Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Донеста (отдельно), Эстель / ПериНеста (с дроспиреноном ) |
Другие названия | Эстетрол; E4; 15α-Гидроксиэстриол; Эстра-1,3,5 (10) -триен-3,15α, 16α, 17β-тетрол; Донеста; Эстель |
Способы введения. | Внутрь |
Класс препарата | Эстроген |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные данные | |
Биодоступность | Высокая |
Связывание с белками | Умеренно с альбумином, но не с SHBG |
Метаболизм | Минимальный, конъюгация ( глюкуронирование, сульфатирование ) |
Метаболиты | глюкуронид эстетрола. сульфат эстетрола |
период полувыведения | Среднее значение: 28 часов. Диапазон: 18–60 часов |
Экскреция | Моча : 79,7% (поскольку конъюгирует ) |
Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
Номер CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
ChEMBL |
|
Химические и физические данные | |
Формула | C18H24O4 |
Молярная масса | 304,386 г · моль |
3D-модель (JSmol ) | |
Растворимость в воде | 1,38 мг / мл (20 ° C) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Estetrol (E4), предварительные торговые марки Donesta (отдельно) и Estelle / PeriNesta (с дроспиреноном ), является препаратом эстрогена и естественным стероидным гормоном, который находится в стадии разработки для использования в качестве противозачаточные таблетки в сочетании с прогестином в менопаузальном гороскопе монотерапия для лечения таких симптомов, как атрофия влагалища, приливы и потеря костной массы, а также для лечения рака груди, рак простаты, остеоартрит и мигрень. Он принимается внутрь.
Эстетрол - это естественный и биоидентичный эстроген или агонист рецептора эстрогена, биологическая мишень из эстрогенов, таких как эндогенный эстрадиол. Благодаря своей эстрогенной активности, эстетрол обладает антигонадотропным действием и может подавлять фертильность и подавлять выработку половых гормонов и уровни как у женщин, так и у мужчин.. Эстетрол по-разному отличается как от других природных эстрогенов, таких как эстрадиол, так и от синтетических эстрогенов, таких как этинилэстрадиол, что влияет на переносимость и безопасность. Например, кажется, что он оказывает минимальное эстрогенное действие на грудь и печень. Благодаря своему уникальному тканевоселективному эффектам эстетрол был описан как естественный селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM).
Эстетрол был впервые открыт в 1965 году, и фундаментальные исследования продолжались до 1984 года. Его снова начали изучать, а также исследовать на предмет потенциального медицинского использования в 2001 году, и к 2008 году он представлял большой интерес для возможного медицинского использования. По состоянию на 2018 год эстетрол находится на средней и поздней стадии клинической разработки для различных показаний. [fr ] ожидает запуск Donesta и PeriNesta к концу 2023 года.
Эстетрол находится в стадии разработки для самостоятельного применения по различным показаниям под предварительным брендом Donesta. Приложения включают, среди прочего, гормональную контрацепцию и гормональную терапию менопаузы. По состоянию на июнь 2018 года он находится в фазе II клинических испытаний для профилактики беременности и лечения атрофического вагинита, вазомоторного симптомы, остеоартрит, гормональные контрацептивы, рак груди и рак простаты, пока он проходит фазу I клинических исследований для лечение мигрени. Он также находился в стадии разработки для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, рассеянного склероза и синдрома Шегрена, но разработка по этим показаниям была прекращена.
В дополнение к составу с одним лекарственным средством, эстетрол находится в стадии разработки в сочетании с прогестином дроспиреноном для использования в качестве противозачаточных таблеток для предотвращения беременности с предварительная торговая марка Эстель. Дроспиренон также является сильнодействующим антиминералокортикоидом и антиандрогеном в дополнение к прогестагену, и в связи с этим считается, что он содержит прогестерон - как профиль лекарства. По состоянию на апрель 2018 г. эстетрол / дроспиренон находятся в фазе III клинических испытаний для предотвращения беременности.
Эстетрол изучается на людях в перорально дозы от 0,1 до 100 мг. Дозировки эстетрола от 2 до 40 мг / день были изучены у женщин в постменопаузе и оказались эффективными для облегчения симптомов менопаузы.
Способ применения / форма | Эстроген | Низкий | Стандартный | Высокий | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Пероральный | Эстрадиол | 0,5–1 мг / день | 1–2 мг / день | 2–4 мг / день | |||
эстрадиола валерат | 0,5–1 мг / день | 1-2 мг / день | 2–4 мг / день | ||||
эстрадиола ацетат | 0,45–0,9 мг / день | 0,9–1,8 мг / день | 1,8–3,6 мг / день | ||||
Конъюгированные эстрогены | 0,3– 0,45 мг / день | 0,625 мг / день | 0,9–1,25 мг / день | ||||
Этерифицированные эстрогены | 0,3–0,45 мг / день | 0,625 мг / день | 0,9–1,25 мг / день | ||||
Эстропипат | 0,75 мг / день | 1,5 мг / день | 3 мг / день | ||||
эстриол | 1-2 мг / день | 2-4 мг / день | 4-8 мг / день | ||||
Этинилэстрадиол | 2,5 мкг / день | 5-15 мкг / день | – | ||||
Назальный спрей | Эстрадиол | 150 мкг / день | 300 мкг / день | 600 мкг / день | |||
трансдермальный пластырь | эстрадиол | 25 мкг / день | 50 мкг / день | 100 мкг / день | |||
трансдермальный гель | Эстрадиол | 0,5 мг / день | 1–1,5 мг / день | 2-3 мг / день | |||
вагинально | эстрадиол | 25 мкг / день | – | – | |||
Эстриол | 30 мкг / день | 0,5 мг 2 раза в неделю | 0,5 мг / день | ||||
IM или SCинъекция | эстрадиола валерат | – | – | 4 мг 1x / 4 недели | |||
Эстрадиола ципионат | 1 мг 1x / 3-4 недели | 3 мг 1x / 3-4 недели | 5 мг 1x / 3-4 недели | ||||
Бензоат эстрадиола | 0,5 мг 1 раз в неделю | 1 мг 1 раз в неделю | 1,5 мг 1 раз в неделю | ||||
SCимплант | Эстрадиол | 25 мг 1 раз / 6 месяцев | 50 мг 1x / 6 месяцев | 100 мг 1x / 6 месяцев | |||
Сноски: = Больше не используется и не рекомендуется из-за проблем со здоровьем. = В виде одного пластыря, применяемого один или два раза в неделю (носить в течение 3–4 или 7 дней), в зависимости от состава. Примечание: Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: См. Шаблон. |
Общие противопоказания эстрогенов включают рак груди, рак эндометрия и другие.
