Эстетрол (лекарство)

редактировать
Эстетрол (лекарство)
Скелетная формула эстетрола
Шариковая модель молекулы эстетрола
Клинические данные
Торговые наименования Донеста (отдельно), Эстель / ПериНеста (с дроспиреноном )
Другие названияЭстетрол; E4; 15α-Гидроксиэстриол; Эстра-1,3,5 (10) -триен-3,15α, 16α, 17β-тетрол; Донеста; Эстель
Способы введения. Внутрь
Класс препарата Эстроген
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные данные
Биодоступность Высокая
Связывание с белками Умеренно с альбумином, но не с SHBG
Метаболизм Минимальный, конъюгация ( глюкуронирование, сульфатирование )
Метаболиты глюкуронид эстетрола. сульфат эстетрола
период полувыведения Среднее значение: 28 часов. Диапазон: 18–60 часов
Экскреция Моча : 79,7% (поскольку конъюгирует )
Идентификаторы
Название ИЮПАК
Номер CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
  • ChEMBL1230314
Химические и физические данные
Формула C18H24O4
Молярная масса 304,386 г · моль
3D-модель (JSmol )
Растворимость в воде 1,38 мг / мл (20 ° C)
УЛЫБКА
InChI

Estetrol (E4), предварительные торговые марки Donesta (отдельно) и Estelle / PeriNesta (с дроспиреноном ), является препаратом эстрогена и естественным стероидным гормоном, который находится в стадии разработки для использования в качестве противозачаточные таблетки в сочетании с прогестином в менопаузальном гороскопе монотерапия для лечения таких симптомов, как атрофия влагалища, приливы и потеря костной массы, а также для лечения рака груди, рак простаты, остеоартрит и мигрень. Он принимается внутрь.

Эстетрол - это естественный и биоидентичный эстроген или агонист рецептора эстрогена, биологическая мишень из эстрогенов, таких как эндогенный эстрадиол. Благодаря своей эстрогенной активности, эстетрол обладает антигонадотропным действием и может подавлять фертильность и подавлять выработку половых гормонов и уровни как у женщин, так и у мужчин.. Эстетрол по-разному отличается как от других природных эстрогенов, таких как эстрадиол, так и от синтетических эстрогенов, таких как этинилэстрадиол, что влияет на переносимость и безопасность. Например, кажется, что он оказывает минимальное эстрогенное действие на грудь и печень. Благодаря своему уникальному тканевоселективному эффектам эстетрол был описан как естественный селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM).

Эстетрол был впервые открыт в 1965 году, и фундаментальные исследования продолжались до 1984 года. Его снова начали изучать, а также исследовать на предмет потенциального медицинского использования в 2001 году, и к 2008 году он представлял большой интерес для возможного медицинского использования. По состоянию на 2018 год эстетрол находится на средней и поздней стадии клинической разработки для различных показаний. [fr ] ожидает запуск Donesta и PeriNesta к концу 2023 года.

Содержание

  • 1 Применение в медицине
  • 2 Противопоказания
  • 3 Побочные эффекты
  • 4 Передозировка
  • 5 Взаимодействия
  • 6 Фармакология
    • 6.1 Фармакодинамика
      • 6.1.1 Отличия от других эстрогенов
      • 6.1.2 Антигонадотропные эффекты
    • 6.2 Фармакокинетика
  • 7 Химия
    • 7.1 Синтез
  • 8 История
  • 9 Общество и культура
    • 9.1 Общие названия
    • 9.2 Торговые марки
    • 9.3 Доступность
  • 10 См. Также
  • 11 Ссылки
  • 12 Дополнительная литература
  • 13 Внешние ссылки

Применение в медицине

Эстетрол находится в стадии разработки для самостоятельного применения по различным показаниям под предварительным брендом Donesta. Приложения включают, среди прочего, гормональную контрацепцию и гормональную терапию менопаузы. По состоянию на июнь 2018 года он находится в фазе II клинических испытаний для профилактики беременности и лечения атрофического вагинита, вазомоторного симптомы, остеоартрит, гормональные контрацептивы, рак груди и рак простаты, пока он проходит фазу I клинических исследований для лечение мигрени. Он также находился в стадии разработки для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, рассеянного склероза и синдрома Шегрена, но разработка по этим показаниям была прекращена.

В дополнение к составу с одним лекарственным средством, эстетрол находится в стадии разработки в сочетании с прогестином дроспиреноном для использования в качестве противозачаточных таблеток для предотвращения беременности с предварительная торговая марка Эстель. Дроспиренон также является сильнодействующим антиминералокортикоидом и антиандрогеном в дополнение к прогестагену, и в связи с этим считается, что он содержит прогестерон - как профиль лекарства. По состоянию на апрель 2018 г. эстетрол / дроспиренон находятся в фазе III клинических испытаний для предотвращения беременности.

Эстетрол изучается на людях в перорально дозы от 0,1 до 100 мг. Дозировки эстетрола от 2 до 40 мг / день были изучены у женщин в постменопаузе и оказались эффективными для облегчения симптомов менопаузы.

