Эритрогенные токсины, также называемые пирогенными стрептококками экзотоксинами, секретируются штаммами бактерии Streptococcus pyogenes. SpeA и speC представляют собой суперантигены, которые вызывают воспаление путем неспецифической активации Т-клеток и стимуляции выработки воспалительных цитокинов. SpeB, самый распространенный внеклеточный белок стрептококков, представляет собой цистеиновую протеазу. Пирогенные экзотоксины являются возбудителями скарлатины и синдрома токсического шока, вызываемого стрептококками. Нет единого мнения о точном количестве пирогенных экзотоксинов. Серотипы AC наиболее широко изучены и признаны всеми источниками, но другие отмечают до тринадцати различных типов, относя speF к speM к дополнительным суперантигенам.
Известно, что эритрогенные токсины повреждают плазматические мембраны кровеносных капилляров под кожа и вызывает красную кожную сыпь (характерная для скарлатины). Предыдущие исследования показали, что могут продуцироваться несколько вариантов эритрогенных токсинов в зависимости от рассматриваемого штамма S. pyogenes. Некоторые штаммы могут вообще не продуцировать поддающийся обнаружению токсин. Инфекция S. pyogenes бактериофагом Т12 способствует выработке speA и увеличивает вирулентность.
SpeB был идентифицирован в 1919 году как эктофермент, секретируемый определенные штаммы стрептококков. Первоначально он был изучен как два отдельных токсина, стрептококковый пирогенный экзотоксин B и стрептококковая цистеиновая протеиназа, пока не было показано, что оба белка кодируются геном speB и что приписываемая пирогенная активность обусловлена загрязнением SpeA и SpeC.
Пирогенный в терминологии «пирогенный экзотоксин стрептококков» означает «вызывает лихорадку». Эритрогенный - это типичная красная сыпь при скарлатине. В более ранней литературе эти токсины также называются токсинами скарлатины или токсинами скарлатины из-за их роли в качестве возбудителей заболевания.
SpeB известен как стрептококковый пирогенный экзотоксин B, стрептопаин и стрептококковая цистеиновая протеиназа в результате ее первоначальной ошибочной идентификации как двух отдельных токсинов, и не является ни экзотоксином, ни пирогенным.
speB и Гены speJ расположены в основной бактериальной хромосоме всех штаммов S. pyogenes. Однако, несмотря на его присутствие и высокий уровень консервативности в нуклеотидной последовательности, 25-40% этих штаммов не экспрессируют токсин SpeB в значительных количествах.
Напротив, speA, speC и speH-M кодируются by бактериофаги.
Отсутствует консенсус относительно местоположения гена speG, который приписывают как основной хромосоме, так и лизогенным фагам.
SpeB представляет собой белок 28 кДа с тремя основными формами: mSpeB1, mSpeB2 и mSpeB3, которые классифицируются по вариациям первичной аминокислотной последовательности. Три аминокислоты, C192, H340 и W357, жизненно важны для ферментативной активности во всех вариантах. Токсин содержит канонический папаин -подобный домен, а mSpeB2 имеет дополнительный связывающий интегрин домен человека.
Структура SpeA1.Все суперантигенные пирогенные экзотоксины стрептококков содержат два основных консервативные белковые домены, которые связаны α-спиралью, которая состоит из амино-концевой складки связывания олигосохарида / олигонуклеотида и карбоксиконцевого β-захватного домена, а также области связывания додекапептида. SpeA также имеет цистиновую петлю, сайт связывания MHC II α-цепи с низким сродством и сайт связывания Vβ-TCR. SpeC, SpeG, SpeH и SpeJ содержат Zn-зависимый сайт связывания MHC II с высокой β-цепью в дополнение к сайту с низким сродством, присутствующему в SpeA, и лишены цистиновой петли. SpeH также имеет дополнительную петлю α3-β8, которая опосредует специфичность сайта связывания Vβ-TCR токсина.
Ген speB кодирует аминокислотную последовательность, которая становится 40 kDa зимоген, известный как SpeBz, после расщепления сигнальной последовательности. SpeBz подвергается автокатализу по крайней мере через восемь промежуточных продуктов для создания SpeBm 28 кДа. Наконец, цистин-192 и гистидин-340 образуют каталитическую диаду. Каждый этап жестко регулируется множеством факторов, что обеспечивает сложную временную экспрессию зрелой протеиназы.
SpeA и SpeC связываются с молекулами MHC Class II, представляются Т-клеткам и связываются к вариабельной области бета-цепи рецепторов Т-клеток. После активации Т-клетки выделяют провоспалительные цитокины и хемокины. Взаимодействия с TCR характеризуются низким сродством и быстрой диссоциацией, что позволяет токсину последовательно активировать несколько T-клеток. Отсутствие специфичности позволяет активировать до 50% Т-клеток в организме.
SpeB расщепляет несколько белков посредством гидролиза, включая цитокины, белки внеклеточного матрикса и иммуноглобулин. Перед сайтом расщепления требуется три аминокислоты, известные как P1, P2 и P3. Из них SpeB отдает предпочтение гидрофобным остаткам P2 и положительно заряженным остаткам P1, при этом большее значение имеет аминокислота P2.
Цистеиновая протеиназа стрептококка играет роль в уклонении от иммунитета и апоптозе, а также может влиять на интернализацию бактерий. Существуют противоречивые данные о влиянии SpeB на вирулентность. В некоторых исследованиях сообщается о повышенных уровнях протеаз в штаммах, вызывающих скарлатину, по сравнению с теми, которые связаны с синдромом токсического шока стрептококка, в то время как другие показывают снижение экспрессии в более вирулентных штаммах.
SpeB разрушает иммуноглобулины и цитокины, а также через расщепление C3b, ингибирование рекрутирования фагоцитарных клеток и путь активации комплемента. Это приводит к снижению воспаления и уровня нейтрофилов вокруг очага инфекции, предотвращая клиренс и через фагоцитоз, и способствуя выживанию S. pyogenes.
Токсин также вызывает апоптоз в клетках-хозяевах после GAS интернализация. Данные свидетельствуют о том, что это может происходить через внешние и внутренние каспазные пути. Рецептор-связывающий путь и Fas-опосредованный апоптотический сигнальный путь вовлечены в этот процесс. Индуцирование апоптоза приводит к некротическому фасцииту.