Минимальные побочные эффекты наблюдались при применении эстетрола у женщин. У мужчин снижение либидо (у 40%) и болезненность сосков (у 35%) наблюдалось при применении высоких доз (20-40 мг / день) эстетрола в течение четырех недель. Как и другие эстрогены, лекарство создает риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин. Таким образом, необходимо комбинировать эстетрол с прогестагеном у женщин с интактной маткой, чтобы предотвратить такие риски.
Высокие разовые дозы эстетрола в дозе 100 мг были изучены на женщинах, и было обнаружено, что они хорошо переносятся . Утверждается, что при приеме внутрь эстетрол всего в 10-20 раз менее эффективен, чем высокоэффективный эстроген этинилэстрадиол. Во время беременности уровни эстетрола повышаются до высоких концентраций примерно 723 пг / мл в среднем у матери и примерно 9034 пг / мл в среднем у плода (измерено с помощью пуповины пуповина кровь) по срокам. Уровни эстетрола в кровообращении плода в 10–20 раз выше, чем в кровотоке матери (что является следствием того факта, что эстетрол вырабатывается исключительно в печени плода). Производство высоких количеств эстетрола во время беременности предполагает, что он может быть достаточно безопасным соединением в таких концентрациях.
Эстетрол проявляет минимальное или нулевое ингибирование или индукция ферментов цитохрома P450 . Кроме того, эстетрол практически не подвергается метаболизму , за исключением конъюгации. Таким образом, ожидается, что эстетрол несет низкий риск лекарственных взаимодействий.
Эстетрол является агонистом эстрогена . рецепторы (ER), и, следовательно, является эстрогеном. Он имеет умеренное сродство к ERα и ERβ со значениями K i 4,9 нМ и 19 нМ, соответственно. Таким образом, эстетрол в 4-5 раз предпочтительнее ERα по сравнению с ERβ. Для сравнения, мощный нестероидный эстроген диэтилстильбестрол показал более высокое сродство к ER, со значениями K i 0,286 нМ для ERα и 0,199 нМ для ERβ. Точно так же эстетрол имеет низкое сродство к ER по сравнению с эстрадиолом, и как эстетрол, так и связанный с ним эстроген эстриол требуют значительно более высоких концентраций, чем эстрадиол, для получения эффектов, аналогичных эстрадиолу. Сродство эстетрола к ER составляет примерно от 0,3% (крыса) до 6,25% (человек) от сродства эстрадиола, а его in vivo эффективность у животных составляет примерно 2-3%. эстрадиола. Было обнаружено, что у женщин эстетрол примерно в 10-20 раз менее эффективен при пероральном приеме, чем этинилэстрадиол, самый мощный из доступных пероральных эстрогенов. Высокая пероральная эффективность эстетрола у женщин, несмотря на относительно низкое сродство к ER, связана с его высокой метаболической стабильностью и благоприятной фармакокинетикой.
Эстетрол демонстрирует высокую селективность в отношении ERs. Он показал только 11-15% заполнение рецепторами андрогена, прогестерона и глюкокортикоидов при очень высокой концентрации 10 мкМ. Кроме того, эстетрол не показал сродства (>10 мкМ) к набору из 124 рецепторов и ферментов, за единственным исключением очень слабого сродства к α1B-адренергическим рецепторам (23% ингибирование связывания празозина при концентрации 10 мкМ). Ожидается, что эстетрол обладает низким риском нежелательной нецелевой активности и связанных с ней побочных эффектов из-за его высокой селективности в отношении ER. Кроме того, эстетрол не показал ингибирования основных ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19., CYP2D6 и CYP3A4 в очень высокой концентрации 10 мкМ, в отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола. Напротив, эстетрол умеренно стимулировал CYP3A4 (на 23%), эстрадиол - сильно стимулировал CYP3A4 (на 83%), а этинилэстрадиол - умеренно ингибировал фермент (на 45%). Эти данные свидетельствуют о том, что эстетрол имеет низкий потенциал для лекарственных взаимодействий, включая более низкий потенциал, чем эстрадиол и особенно этинилэстрадиол.