  • v
  • t
Дозировки эстрогена для гормональной терапии менопаузы
Способ применения / формаЭстрогенНизкийСтандартныйВысокий
Пероральный Эстрадиол 0,5–1 мг / день1–2 мг / день2–4 мг / день
эстрадиола валерат 0,5–1 мг / день1-2 мг / день2–4 мг / день
эстрадиола ацетат 0,45–0,9 мг / день0,9–1,8 мг / день1,8–3,6 мг / день
Конъюгированные эстрогены 0,3– 0,45 мг / день0,625 мг / день0,9–1,25 мг / день
Этерифицированные эстрогены 0,3–0,45 мг / день0,625 мг / день0,9–1,25 мг / день
Эстропипат 0,75 мг / день1,5 мг / день3 мг / день
эстриол 1-2 мг / день2-4 мг / день4-8 мг / день
Этинилэстрадиол 2,5 мкг / день5-15 мкг / день
Назальный спрей Эстрадиол 150 мкг / день300 мкг / день600 мкг / день
трансдермальный пластырь эстрадиол 25 мкг / день50 мкг / день100 мкг / день
трансдермальный гель Эстрадиол 0,5 мг / день1–1,5 мг / день2-3 мг / день
вагинально эстрадиол 25 мкг / день
Эстриол 30 мкг / день0,5 мг 2 раза в неделю0,5 мг / день
IM или SCинъекция эстрадиола валерат 4 мг 1x / 4 недели
Эстрадиола ципионат 1 мг 1x / 3-4 недели3 мг 1x / 3-4 недели5 мг 1x / 3-4 недели
Бензоат эстрадиола 0,5 мг 1 раз в неделю1 мг 1 раз в неделю1,5 мг 1 раз в неделю
SCимплант Эстрадиол 25 мг 1 раз / 6 месяцев50 мг 1x / 6 месяцев100 мг 1x / 6 месяцев
Сноски: = Больше не используется и не рекомендуется из-за проблем со здоровьем. = В виде одного пластыря, применяемого один или два раза в неделю (носить в течение 3–4 или 7 дней), в зависимости от состава. Примечание: Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: См. Шаблон.

Противопоказания

Общие противопоказания эстрогенов включают рак груди, рак эндометрия и другие.

Побочные эффекты

Минимальные побочные эффекты наблюдались при применении эстетрола у женщин. У мужчин снижение либидо (у 40%) и болезненность сосков (у 35%) наблюдалось при применении высоких доз (20-40 мг / день) эстетрола в течение четырех недель. Как и другие эстрогены, лекарство создает риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин. Таким образом, необходимо комбинировать эстетрол с прогестагеном у женщин с интактной маткой, чтобы предотвратить такие риски.

Передозировка

Высокие разовые дозы эстетрола в дозе 100 мг были изучены на женщинах, и было обнаружено, что они хорошо переносятся . Утверждается, что при приеме внутрь эстетрол всего в 10-20 раз менее эффективен, чем высокоэффективный эстроген этинилэстрадиол. Во время беременности уровни эстетрола повышаются до высоких концентраций примерно 723 пг / мл в среднем у матери и примерно 9034 пг / мл в среднем у плода (измерено с помощью пуповины пуповина кровь) по срокам. Уровни эстетрола в кровообращении плода в 10–20 раз выше, чем в кровотоке матери (что является следствием того факта, что эстетрол вырабатывается исключительно в печени плода). Производство высоких количеств эстетрола во время беременности предполагает, что он может быть достаточно безопасным соединением в таких концентрациях.

Взаимодействия

Эстетрол проявляет минимальное или нулевое ингибирование или индукция ферментов цитохрома P450 . Кроме того, эстетрол практически не подвергается метаболизму , за исключением конъюгации. Таким образом, ожидается, что эстетрол несет низкий риск лекарственных взаимодействий.

Фармакология

Фармакодинамика

Эстетрол является агонистом эстрогена . рецепторы (ER), и, следовательно, является эстрогеном. Он имеет умеренное сродство к ERα и ERβ со значениями K i 4,9 нМ и 19 нМ, соответственно. Таким образом, эстетрол в 4-5 раз предпочтительнее ERα по сравнению с ERβ. Для сравнения, мощный нестероидный эстроген диэтилстильбестрол показал более высокое сродство к ER, со значениями K i 0,286 нМ для ERα и 0,199 нМ для ERβ. Точно так же эстетрол имеет низкое сродство к ER по сравнению с эстрадиолом, и как эстетрол, так и связанный с ним эстроген эстриол требуют значительно более высоких концентраций, чем эстрадиол, для получения эффектов, аналогичных эстрадиолу. Сродство эстетрола к ER составляет примерно от 0,3% (крыса) до 6,25% (человек) от сродства эстрадиола, а его in vivo эффективность у животных составляет примерно 2-3%. эстрадиола. Было обнаружено, что у женщин эстетрол примерно в 10-20 раз менее эффективен при пероральном приеме, чем этинилэстрадиол, самый мощный из доступных пероральных эстрогенов. Высокая пероральная эффективность эстетрола у женщин, несмотря на относительно низкое сродство к ER, связана с его высокой метаболической стабильностью и благоприятной фармакокинетикой.

