюгатами эстрогена, такими как сульфат эстрона и глюкуронид эстрона сульфотрансферазами и глюкуронидазами, а также может быть гидроксилирован ферментами цитохрома P450 в катехолэстрогены, например как 2-гидроксиэстрон и 4-гидроксиэстрон или в эстриол. Обе эти трансформации происходят преимущественно в печени. Эстрон также может обратимо превращаться в эстрадиол с помощью 17β-гидроксистероиддегидрогеназ (17β-HSD), и это составляет большую часть или всю его эстрогенную активность. Изоформы 17β-HSD , которые участвуют в превращении эстрона в эстрадиол, включают 17β-HSD1, 17β-HSD3, 17β-HSD4, 17β-HSD7, 17β-HSD8 и 17β-HSD12, хотя относительный вклад различных изоформ неизвестен.

биологический период полураспада эстрона и эстрадиола в кровотоке составляет от 10 до 70 минут, тогда как биологический период полураспада, сульфата эстрона в кровотоке составляет от 10 до 12 часов. Скорость метаболического клиренса эстрона составляет 1050 л / день / м2, эстрадиола - 580 л / день / м2, а у сульфата эстрона - 80 л / день / м2. Для сравнения, скорость метаболического клиренса эстриола составляет 1110 л / сут / м. Разовая доза 1-2 мг эстрона в масляном растворе путем внутримышечной инъекции длится около 2 или 3 дней. В виде водной суспензии для внутримышечной инъекции эстронлся в дозе от 0,1 до 0,5 мг 2–3 раза в неделю или в дозе от 0,1 до 2 мг один раз в неделю. или в разделенных дозах. В одном исследовании на грызунах вводили экзогенный эстрон и повышали уровни циркулирующего эстрадиола примерно в 10 раз; Совместное введение селективного 17β-HSD1 ингибитора снижает уровень эстрадиола примерно на 50%.

Отношение циркулирующего эстрона к циркулирующему эстрадиолу такое же, примерно на 5%. : 1 с пероральным эстрадиолом и пероральным эстрона сульфатом. Было обнаружено, что исследуемое вагинальное кольцо с эстроном привело к первоначальному действию эстрона к эстрадиолу 4: 1 или 5: 1, но это уменьшилось примерно до 1: 1 при продолжительной терапии.

Экскреция

Эстрон выводится с мочой в форме конъюгатов эстрогена, таких как сульфат эстрона и эстрон глюкуронид. После внутривенной инъекции меченного эстрона женщинам почти 90% выводится с мочой и калом в течение 4–5 дней. Энтерогепатическая рециркуляция вызывает задержку выведения.

Химия

v t Структуры основных эндогенных эстрогенов Эстрон (E1) Эстрадиол (E2) Эстриол (E3) Эстетрол (E4) Обратите внимание на гидроксильные (–OH) группы : эстрон (E1) имеет одну, эстрадиол (E2) - две, эстриол (E3) - три, и эстетрол ( E4) их четыре.

Эстрон, также известный как эстра-1,3,5 (10) -триен-3-ол-17-он, является встречающимся в природе эстран стероид с двойными связями в положениях C1, C3 и C5, гидроксильной группой в положении C3 и кетоном группой в позиции C17. Название эстрон произошло от химических терминов эстр в (эстра-1,3,5 (10) -триен) и кет один .

Разнообразие сложных эфиров эстрона были синтезированы и усили. К ним относятся продаваемые на рынке сложные эфиры ацетат эстрона, сульфат эстрона, тетраацетилглюкозид эстрона и эстропипат (пиперазинэстрона сульфат) и никогда не- продаваемые сложные эфиры бензоат эстрона, цианат эстрона, глюкуронид эстрона и сульфамат эстрона.