лиганду | Другое имена | Относительные аффинности связывания (RBA,%) | Абсолютные аффинности связывания (Ki, нМ) | Действие | ||
---|---|---|---|---|---|---|
ERα | ERβ | ERα | ERβ | |||
эстрадиол | E2; 17β-эстрадиол | 100 | 100 | 0,115 (0,04–0,24) | 0,15 (0,10–2,08) | Эстроген |
Эстрон | E1; 17-кетоэстрадиол | 16,39 (0,7–60) | 6,5 (1,36–52) | 0,445 (0,3–1,01) | 1,75 (0,35–9,24) | Эстроген |
Эстриол | E3; 16α-OH-17β-E2 | 12,65 (4,03–56) | 26 (14,0–44,6) | 0,45 (0,35–1,4) | 0,7 (0,63–0,7) | Эстроген |
Эстетрол | E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 | 4,0 | 3,0 | 4,9 | 19 | Эстроген |
Альфатрадиол | 17α-эстрадиол | 20,5 (7–80,1) | 8,195 (2–42) | 0,2–0,52 | 0,43–1,2 | Метаболит |
16- Эпиестриол | 16β-гидрокси-17β-эстрадиол | 7,795 (4,94–63) | 50 | ? | ? | Метаболит |
17-Эпиестриол | 16α- Гидрокси-17α-эстрадиол | 55,45 (29–103) | 79–80 | ? | ? | Метаболит |
16,17- Эпистриол | 16β- Гидрокси-17α-эстрадиол | 1,0 | 13 | ? | ? | Метаболит |
2-Гидроксиэстрадиол | 2-OH-E2 | 22 (7–81) | 11–35 | 2,5 | 1,3 | Метаболит |
2-метоксиэстрадиол | 2-MeO-E2 | 0,0027–2,0 | 1,0 | ? | ? | Метаболит |
4-гидроксиэстрадиол | 4-OH- E2 | 13 (8–70) | 7–56 | 1,0 | 1,9 | Метаболит |
4-метоксиэстрадиол | 4-MeO-E2 | 2,0 | 1,0 | ? | ? | Метаболит |
2-гидроксиэстрон | 2-OH-E1 | 2,0–4,0 | 0,2–0,4 | ? | ? | Метаболит |
2-Метоксиэстрон | 2-MeO- E1 | <0.001–<1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
4- Гидроксиэстрон | 4-OH-E1 | 1.0–2.0 | 1.0 | ? | ? | Метаболит |
4-Метоксиэстрон | 4- MeO-E1 | <1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
16α-Гидроксиэстрон | 16α-OH-E1; 17-Кетоэстриол | 2,0–6,5 | 35 | ? | ? | Метаболит |
2- Гидроксиэстриол | 2-OH-E3 | 2,0 | 1,0 | ? | ? | Метаболит |
4-метоксиэстриол | 4-MeO-E3 | 1,0 | 1,0 | ? | ? | Метаболит |
сульфат эстрадиола | E2S; Эстрадиол-3-сульфат | <1 | <1 | ? | ? | Метаболит |
Эстрадиолдисульфат | Эстрадиол-3,17β-дисульфат | 0,0004 | ? | ? | ? | Метаболит |
Эстрадиол-3-глюкуронид | E2-3G | 0,0079 | ? | ? | ? | Метаболит |
Эстрадиол 17β-глюкуронид | E2-17G | 0,0015 | ? | ? | ? | Метаболит |
Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфат | E2-3G-17S | 0,0001 | ? | ? | ? | Метаболит |
эстрона сульфат | E1S; 3-сульфат эстрона | <1 | <1 | >10 | >10 | Метаболит |
эстрадиолбензоат | EB; Эстрадиол 3-бензоат | 10 | ? | ? | ? | Эстроген |
Эстрадиол 17β-бензоат | E2-17B | 11,3 | 32,6 | ? | ? | Эстроген |
Метиловый эфир эстрона | Эстрон 3 -метиловый эфир | 0,145 | ? | ? | ? | эстроген |
ент-эстрадиол | 1- эстрадиол | 1,31–12,34 | 9,44–80,07 | ? | ? | эстроген |
Эквилин | 7-дегидроэстрон | 13 (4,0–28,9) | 13,0–49 | 0,79 | 0,36 | Эстроген |
Эквиленин | 6,8-Дидегидроэстрон | 2,0–15 | 7,0–20 | 0,64 | 0,62 | Эстроген |
17β- Дигидроэкилин | 7- Дегидро-17β- эстрадиол | 7.9–113 | 7.9–108 | 0.09 | 0,17 | Эстроген |
17α- Дигидроэкилин | 7- Дегидро-17α- эстрадиол | 18,6 (18–41) | 14–32 | 0,24 | 0,57 | Эстроген |
17β- дигидроэквиленин | 6,8- дидегидро-17β- эстрадиол | 35–68 | 90–100 | 0,15 | 0,20 | Эстроген |
17α-дигидроэквиленин | 6,8-дидегидро-17α-эстрадиол | 20 | 49 | 0,50 | 0,37 | Эстроген |
Δ-Эстрадиол | 8,9- Дегидро-17β- эстрадиол | 68 | 72 | 0,15 | 0,25 | Эстроген |
Δ-эстрон | 8,9-дегидроэстрон | 19 | 32 | 0,52 | 0,57 | эстроген |
этинилэстрадиол | EE; 17α-Этинил-17β-E2 | 120,9 (68,8–480) | 44,4 (2,0–144) | 0,02–0,05 | 0,29–0,81 | Эстроген |
Местранол | EE 3-метиловый эфир | ? | 2,5 | ? | ? | Эстроген |
Моксестрол | RU-2858; 11β-Метокси-EE | 35–43 | 5–20 | 0,5 | 2,6 | Эстроген |
Метилэстрадиол | 17α-метил-17β-эстрадиол | 70 | 44 | ? | ? | эстроген |
диэтилстильбестрол | DES; Стилбестрол | 129,5 (89,1–468) | 219,63 (61,2–295) | 0,04 | 0,05 | Эстроген |
Гексестрол | Дигидродиэтилстильбестрол | 153,6 (31–302) | 60–234 | 0,06 | 0,06 | Эстроген |
Диенестрол | Дегидростильбестрол | 37 (20,4–223) | 56–404 | 0,05 | 0,03 | Эстроген |