Эстетрол демонстрирует высокую селективность в отношении ERs. Он показал только 11-15% заполнение рецепторами андрогена, прогестерона и глюкокортикоидов при очень высокой концентрации 10 мкМ. Кроме того, эстетрол не показал сродства (>10 мкМ) к набору из 124 рецепторов и ферментов, за единственным исключением очень слабого сродства к α1B-адренергическим рецепторам (23% ингибирование связывания празозина при концентрации 10 мкМ). Ожидается, что эстетрол обладает низким риском нежелательной нецелевой активности и связанных с ней побочных эффектов из-за его высокой селективности в отношении ER. Кроме того, эстетрол не показал ингибирования основных ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19., CYP2D6 и CYP3A4 в очень высокой концентрации 10 мкМ, в отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола. Напротив, эстетрол умеренно стимулировал CYP3A4 (на 23%), эстрадиол - сильно стимулировал CYP3A4 (на 83%), а этинилэстрадиол - умеренно ингибировал фермент (на 45%). Эти данные свидетельствуют о том, что эстетрол имеет низкий потенциал для лекарственных взаимодействий, включая более низкий потенциал, чем эстрадиол и особенно этинилэстрадиол.

  • v
  • t
Сродство лигандов рецептора эстрогена к ERα и ERβ
лиганду Другое именаОтносительные аффинности связывания (RBA,%)Абсолютные аффинности связывания (Ki, нМ)Действие
ERα ERβ ERα ERβ
эстрадиол E2; 17β-эстрадиол1001000,115 (0,04–0,24)0,15 (0,10–2,08)Эстроген
Эстрон E1; 17-кетоэстрадиол16,39 (0,7–60)6,5 (1,36–52)0,445 (0,3–1,01)1,75 (0,35–9,24)Эстроген
Эстриол E3; 16α-OH-17β-E212,65 (4,03–56)26 (14,0–44,6)0,45 (0,35–1,4)0,7 (0,63–0,7)Эстроген
ЭстетролE4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E24,03,04,919Эстроген
Альфатрадиол 17α-эстрадиол20,5 (7–80,1)8,195 (2–42)0,2–0,520,43–1,2Метаболит
16- Эпиестриол 16β-гидрокси-17β-эстрадиол7,795 (4,94–63)50??Метаболит
17-Эпиестриол 16α- Гидрокси-17α-эстрадиол55,45 (29–103)79–80??Метаболит
16,17- Эпистриол 16β- Гидрокси-17α-эстрадиол1,013??Метаболит
2-Гидроксиэстрадиол 2-OH-E222 (7–81)11–352,51,3Метаболит
2-метоксиэстрадиол 2-MeO-E20,0027–2,01,0??Метаболит
4-гидроксиэстрадиол 4-OH- E213 (8–70)7–561,01,9Метаболит
4-метоксиэстрадиол 4-MeO-E22,01,0??Метаболит
2-гидроксиэстрон 2-OH-E12,0–4,00,2–0,4??Метаболит
2-Метоксиэстрон 2-MeO- E1<0.001–<1<1??Метаболит
4- Гидроксиэстрон 4-OH-E11.0–2.01.0??Метаболит
4-Метоксиэстрон 4- MeO-E1<1<1??Метаболит
16α-Гидроксиэстрон 16α-OH-E1; 17-Кетоэстриол2,0–6,535??Метаболит
2- Гидроксиэстриол 2-OH-E32,01,0??Метаболит
4-метоксиэстриол 4-MeO-E31,01,0??Метаболит
сульфат эстрадиола E2S; Эстрадиол-3-сульфат<1<1??Метаболит
Эстрадиолдисульфат Эстрадиол-3,17β-дисульфат0,0004???Метаболит
Эстрадиол-3-глюкуронид E2-3G0,0079???Метаболит
Эстрадиол 17β-глюкуронид E2-17G0,0015???Метаболит
Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфат E2-3G-17S0,0001???Метаболит
эстрона сульфат E1S; 3-сульфат эстрона<1<1>10>10Метаболит
эстрадиолбензоат EB; Эстрадиол 3-бензоат10???Эстроген
Эстрадиол 17β-бензоат E2-17B11,332,6??Эстроген
Метиловый эфир эстрона Эстрон 3 -метиловый эфир0,145???эстроген
ент-эстрадиол 1- эстрадиол1,31–12,349,44–80,07??эстроген
Эквилин 7-дегидроэстрон13 (4,0–28,9)13,0–490,790,36Эстроген
Эквиленин 6,8-Дидегидроэстрон2,0–157,0–200,640,62Эстроген
17β- Дигидроэкилин 7- Дегидро-17β- эстрадиол7.9–1137.9–1080.090,17Эстроген
17α- Дигидроэкилин 7- Дегидро-17α- эстрадиол18,6 (18–41)14–320,240,57Эстроген
17β- дигидроэквиленин 6,8- дидегидро-17β- эстрадиол35–6890–1000,150,20Эстроген
17α-дигидроэквиленин 6,8-дидегидро-17α-эстрадиол20490,500,37Эстроген
Δ-Эстрадиол 8,9- Дегидро-17β- эстрадиол68720,150,25Эстроген
Δ-эстрон 8,9-дегидроэстрон19320,520,57эстроген
этинилэстрадиол EE; 17α-Этинил-17β-E2120,9 (68,8–480)44,4 (2,0–144)0,02–0,050,29–0,81Эстроген