История

В 1927 г. Бернхард Зондек и Сельмар Ашхейм проявится, что большое количество эстрогенов выделяется с мочой беременных женщин. Этот богатый источник эстрогеновил эффективные эстрогенные препараты для научного и клинического использования. В 1929 году чистый кристаллический эстрон был выделен из мочи беременных женщин различными исследователями. К 1929 г. фармацевтические препараты, включая Амниотин (Squibb ), Прогинон (Schering ) и Theelin (Parke-Davis ), очищенные от моча при беременности, плацента и / или околоплодные воды, содержащий очищенный эстрон или смеси эстрогенов, включающие эстрон, продавались коммерчески для использования внутримышечная инъекция. Другие продукты и торговые марки эстрона, продававшиеся на рынке в 1930-е годы, включаются Estrone (Abbott, Lilly ), Oestroform (British Drug Houses ), Folliculin (Органон ), Менформон (Органон ) и Кетодестрин (Пейнс и Бирн) и другие. Эти составы включали ампулы с маслом или водный раствор для внутримышечной инъекции, пероральный таблетки и вагинальные суппозитории. Эстрон в водной суспензии для внутримышечной инъекции был введен введен для медицинской под торговой маркой Тилин Ауотер суспензия в 1944 году.

Общество и культура

Общее название

Эстрон - это общее название эстрона в американском английском и его ИНН, УСП, БАН, DCF, DCIT и JAN. Острон, в котором отсутствует буква "O", был бывшим BAN слова estrone и его название на британском английском, но написание в конечном итоге было изменено на эстрон.

Торговые марки

Эстрон продается под различными торговыми марками, включая Andrestraq, Aquacrine, ATV, Bestrone, Centrogen, Cicatral, Cormone, Crinovaryl, Cristallovar, Crystogen, Destrone, Disynformon., Эндофолликулин, Эстрагин, Эстрожект, Эстрол, Эстрон, Водная суспензия Эстрона, Эстрон-А, Эстругенон, Эструзол, Феместрон, Фемидин, Фоликрин, Фолипекс, Фолизан, Фолликулин, Фолликунодин, Геболандин, Геболандин, Геболлидин, Геболлидин, Фолликунодин, Геболлидин, Геболин, Геболин, Геболин, Геболин, Гиестрон, Гормофоллин, Гормонин, Гормоварин, Кестрин, Кестрон, Кетодестрин, Колпон, Дамский жемчуг, Ливифолин, Менаген, Метармон-F, Нео-Эстрон, Эстрилин, Эстрин, Эстроформ, Эстроперос, Фолекс, Sygonlic, Пернанифоллин, Сенифоллин ( в сочетании с прогестероном ), Theelin, Thynestron, Tokokin, Unden, Unigen, Wehgen и Wynestron.

Торговые марки эстрона в водной суспензии, в частности, включают Bestrone, Estaqua, Estrofol, Estroject, Estrone-A, Estronol, Femogen, Foygen A Water, Gravigen. Водный, Гиноген, Гормоген-А, Кестрин Водный, Кестрон, Теелин Водный, Теоген, Униген и Веген.

Доступность

Хотя эстрон широко продавался в прошлом, в основном он продавался снята с производства и остается доступной только в нескольких странах. По имеющимся данным, в эти страны входят Канада, Грузия, Монако и Тайвань. Однако эстрон остается широко доступным во всем мире в форме сульфата эстрона, который можно найти в эстропипате (пиперазинэстрона сульфат), конъюгированных эстрогенах (Premarin) и этерифицированных эстрогенов (Эстратаб, Менест).

Исследования

Было разработано и изучено применение эстрона вагинального кольца в гормональной терапии менопаузы.. Он повышал уровни эстрогена, подавлял уровни , гонадотропина и облегчал симптомы менопаузы. Также изучалась подкожная имплантация гранул эстрона.

См. Также

• Эстрадиол / эстрон / эстриол
• Эстрон / прогестерон
• Эстрогенные вещества

Ссылки

Дополнительная литература

• Майкл Эттель; Эккехард Шиллингер (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science Business Media. ISBN 978-3-642-60107-1.
• Куль Х (2005). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 Дополнение 1: 3–63. doi : 10.1080 / 13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.