Бензэстрол (B2) | – | 114 | ? | ? | ? | Эстроген |
Хлортрианизол | TACE | 1,74 | ? | 15,30 | ? | Эстроген |
Трифенилэтилен | TPE | 0,074 | ? | ? | ? | Эстроген |
Трифенилбромэтилен | TPBE | 2,69 | ? | ? | ? | Эстроген |
Тамоксифен | ICI-46,474 | 3 (0,1–47) | 3,33 (0,28–6) | 3,4–9,69 | 2,5 | SERM |
Афимоксифен | 4-гидрокситамоксифен; 4-OHT | 100,1 (1,7–257) | 10 (0,98–339) | 2,3 (0,1–3,61) | 0,04–4,8 | SERM |
торемифен | 4-хлоротамоксифен; 4-CT | ? | ? | 7,14–20,3 | 15,4 | SERM |
Кломифен | MRL-41 | 25 (19,2–37,2) | 12 | 0,9 | 1,2 | SERM |
Циклофенил | F-6066; Сексовид | 151–152 | 243 | ? | ? | SERM |
Наоксидин | U-11,000A | 30,9–44 | 16 | 0,3 | 0,8 | SERM |
Ралоксифен | – | 41,2 (7,8–69) | 5,34 (0,54–16) | 0,188–0,52 | 20,2 | SERM |
Арзоксифен | LY-353,381 | ? | ? | 0,179 | ? | SERM |
Лазофоксифен | CP-336,156 | 10.2–166 | 19,0 | 0,229 | ? | SERM |
Ормелоксифен | Центхроман | ? | ? | 0,313 | ? | SERM |
Левормелоксифен | 6720-CDRI; NNC-460,020 | 1,55 | 1,88 | ? | ? | SERM |
Оспемифен | Даминогидрокситоремифен | 2,63 | 1,22 | ? | ? | SERM |
Базедоксифен | – | ? | ? | 0,053 | ? | SERM |
Etacstil | GW-5638 | 4,30 | 11,5 | ? | ? | SERM |
ICI-164,384 | – | 63,5 (3,70– 97,7) | 166 | 0,2 | 0,08 | Антиэстроген |
Фульвестрант | ICI-182,780 | 43,5 (9,4– 325) | 21,65 (2,05–40,5) | 0,42 | 1,3 | Антиэстроген |
Пропилпиразолетриол | PPT | 49 (10,0–89,1) | 0,12 | 0,40 | 92,8 | Агонист ERα |
16α-LE2 | 16α-Лактон-17β-эстрадиол | 14,6–57 | 0,089 | 0,27 | 131 | Агонист ERα |
16α-Йодо-E2 | 16α -Йодо-17β-эстрадиол | 30,2 | 2,30 | ? | ? | агонист ERα |
Метилпиперидинопиразол | MPP | 11 | 0,05 | ? | ? | антагонист ERα |
Диарилпропионитрил | DPN | 0,12–0,25 | 6,6–18 | 32,4 | 1,7 | Агонист ERβ |
8β-VE2 | 8β-Винил-17β-эстрадиол | 0,35 | 22,0–83 | 12,9 | 0,50 | Агонист ERβ |
Принаберел | ЕРБ-041; WAY-202,041 | 0,27 | 67–72 | ? | ? | Агонист ERβ |
ERB-196 | WAY-202,196 | ? | 180 | ? | ? | Агонист ERβ |
Эртеберел | СЕРБА-1; LY-500,307 | ? | ? | 2,68 | 0,19 | Агонист ERβ |
SERBA-2 | – | ? | ? | 14,5 | 1,54 | Агонист ERβ |
Куместрол | – | 9,225 (0,0117–94) | 64,125 (0,41–185) | 0,14–80,0 | 0,07–27,0 | Ксеноэстроген |
Геништейн | – | 0,445 (0,0012–16) | 33,42 (0,86–87) | 2,6–126 | 0,3–12,8 | Ксеноэстроген |
Equol | – | 0,2–0,287 | 0,85 (0,10–2,85) | ? | ? | Ксеноэстроген |
Дайдзеин | – | 0,07 (0,0018–9,3) | 0,7865 (0,04–17,1) | 2,0 | 85,3 | Ксеноэстроген |
Биоханин A | – | 0,04 (0,022–0,15) | 0,6225 (0,010–1,2) | 174 | 8,9 | Ксеноэстроген |
Кемпферол | – | 0,07 (0,029–0,10) | 2,2 (0,002–3,00) | ? | ? | Ксеноэстроген |
Нарингенин | – | 0,0054 (<0.001–0.01) | 0,15 (0,11–0,33) | ? | ? | Ксеноэстроген |
8-Пренилнарингенин | 8-PN | 4,4 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
Кверцетин | – | <0.001–0.01 | 0,002–0,040 | ? | ? | Ксеноэстроген |
Иприфлавон | – | <0.01 | <0.01 | ? | ? | Ксеноэстроген |
Мироэстрол | – | 0,39 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
Дезоксими roestrol | – | 2,0 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
β-Ситостерин | – | <0.001–0.0875 | <0.001–0.016 | ? | ? | Ксеноэстроген |
Ресвератрол | – | <0.001–0.0032 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
α-Зеараленол | – | 48 (13–52,5) | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
β -Зеараленол | – | 0,6 (0,032–13) | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
Зеранол | α- Зеараланол | 48–111 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
Талеранол | β-Зеараланол | 16 (13–17,8) | 14 | 0,8 | 0,9 | Ксеноэстроген |
Зеараленон | ZEN | 7,68 (2,04–28) | 9,45 (2,43–31,5) | ? | ? | Ксеноэстроген |
Зеараланон | ЗАН | 0,51 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
Бисфенол А | BPA | 0,0315 ( 0,008–1,0) | 0,135 (0,002–4,23) | 195 | 35 | Ксеноэстроген |
Эндосульфан | EDS | <0.001–<0.01 | <0.01 | ? | ? | Ксеноэстроген |