Местранол EE 3-метиловый эфир?2,5??Эстроген
Моксестрол RU-2858; 11β-Метокси-EE35–435–200,52,6Эстроген
Метилэстрадиол 17α-метил-17β-эстрадиол7044??эстроген
диэтилстильбестрол DES; Стилбестрол129,5 (89,1–468)219,63 (61,2–295)0,040,05Эстроген
Гексестрол Дигидродиэтилстильбестрол153,6 (31–302)60–2340,060,06Эстроген
Диенестрол Дегидростильбестрол37 (20,4–223)56–4040,050,03Эстроген
Бензэстрол (B2) 114???Эстроген
Хлортрианизол TACE1,74?15,30?Эстроген
Трифенилэтилен TPE0,074???Эстроген
Трифенилбромэтилен TPBE2,69???Эстроген
Тамоксифен ICI-46,4743 (0,1–47)3,33 (0,28–6)3,4–9,692,5SERM
Афимоксифен 4-гидрокситамоксифен; 4-OHT100,1 (1,7–257)10 (0,98–339)2,3 (0,1–3,61)0,04–4,8SERM
торемифен 4-хлоротамоксифен; 4-CT??7,14–20,315,4SERM
Кломифен MRL-4125 (19,2–37,2)120,91,2SERM
Циклофенил F-6066; Сексовид151–152243??SERM
Наоксидин U-11,000A30,9–44160,30,8SERM
Ралоксифен 41,2 (7,8–69)5,34 (0,54–16)0,188–0,5220,2SERM
Арзоксифен LY-353,381??0,179?SERM
Лазофоксифен CP-336,15610.2–16619,00,229?SERM
Ормелоксифен Центхроман??0,313?SERM
Левормелоксифен 6720-CDRI; NNC-460,0201,551,88??SERM
Оспемифен Даминогидрокситоремифен2,631,22??SERM
Базедоксифен ??0,053?SERM
Etacstil GW-56384,3011,5??SERM
ICI-164,384 63,5 (3,70– 97,7)1660,20,08Антиэстроген
Фульвестрант ICI-182,78043,5 (9,4– 325)21,65 (2,05–40,5)0,421,3Антиэстроген
Пропилпиразолетриол PPT49 (10,0–89,1)0,120,4092,8Агонист ERα
16α-LE2 16α-Лактон-17β-эстрадиол14,6–570,0890,27131Агонист ERα
16α-Йодо-E2 16α -Йодо-17β-эстрадиол30,22,30??агонист ERα
Метилпиперидинопиразол MPP110,05??антагонист ERα
Диарилпропионитрил DPN0,12–0,256,6–1832,41,7Агонист ERβ
8β-VE2 8β-Винил-17β-эстрадиол0,3522,0–8312,90,50Агонист ERβ
Принаберел ЕРБ-041; WAY-202,0410,2767–72??Агонист ERβ
ERB-196 WAY-202,196?180??Агонист ERβ
Эртеберел СЕРБА-1; LY-500,307??2,680,19Агонист ERβ
SERBA-2 ??14,51,54Агонист ERβ
Куместрол 9,225 (0,0117–94)64,125 (0,41–185)0,14–80,00,07–27,0Ксеноэстроген
Геништейн 0,445 (0,0012–16)33,42 (0,86–87)2,6–1260,3–12,8Ксеноэстроген
Equol 0,2–0,2870,85 (0,10–2,85)??Ксеноэстроген
Дайдзеин 0,07 (0,0018–9,3)0,7865 (0,04–17,1)2,085,3Ксеноэстроген
Биоханин A 0,04 (0,022–0,15)0,6225 (0,010–1,2)1748,9Ксеноэстроген
Кемпферол 0,07 (0,029–0,10)2,2 (0,002–3,00)??Ксеноэстроген
Нарингенин 0,0054 (<0.001–0.01)0,15 (0,11–0,33)??Ксеноэстроген
8-Пренилнарингенин 8-PN4,4???Ксеноэстроген
Кверцетин <0.001–0.010,002–0,040??Ксеноэстроген
Иприфлавон <0.01<0.01??Ксеноэстроген
Мироэстрол 0,39???Ксеноэстроген
Дезоксими roestrol 2,0???Ксеноэстроген
β-Ситостерин <0.001–0.0875<0.001–0.016??Ксеноэстроген
Ресвератрол <0.001–0.0032???Ксеноэстроген
α-Зеараленол 48 (13–52,5)???Ксеноэстроген
β -Зеараленол 0,6 (0,032–13)???Ксеноэстроген
Зеранол α- Зеараланол48–111???Ксеноэстроген
Талеранол β-Зеараланол16 (13–17,8)140,80,9Ксеноэстроген
Зеараленон ZEN7,68 (2,04–28)9,45 (2,43–31,5)??Ксеноэстроген
Зеараланон ЗАН0,51???Ксеноэстроген
Бисфенол А BPA0,0315 ( 0,008–1,0)0,135 (0,002–4,23)19535Ксеноэстроген
Эндосульфан EDS<0.001–<0.01<0.01??Ксеноэстроген
Кепон Хлордекон0,0069–0,2???Ксеноэстроген
о, п'-ДДТ 0,0073–0,4???Ксеноэстроген
p, п'-ДДТ 0,03???Ксеноэстроген
Метоксихлор p,p'- Диметокси-ДДТ0,01 (<0.001–0.02)0,01–0,13??Ксеноэстроген
HPTE Гидроксихлор; р, п'-ОН-ДДТ1,2–1,7???Ксеноэстроген
Тестостерон Т; 4-Андростенолон<0.0001–<0.01<0.002–0.040>5000>5000Андроген
Дигидротестостерон ДГТ; 5α-Андростанолон0,01 (<0.001–0.05)0,0059–0,17221–>500073–1688Андроген
Нандролон 19-нортестостерон; 19-NT0,010,2376553Андроген
дегидроэпиандростерон DHEA; прастерон0,038 ( <0.001–0.04)0.019–0.07245–1053163–515Андроген
5-Андростендиол A5; Андростендиол6173,60,9Андроген
4-Андростендиол 0,50,62319Андроген
4-Андростендион A4; Андростендион<0.01<0.01>10000>10000Андроген