Кепон | Хлордекон | 0,0069–0,2 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
о, п'-ДДТ | – | 0,0073–0,4 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
p, п'-ДДТ | – | 0,03 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
Метоксихлор | p,p'- Диметокси-ДДТ | 0,01 (<0.001–0.02) | 0,01–0,13 | ? | ? | Ксеноэстроген |
HPTE | Гидроксихлор; р, п'-ОН-ДДТ | 1,2–1,7 | ? | ? | ? | Ксеноэстроген |
Тестостерон | Т; 4-Андростенолон | <0.0001–<0.01 | <0.002–0.040 | >5000 | >5000 | Андроген |
Дигидротестостерон | ДГТ; 5α-Андростанолон | 0,01 (<0.001–0.05) | 0,0059–0,17 | 221–>5000 | 73–1688 | Андроген |
Нандролон | 19-нортестостерон; 19-NT | 0,01 | 0,23 | 765 | 53 | Андроген |
дегидроэпиандростерон | DHEA; прастерон | 0,038 ( <0.001–0.04) | 0.019–0.07 | 245–1053 | 163–515 | Андроген |
5-Андростендиол | A5; Андростендиол | 6 | 17 | 3,6 | 0,9 | Андроген |
4-Андростендиол | – | 0,5 | 0,6 | 23 | 19 | Андроген |
4-Андростендион | A4; Андростендион | <0.01 | <0.01 | >10000 | >10000 | Андроген |
3α- Андростандиол | 3α-Адиол | 0,07 | 0,3 | 260 | 48 | Андроген |
3β-Андростандиол | 3β-Адиол | 3 | 7 | 6 | 2 | Андроген |
Андростандион | 5α-Андростандион | <0.01 | <0.01 | >10000 | >10000 | Андроген |
Этиохоландион | 5β-Андростандион | <0.01 | <0.01 | >10000 | >10000 | Андроген |
Метилтестостерон | 17α-Метилтестостерон | <0.0001 | ? | ? | ? | Андроген |
Этинил-3α-андростандиол | 17α- Этинил-3α-адиол | 4,0 | <0.07 | ? | ? | Эстроген |
Этинил-3β-андростандиол | 17α-Этинил-3β-адиол | 50 | 5,6 | ? | ? | Эстроген |
Прогестерон | P4 ; 4-прегнендион | <0.001–0.6 | <0.001–0.010 | ? | ? | прогестаген |
норэтистерон | нетто; 17α-Этинил-19-NT | 0,085 (0,0015– <0.1) | 0,1 (0,01–0,3) | 152 | 1084 | Прогестаген |
Норэтинодрел | 5 (10) -норэтистерон | 0,5 (0,3–0,7) | <0.1–0.22 | 14 | 53 | Прогестаген |
Тиболон | 7α- Метилноретинодрел | 0,5 (0,45–2,0) | 0,2–0,076 | ? | ? | Прогестаген |
Δ- Тиболон | 7α- Метилноэтистерон | 0,069–<0.1 | 0,027– <0.1 | ? | ? | Прогестаген |
3α-Гидрокситиболон | – | 2,5 (1,06–5,0) | 0,6–0,8 | ? | ? | Прогестаген |
3β-гидрокситиболон | – | 1,6 (0,75–1,9) | 0,070–0,1 | ? | ? | Прогестаген |
Сноски: = (1) Значения привязки имеют формат "медиана (диапазон)" (# (# - #)), "диапазон" (# - #) или " значение "(#) в зависимости от доступных значений. Полные наборы значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Сродство связывания было определено с помощью исследований смещения в различных in-vitro системы с меченным эстрадиолом и человеческими белками ERα и ERβ (за исключением значений ERβ из Kuiper et al.. (1997), которые представляют собой крысиные ERβ). Источники: См. Страницу шаблона. |
Эстроген | Относительное сродство связывания (%) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
ER | AR | PR | GR | MR | SHBG | CBG | |
Эстрадиол | 100 | 7,9 | 2,6 | 0,6 | 0,13 | 8,7–12 | <0.1 |
Бензоат эстрадиола | ? | ? | ? | ? | ? | <0.1–0.16 | <0.1 |
валерат эстрадиола | 2 | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
эстрон | 11–35 | <1 | <1 | <1 | <1 | 2,7 | <0.1 |
Эстрона сульфат | 2 | 2 | ? | ? | ? | ? | ? |
Эстриол | 10–15 | <1 | <1 | <1 | <1 | <0.1 | <0.1 |
Эквилин | 40 | ? | ? | ? | ? | ? | 0 |
Альфатрадиол | 15 | <1 | <1 | <1 | <1 | ? | ? |
Эпиестриол | 20 | <1 | <1 | <1 | <1 | ? | ? |
Этинилэстрадиол | 100–112 | 1–3 | 15–25 | 1–3 | <1 | 0,18 | <0.1 |
Местранол | 1 | ? | ? | ? | ? | <0.1 | <0.1 |
Метилэстрадиол | 67 | 1–3 | 3–25 | 1–3 | <1 | ? | ? |
Моксестрол | 12 | <0.1 | 0,8 | 3,2 | <0.1 | <0.2 | <0.1 |
Диэтилстильбестрол | ? | ? | ? | ? | ? | <0.1 | <0.1 |
Примечания: Ссылка лиганды (100%) были прогестерон для PR, тестостерон для AR, эстрадиол для ER, дексаметазон для GR, альдостерон для MR, дигидротестостерон для SHBG и кортизол для CBG. Источники: См. Шаблон. |
Эстроген | ER RBA (%) | Масса матки (%) | Уровни утеротрофии | LH (%) | SHBG RBA (%) |