3α- Андростандиол 3α-Адиол0,070,326048Андроген
3β-Андростандиол 3β-Адиол3762Андроген
Андростандион 5α-Андростандион<0.01<0.01>10000>10000Андроген
Этиохоландион 5β-Андростандион<0.01<0.01>10000>10000Андроген
Метилтестостерон 17α-Метилтестостерон<0.0001???Андроген
Этинил-3α-андростандиол 17α- Этинил-3α-адиол4,0<0.07??Эстроген
Этинил-3β-андростандиол 17α-Этинил-3β-адиол505,6??Эстроген
Прогестерон P4 ; 4-прегнендион<0.001–0.6<0.001–0.010??прогестаген
норэтистерон нетто; 17α-Этинил-19-NT0,085 (0,0015– <0.1)0,1 (0,01–0,3)1521084Прогестаген
Норэтинодрел 5 (10) -норэтистерон0,5 (0,3–0,7)<0.1–0.221453Прогестаген
Тиболон 7α- Метилноретинодрел0,5 (0,45–2,0)0,2–0,076??Прогестаген
Δ- Тиболон 7α- Метилноэтистерон0,069–<0.10,027– <0.1??Прогестаген
3α-Гидрокситиболон 2,5 (1,06–5,0)0,6–0,8??Прогестаген
3β-гидрокситиболон 1,6 (0,75–1,9)0,070–0,1??Прогестаген
Сноски: = (1) Значения привязки имеют формат "медиана (диапазон)" (# (# - #)), "диапазон" (# - #) или " значение "(#) в зависимости от доступных значений. Полные наборы значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Сродство связывания было определено с помощью исследований смещения в различных in-vitro системы с меченным эстрадиолом и человеческими белками ERα и ERβ (за исключением значений ERβ из Kuiper et al.. (1997), которые представляют собой крысиные ERβ). Источники: См. Страницу шаблона.
  • v
  • t
Относительное сродство эстрогенов к рецепторам стероидных гормонов и белкам крови
Эстроген Относительное сродство связывания (%)
ER AR PR GR MR SHBG CBG
Эстрадиол 1007,92,60,60,138,7–12<0.1
Бензоат эстрадиола ?????<0.1–0.16<0.1
валерат эстрадиола 2??????
эстрон 11–35<1<1<1<12,7<0.1
Эстрона сульфат 22?????
Эстриол 10–15<1<1<1<1<0.1<0.1
Эквилин 40?????0
Альфатрадиол 15<1<1<1<1??
Эпиестриол 20<1<1<1<1??
Этинилэстрадиол 100–1121–315–251–3<10,18<0.1
Местранол 1????<0.1<0.1
Метилэстрадиол 671–33–251–3<1??
Моксестрол 12<0.10,83,2<0.1<0.2<0.1
Диэтилстильбестрол ?????<0.1<0.1
Примечания: Ссылка лиганды (100%) были прогестерон для PR, тестостерон для AR, эстрадиол для ER, дексаметазон для GR, альдостерон для MR, дигидротестостерон для SHBG и кортизол для CBG. Источники: См. Шаблон.
  • v
  • t
Избранные биологические свойства эндогенных эстрогенов у крыс
Эстроген ER RBA (%)Масса матки (%)Уровни утеротрофии LH (%)SHBG RBA (%)
Контроль100100
Эстрадиол 100506 ± 20+++12–19100
Эстрон 11 ± 8490 ± 22+++?20
Эстриол 10 ± 4468 ± 30+++8–183
Эстетрол0,5 ± 0,2?Неактивный?1
17α-эстрадиол 4,2 ± 0,8????
2-гидроксиэстрадиол 24 ± 7285 ± 8+31–6128
2-метоксиэстрадиол 0,05 ± 0,04101Неактивный?130
4-гидроксиэстрадиол 45 ± 12????
4- Метоксиэстрадиол 1,3 ± 0,2260++?9
4-фторэстрадиол 180 ± 43?+++??
2-гидроксиэстрон 1,9 ± 0,8130 ± 9Неактивный110–1428
2-Метоксиэстрон 0,01 ± 0,00103 ± 7Неактивный95–100120
4-гидроксиэст роне 11 ± 4351++21–5035
4-метоксиэстрон 0,13 ± 0,04338++65 –9212
16α-гидроксиэстрон 2,8 ± 1,0552 ± 42+++7–24<0.5
2-гидроксиэстриол 0,9 ± 0,3302+??
2-метоксиэстриол 0,01 ± 0,00?неактивный?4
Примечания: Значения являются средними ± стандартное отклонение или диапазон. ERRBA = Относительная аффинность связывания с рецепторами эстрогена крысы матка цитозоль. Масса матки = процентное изменение влажной массы матки крыс с удаленными яичниками через 72 часа при непрерывном введении 1 мкг / час с помощью подкожно имплантированных осмотических насосов. LHуровней = Уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня у овариэктомированных крыс после 24-72 часов непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: = Синтетический (т. Е. Не эндогенный ). = Атипичный утеротрофический эффект, достигающий плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола линейно продолжается до 72 часов). Источники: См. Шаблон.