---|---|---|---|---|---|
Контроль | – | 100 | – | 100 | – |
Эстрадиол | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12–19 | 100 |
Эстрон | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
Эстриол | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8–18 | 3 |
Эстетрол | 0,5 ± 0,2 | ? | Неактивный | ? | 1 |
17α-эстрадиол | 4,2 ± 0,8 | ? | ? | ? | ? |
2-гидроксиэстрадиол | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + | 31–61 | 28 |
2-метоксиэстрадиол | 0,05 ± 0,04 | 101 | Неактивный | ? | 130 |
4-гидроксиэстрадиол | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
4- Метоксиэстрадиол | 1,3 ± 0,2 | 260 | ++ | ? | 9 |
4-фторэстрадиол | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
2-гидроксиэстрон | 1,9 ± 0,8 | 130 ± 9 | Неактивный | 110–142 | 8 |
2-Метоксиэстрон | 0,01 ± 0,00 | 103 ± 7 | Неактивный | 95–100 | 120 |
4-гидроксиэст роне | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
4-метоксиэстрон | 0,13 ± 0,04 | 338 | ++ | 65 –92 | 12 |
16α-гидроксиэстрон | 2,8 ± 1,0 | 552 ± 42 | +++ | 7–24 | <0.5 |
2-гидроксиэстриол | 0,9 ± 0,3 | 302 | + | ? | ? |
2-метоксиэстриол | 0,01 ± 0,00 | ? | неактивный | ? | 4 |
Примечания: Значения являются средними ± стандартное отклонение или диапазон. ERRBA = Относительная аффинность связывания с рецепторами эстрогена крысы матка цитозоль. Масса матки = процентное изменение влажной массы матки крыс с удаленными яичниками через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг / час с помощью подкожно имплантированных осмотических насосов. LHуровней = Уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня у овариэктомированных крыс после 24-72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: = Синтетический (т. Е. Не эндогенный ). = Атипичный утеротрофический эффект, достигающий плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола линейно продолжается до 72 часов). Источники: См. Шаблон. |
Эстетрол оказывает сильное эстрогенное действие на кости, влагалище, матку (оба миометрий и эндометрий ), артерии и определенные области мозга, такие как гипофиз и гипоталамус (в отношении приливов облегчения, антигонадотропных эффектов и подавления овуляции ). Он имеет сравнимую эффективность с этинилэстрадиолом в отношении обновления костной ткани и приливов, а также с валератом эстрадиола в отношении атрофии влагалища. Кроме того, эстетрол оказывает стимулирующее действие на эндометрий и представляет риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия, как и другие эстрогены. И наоборот, действие эстетрола на некоторые другие ткани, такие как грудь / молочная железа, печень, сосуды ткани и различные области мозга различаются, причем в таких тканях проявляются слабые эстрогенные или даже антиэстрогенные эффекты. Основываясь на его смешанном воздействии на разные ткани, эстетрол был описан как уникальный, «естественный» селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), а не как «слабый эстроген».
Эстетрол является обладает слабым эстрогенным действием в отношении груди / молочной железы, но проявляет очень низкую активность в этой ткани и при введении в комбинации с эстрадиолом противодействует эффектам эстрадиола. По сравнению с эстрадиолом, эстетрол демонстрирует в 100 раз меньшую эффективность в стимуляции пролиферации эпителиальных клеток груди человека in vitro и клеток молочной железы мыши in vivo. В животных моделях эстетрол проявляет антиэстрогенные эффекты в ткани молочной железы, сравнимые с таковыми у SERM тамоксифена и овариэктомии, противодействуя стимулирующим эффектам эстрадиола и предотвращая развитие опухоли на модели опухоли молочной железы 7,12-диметилбенз (а) антрацен (DMBA). Таким образом, ожидается, что эстетрол может вызывать минимальное разрастание ткани груди и что он может быть полезен при лечении рака груди.
Эстетрол оказывает относительно минимальное влияние на функцию печени. В отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола, эстетрол не стимулирует продукцию ГСПГ в печени in vitro. Кроме того, было обнаружено, что он вызывает минимальные изменения в синтезе белка в печени у женщин по сравнению с этинилэстрадиолом, включая выработку глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), кортикостероидов. связывающий глобулин (CBG), ангиотензиноген (AGT), церулоплазмин, холестерин, триглицериды, эстроген-чувствительный белки коагуляции, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP). В клиническом исследовании эстетрол в дозе 10 мг / день показал только 15–20% увеличения 20 мкг / день этинилэстрадиола на уровни SHBG и AGT (обе дозы являются дозами пероральных контрацептивов). Для сравнения сообщалось, что доза эстрадиола, которая имеет эффективность, аналогичную этинилэстрадиолу с точки зрения подавления FSH и облегчения приливов, обладает примерно 25% эффективности этинилэстрадиола на Увеличение ГСПГ и около 35% активности этинилэстрадиола в отношении увеличения АГТ. Эстетрол продемонстрировал лишь незначительное влияние на гемостатические биомаркеры, в том числе на коагуляцию и фибринолиз. Из-за минимального влияния на функцию печени эстетрол может иметь более низкий риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и других нежелательных побочных эффектов. Это примечательно, поскольку ВТЭ является серьезным побочным эффектом всех известных эстрогенов, а также синтетических SERM (например, тамоксифена). Кроме того, пероральные эстрогены, такие как этинилэстрадиол, связаны с уменьшением безжировой массы тела из-за подавления продукции IGF-1 в печени, чего нельзя ожидать от эстетрола.
Эстетрол обладает сильным эстрогенным действием. эффекты в головном мозге с точки зрения купирования приливов, антигонадотропных эффектов и подавления овуляции. Однако исследования на животных влияния эстетрола на уровни аллопрегнанолона и β-эндорфина в различных областях мозга показали слабые эстрогенные эффекты при приеме отдельно и антиэстрогенные эффекты в присутствии эстрадиола. предполагая, что эстетрол может иметь эффекты, подобные SERM, в некоторых областях мозга. Эстетрол аналогичным образом оказывает смешанное действие на сосудистую систему. Было обнаружено, что он оказывает эстрогенное действие на предотвращение атеромы в артериях (и, следовательно, можно ожидать, что он окажет положительное влияние на атеросклероз ), но обладает антиэстрогенным действием против вызванного эстрадиолом эндотелиальная синтаза оксида азота активация и ускорение заживления эндотелия.
Эстроген | HF | VE | UCa | ФСГ | LH | ЛПВП -C | ГСПГ | CBG | AGT | Печень |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Эстрадиол | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
Эстрон | ? | ? | ? | 0,3 | 0,3 | ? | ? | ? | ? | ? |
Эстриол | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | ? | ? | ? | 0,67 |
Сульфат эстрона | ? | 0,9 | 0,9 | 0,8–0,9 | 0,9 | 0,5 | 0,9 | 0,5–0,7 | 1,4–1,5 | 0,56–1,7 |
Конъюгированные эстрогены | 1,2 | 1,5 | 2,0 | 1,1–1,3 | 1,0 | 1,5 | 3,0–3,2 | 1,3–1,5 | 5,0 | 1,3–4,5 |
Сульфат эквилина | ? | ? | 1,0 | ? | ? | 6,0 | 7,5 | 6,0 | 7,5 | ? |
Этинилэстрадиол | 120 | 150 | 400 | 60–150 | 100 | 400 | 500–600 | 500–600 | 350 | 2,9–5,0 |
Диэтилстильбестрол | ? | ? | ? | 2,9–3,4 | ? | ? | 26–28 | 25–37 | 20 | 5.7–7.5 |
Источники и сноски Примечания: Значения представляют собой соотношения, при этом в качестве стандарта используется эстрадиол (т. Е. 1,0). Сокращения: HF= Клиническое облегчение приливов. VE= усиление пролиферации вагинального эпителия. UCa = Снижение UCa. FSH = Подавление уровней FSH. LH = Подавление уровней LH. ЛПВП -C, SHBG, CBG и AGT = повышение уровней этих белков печени в сыворотке крови. Печень = отношение эстрогенных эффектов печени к общим / системным эстрогенным эффектам (приливы / гонадотропины ). Источники: См. Шаблон. |
Введение однократных доз эстетрола женщинам в постменопаузе сильно подавляло секрецию лютеинизирующего гормона ( ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), демонстрирующие сильные антигонадотропные эффекты. Уровни ЛГ не подавлялись дозой 0,1 или 1 мг, слегка подавлялись дозой 10 мг и были значительно подавлены дозой 100 мг (максимум на 48% через 4 часа после приема). Глубокое и устойчивое ингибирование уровней ФСГ (максимум на 41% через 48 часов после введения дозы), продолжающееся до недели, было обнаружено при дозе эстетрола 100 мг (другие дозы не оценивались). Антигонадотропные эффекты эстетрола приводят к подавлению овуляции и, следовательно, участвуют в его гормональных противозачаточных эффектах у женщин. Кроме того, антигонадотропные эффекты эстетрола вызывают подавление выработки гонадал полового гормона . У здоровых мужчин 40 мг / день эстетрол подавлял уровни общего тестостерона на 60% и уровни эстрадиола на 62% при измерении к 28-му дню введения. В другом исследовании здоровых мужчин уровни тестостерона подавлялись при терапии эстетролом на 28% при 20 мг / день, на 60% при 40 мг / день и на 76% при 60 мг / день через 4 недели. Подавление уровня тестостерона является основной основой для использования эстетрола при лечении рака простаты.