Отличия от других эстрогенов

Эстетрол оказывает сильное эстрогенное действие на кости, влагалище, матку (оба миометрий и эндометрий ), артерии и определенные области мозга, такие как гипофиз и гипоталамус (в отношении приливов облегчения, антигонадотропных эффектов и подавления овуляции ). Он имеет сравнимую эффективность с этинилэстрадиолом в отношении обновления костной ткани и приливов, а также с валератом эстрадиола в отношении атрофии влагалища. Кроме того, эстетрол оказывает стимулирующее действие на эндометрий и представляет риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия, как и другие эстрогены. И наоборот, действие эстетрола на некоторые другие ткани, такие как грудь / молочная железа, печень, сосуды ткани и различные области мозга различаются, причем в таких тканях проявляются слабые эстрогенные или даже антиэстрогенные эффекты. Основываясь на его смешанном воздействии на разные ткани, эстетрол был описан как уникальный, «естественный» селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), а не как «слабый эстроген».

Эстетрол является обладает слабым эстрогенным действием в отношении груди / молочной железы, но проявляет очень низкую активность в этой ткани и при введении в комбинации с эстрадиолом противодействует эффектам эстрадиола. По сравнению с эстрадиолом, эстетрол демонстрирует в 100 раз меньшую эффективность в стимуляции пролиферации эпителиальных клеток груди человека in vitro и клеток молочной железы мыши in vivo. В животных моделях эстетрол проявляет антиэстрогенные эффекты в ткани молочной железы, сравнимые с таковыми у SERM тамоксифена и овариэктомии, противодействуя стимулирующим эффектам эстрадиола и предотвращая развитие опухоли на модели опухоли молочной железы 7,12-диметилбенз (а) антрацен (DMBA). Таким образом, ожидается, что эстетрол может вызывать минимальное разрастание ткани груди и что он может быть полезен при лечении рака груди.

Эстетрол оказывает относительно минимальное влияние на функцию печени. В отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола, эстетрол не стимулирует продукцию ГСПГ в печени in vitro. Кроме того, было обнаружено, что он вызывает минимальные изменения в синтезе белка в печени у женщин по сравнению с этинилэстрадиолом, включая выработку глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), кортикостероидов. связывающий глобулин (CBG), ангиотензиноген (AGT), церулоплазмин, холестерин, триглицериды, эстроген-чувствительный белки коагуляции, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP). В клиническом исследовании эстетрол в дозе 10 мг / день показал только 15–20% увеличения 20 мкг / день этинилэстрадиола на уровни SHBG и AGT (обе дозы являются дозами пероральных контрацептивов). Для сравнения сообщалось, что доза эстрадиола, которая имеет эффективность, аналогичную этинилэстрадиолу с точки зрения подавления FSH и облегчения приливов, обладает примерно 25% эффективности этинилэстрадиола на Увеличение ГСПГ и около 35% активности этинилэстрадиола в отношении увеличения АГТ. Эстетрол продемонстрировал лишь незначительное влияние на гемостатические биомаркеры, в том числе на коагуляцию и фибринолиз. Из-за минимального влияния на функцию печени эстетрол может иметь более низкий риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и других нежелательных побочных эффектов. Это примечательно, поскольку ВТЭ является серьезным побочным эффектом всех известных эстрогенов, а также синтетических SERM (например, тамоксифена). Кроме того, пероральные эстрогены, такие как этинилэстрадиол, связаны с уменьшением безжировой массы тела из-за подавления продукции IGF-1 в печени, чего нельзя ожидать от эстетрола.

Эстетрол обладает сильным эстрогенным действием. эффекты в головном мозге с точки зрения купирования приливов, антигонадотропных эффектов и подавления овуляции. Однако исследования на животных влияния эстетрола на уровни аллопрегнанолона и β-эндорфина в различных областях мозга показали слабые эстрогенные эффекты при приеме отдельно и антиэстрогенные эффекты в присутствии эстрадиола. предполагая, что эстетрол может иметь эффекты, подобные SERM, в некоторых областях мозга. Эстетрол аналогичным образом оказывает смешанное действие на сосудистую систему. Было обнаружено, что он оказывает эстрогенное действие на предотвращение атеромы в артериях (и, следовательно, можно ожидать, что он окажет положительное влияние на атеросклероз ), но обладает антиэстрогенным действием против вызванного эстрадиолом эндотелиальная синтаза оксида азота активация и ускорение заживления эндотелия.