Эстетрол демонстрирует высокую оральную биодоступность. Его пероральная биодоступность для крыс составляла 70% по сравнению с подкожной инъекцией. Высокая пероральная биодоступность эстетрола отличается от эстрадиола, эстрона и эстриола (все они очень низкие, в диапазоне 5% и ниже), но больше похож на этинилэстрадиол (38–48%). Эстетрол демонстрирует высокую и линейную зависимость «доза-ответ» при пероральных дозах от 0,1 до 100 мг для людей и показывает низкую индивидуальную вариабельность. При пероральном введении эстетрол очень быстро всасывается, при этом максимальные уровни достигаются в пределах от 15 до 80 минут. Сообщалось, что при дозировке эстетрола 20 мг / день пиковые уровни эстетрола составляют 3490 пг / мл, а минимальные уровни - 2005 пг / мл. Высокая растворимость в воде эстетрола делает его оптимальным для прохождения через гематоэнцефалический барьер, и можно ожидать, что лекарство окажет действие на центральную нервную систему. Соответственно, эстетрол проявляет четкие центральные эффекты, такие как уменьшение приливов и антигонадотропные эффекты у людей. Что касается связывания с белками плазмы, эстетрол умеренно связывается с альбумином и не связывается с SHBG. Это контрастирует с эстрадиолом, который связывается с SHBG с высоким сродством, но подобен эстриолу и этинилэстрадиолу, которые имеют очень низкое сродство к SHBG. Из-за отсутствия сродства к ГСПГ, плазменное распределение или доступность эстетрола для тканей-мишеней не ограничиваются или не зависят иным образом от ГСПГ.
Эстетрол метаболизируется медленно и минимально и не превращается в другие эстрогены, такие как эстрадиол, эстрон или эстриол. Это связано с тем фактом, что эстетрол уже является конечным продуктом фазы I метаболизма эстрогенов у людей. Лекарство конъюгировано посредством глюкуронизации и в меньшей степени посредством сульфатирования. биологический период полувыведения эстетрола составляет около 28 часов с диапазоном от 18 до 60 часов. Период полувыведения эстрадиола и эстриола в крови, составляющий примерно 1-2 часа и 20 минут, соответственно, намного короче, чем у эстетрола, тогда как биологический период полураспада этинилэстрадиола, составляющий примерно 20 часов, больше похож на период полураспада этинилэстрадиола, составляющий примерно 20 часов. эстетрол. Энтерогепатическая рециркуляция может происходить при приеме эстетрола, как и при применении других стероидных эстрогенов, хотя также сообщалось, что эстетрол не попадает в энтерогепатическое кровообращение. Эстетрол выводится в основном или полностью с мочой, практически полностью в виде конъюгатов (неконъюгированные составляют 0,2–0,7%). В одном исследовании медиана 79,7% (диапазон 61,1–99,0%) была извлечена из мочи; это в основном глюкуронид эстетрола (в среднем 60,7%, диапазон 47,6–77,2%) и, в меньшей степени, сульфат эстетрола (в среднем 17,6%, диапазон 13,2–22,1%).
|
Эстетрол, также известный как 15α-гидроксиэстриол или эстра-1,3,5 (10) -триен-3,15α, 16α, 17β-тетрол, является встречающимся в природе эстраном стероид и производное эстрина (эстра-1,3,5 (10) -триен). Он имеет четыре гидроксильные группы, что является основанием для его сокращения E4. Для сравнения: эстриол (E3) имеет три гидроксильные группы, эстрадиол (E2) имеет две гидроксильные группы, а эстрон (E1) имеет одну гидроксильную группу и одну кетон.
Химический синтез эстетрола был опубликован.
Эстетрол был открыт в 1965 году Эгоном Дицфалуси и его коллегами из Каролинского института в г. Стокгольм, Швеция, путем выделения из мочи беременных женщин. Фундаментальные исследования эстетрола проводились с 1965 по 1984 год. Было установлено, что эстетрол синтезируется исключительно в печени плода и, следовательно, является фетальным эстрогеном. К 1984 году эстетрол считался слабым эстрогеном; интерес упал, и исследования были практически прекращены. Впоследствии в 2001 г. в Pantarhei Bioscience был начат проект по исследованию эстетрола с использованием новейших технологий, единственной причиной которого было то, что эстетрол должен иметь некоторую биологическую роль или важную функцию, поскольку он не будет производиться в таких больших количествах в плод иначе. К 2008 году эстетрол представлял большой интерес для потенциального клинического использования, и его разработка продолжалась. По состоянию на 2018 год он находится на средней и поздней стадии клинической разработки по различным показаниям. Первоначально он был разработан компаниями Pantarhei Bioscience и Estetra SA (впоследствии переименован в Estetra SPRL), а теперь разрабатывается Mithra Pharmaceuticals.
Estetrol - это генерическое название препарата и его МНН.
Эстетрол имеет предварительные торговые марки Donesta в виде препарата для одного лекарства и Estelle в комбинации с дроспиреноном.
Эстетрол все еще проходит клинические испытания и еще не продается ни в одной стране.