  • v
  • t
Относительные пероральные потенции эстрогенов
ЭстрогенHF VE UCa ФСГ LH ЛПВП -C ГСПГ CBG AGT Печень
Эстрадиол 1,01,01,01,01,01,01,01,01,01,0
Эстрон ???0,30,3?????
Эстриол 0,30,30,10,30,30,2???0,67
Сульфат эстрона ?0,90,90,8–0,90,90,50,90,5–0,71,4–1,50,56–1,7
Конъюгированные эстрогены 1,21,52,01,1–1,31,01,53,0–3,21,3–1,55,01,3–4,5
Сульфат эквилина ??1,0??6,07,56,07,5?
Этинилэстрадиол 12015040060–150100400500–600500–6003502,9–5,0
Диэтилстильбестрол ???2,9–3,4??26–2825–37205.7–7.5
Источники и сноски Примечания: Значения представляют собой соотношения, при этом в качестве стандарта используется эстрадиол (т. Е. 1,0). Сокращения: HF= Клиническое облегчение приливов. VE= усиление пролиферации вагинального эпителия. UCa = Снижение UCa. FSH = Подавление уровней FSH. LH = Подавление уровней LH. ЛПВП -C, SHBG, CBG и AGT = повышение уровней этих белков печени в сыворотке крови. Печень = отношение эстрогенных эффектов печени к общим / системным эстрогенным эффектам (приливы / гонадотропины ). Источники: См. Шаблон.

Антигонадотропные эффекты

Введение однократных доз эстетрола женщинам в постменопаузе сильно подавляло секрецию лютеинизирующего гормона ( ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), демонстрирующие сильные антигонадотропные эффекты. Уровни ЛГ не подавлялись дозой 0,1 или 1 мг, слегка подавлялись дозой 10 мг и были значительно подавлены дозой 100 мг (максимум на 48% через 4 часа после приема). Глубокое и устойчивое ингибирование уровней ФСГ (максимум на 41% через 48 часов после введения дозы), продолжающееся до недели, было обнаружено при дозе эстетрола 100 мг (другие дозы не оценивались). Антигонадотропные эффекты эстетрола приводят к подавлению овуляции и, следовательно, участвуют в его гормональных противозачаточных эффектах у женщин. Кроме того, антигонадотропные эффекты эстетрола вызывают подавление выработки гонадал полового гормона . У здоровых мужчин 40 мг / день эстетрол подавлял уровни общего тестостерона на 60% и уровни эстрадиола на 62% при измерении к 28-му дню введения. В другом исследовании здоровых мужчин уровни тестостерона подавлялись при терапии эстетролом на 28% при 20 мг / день, на 60% при 40 мг / день и на 76% при 60 мг / день через 4 недели. Подавление уровня тестостерона является основной основой для использования эстетрола при лечении рака простаты.

Фармакокинетика

Уровни эстетрола после однократного приема различных доз перорального эстетрола (E4) у женщин в постменопаузе.

Эстетрол демонстрирует высокую оральную биодоступность. Его пероральная биодоступность для крыс составляла 70% по сравнению с подкожной инъекцией. Высокая пероральная биодоступность эстетрола отличается от эстрадиола, эстрона и эстриола (все они очень низкие, в диапазоне 5% и ниже), но больше похож на этинилэстрадиол (38–48%). Эстетрол демонстрирует высокую и линейную зависимость «доза-ответ» при пероральных дозах от 0,1 до 100 мг для людей и показывает низкую индивидуальную вариабельность. При пероральном введении эстетрол очень быстро всасывается, при этом максимальные уровни достигаются в пределах от 15 до 80 минут. Сообщалось, что при дозировке эстетрола 20 мг / день пиковые уровни эстетрола составляют 3490 пг / мл, а минимальные уровни - 2005 пг / мл. Высокая растворимость в воде эстетрола делает его оптимальным для прохождения через гематоэнцефалический барьер, и можно ожидать, что лекарство окажет действие на центральную нервную систему. Соответственно, эстетрол проявляет четкие центральные эффекты, такие как уменьшение приливов и антигонадотропные эффекты у людей. Что касается связывания с белками плазмы, эстетрол умеренно связывается с альбумином и не связывается с SHBG. Это контрастирует с эстрадиолом, который связывается с SHBG с высоким сродством, но подобен эстриолу и этинилэстрадиолу, которые имеют очень низкое сродство к SHBG. Из-за отсутствия сродства к ГСПГ, плазменное распределение или доступность эстетрола для тканей-мишеней не ограничиваются или не зависят иным образом от ГСПГ.

Эстетрол метаболизируется медленно и минимально и не превращается в другие эстрогены, такие как эстрадиол, эстрон или эстриол. Это связано с тем фактом, что эстетрол уже является конечным продуктом фазы I метаболизма эстрогенов у людей. Лекарство конъюгировано посредством глюкуронизации и в меньшей степени посредством сульфатирования. биологический период полувыведения эстетрола составляет около 28 часов с диапазоном от 18 до 60 часов. Период полувыведения эстрадиола и эстриола в крови, составляющий примерно 1-2 часа и 20 минут, соответственно, намного короче, чем у эстетрола, тогда как биологический период полураспада этинилэстрадиола, составляющий примерно 20 часов, больше похож на период полураспада этинилэстрадиола, составляющий примерно 20 часов. эстетрол. Энтерогепатическая рециркуляция может происходить при приеме эстетрола, как и при применении других стероидных эстрогенов, хотя также сообщалось, что эстетрол не попадает в энтерогепатическое кровообращение. Эстетрол выводится в основном или полностью с мочой, практически полностью в виде конъюгатов (неконъюгированные составляют 0,2–0,7%). В одном исследовании медиана 79,7% (диапазон 61,1–99,0%) была извлечена из мочи; это в основном глюкуронид эстетрола (в среднем 60,7%, диапазон 47,6–77,2%) и, в меньшей степени, сульфат эстетрола (в среднем 17,6%, диапазон 13,2–22,1%).

Химия

  • v
  • t
Структуры основных эндогенных эстрогенов Химические структуры основных эндогенных эстрогенов Эстрон (E1) Эстрадиол (E2) Эстриол (E3) Эстетрол (E4) Изображение выше содержит интерактивные ссылки Обратите внимание на гидроксильные (–OH) группы : эстрон (E1) имеет одну, эстрадиол (E2) - две, эстриол (E3) - три и эстетрол (E4) - четыре.

Эстетрол, также известный как 15α-гидроксиэстриол или эстра-1,3,5 (10) -триен-3,15α, 16α, 17β-тетрол, является встречающимся в природе эстраном стероид и производное эстрина (эстра-1,3,5 (10) -триен). Он имеет четыре гидроксильные группы, что является основанием для его сокращения E4. Для сравнения: эстриол (E3) имеет три гидроксильные группы, эстрадиол (E2) имеет две гидроксильные группы, а эстрон (E1) имеет одну гидроксильную группу и одну кетон.

Синтез

Химический синтез эстетрола был опубликован.

История

Эстетрол был открыт в 1965 году Эгоном Дицфалуси и его коллегами из Каролинского института в г. Стокгольм, Швеция, путем выделения из мочи беременных женщин. Фундаментальные исследования эстетрола проводились с 1965 по 1984 год. Было установлено, что эстетрол синтезируется исключительно в печени плода и, следовательно, является фетальным эстрогеном. К 1984 году эстетрол считался слабым эстрогеном; интерес упал, и исследования были практически прекращены. Впоследствии в 2001 г. в Pantarhei Bioscience был начат проект по исследованию эстетрола с использованием новейших технологий, единственной причиной которого было то, что эстетрол должен иметь некоторую биологическую роль или важную функцию, поскольку он не будет производиться в таких больших количествах в плод иначе. К 2008 году эстетрол представлял большой интерес для потенциального клинического использования, и его разработка продолжалась. По состоянию на 2018 год он находится на средней и поздней стадии клинической разработки по различным показаниям. Первоначально он был разработан компаниями Pantarhei Bioscience и Estetra SA (впоследствии переименован в Estetra SPRL), а теперь разрабатывается Mithra Pharmaceuticals.

Общество и культура

Общие названия

Estetrol - это генерическое название препарата и его МНН.

Торговые наименования

Эстетрол имеет предварительные торговые марки Donesta в виде препарата для одного лекарства и Estelle в комбинации с дроспиреноном.

Доступность

Эстетрол все еще проходит клинические испытания и еще не продается ни в одной стране.

См. также

Ссылки

Дополнительная литература

  • Сакамото Х., Отани К., Сато К. (март 1995 г.). «[Эстетрол (E4)]». Ниппон Риншо (на японском). 53 Su Pt 2: 566–8. PMID 8753305.
  • Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (май 2008 г.). «Эстетрол: уникальный стероид при беременности у человека». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 110 (1–2): 138–43. doi : 10.1016 / j.jsbmb.2008.03.027. PMID 18462934. S2CID 28007341.
  • Колинг Беннинк Х. Дж., Холинка С.Ф., Дицфалуси Э. (2008). «Обзор Estetrol: профиль и потенциальные клинические применения». Климактерический. 11 Дополнение 1: 47–58. doi : 10.1080 / 13697130802073425. PMID 18464023. S2CID 24003341.
  • Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M (2008). «Новый путь синтеза эстетрола». Климактерический. 11 Дополнение 1: 59–63. doi : 10.1080 / 13697130802054078. PMID 18464024. S2CID 42017011.
  • Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). «Эффекты эстетрола in vitro на связывание рецепторов, мишени лекарств и метаболизм клеток печени человека». Климактерический. 11 Дополнение 1: 64–8. doi : 10.1080 / 13697130802050340. PMID 18464025. S2CID 11027782.
  • Колинг Беннинк Ф., Холинка С.Ф., Виссер М., Колинг Беннинк Х.Д. (2008). «Уровни эстетрола у матери и плода во время беременности». Климактерический. 11 Дополнение 1: 69–72. doi : 10.1080 / 13697130802056321. PMID 18464026. S2CID 20399632.
  • Visser M, Coelingh Bennink HJ (март 2009 г.). «Клиническое применение эстетрола» (PDF). J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 114 (1–2): 85–9. doi : 10.1016 / j.jsbmb.2008.12.013. PMID 19167495. S2CID 32081001.
  • Krøll J (апрель 2014 г.). «Эстетрол, молекулярные шапероны и эпигенетика долголетия и устойчивости к раку». Rejuvenation Res. 17 (2): 157–8. doi : 10.1089 / rej.2013.1483. PMID 23992378.

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-19 04:57:41
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте