Эпоксиэйкозатетраеновая кислота

редактировать

Эпоксиэйкозатетраеновая кислота (EEQ s или EpETE s) представляет собой набор биологически активных эпоксидов, которые различные типы клеток производят путем метаболизма омега 3 жирная кислота, эйкозапентаеновая кислота (EPA), с некоторыми цитохромом P450 эпоксигеназами. Эти эпоксигеназы могут метаболизировать EPA до 10 эпоксидов, которые различаются местоположением и / или стереоизомером образующегося эпоксида; однако сформированные EEQ, хотя и различаются по эффективности, часто имеют схожую биологическую активность и обычно рассматриваются вместе.

Содержание

  • 1 Структура
  • 2 Продукция
  • 3 Метаболизм EEQ
  • 4 Клиническая значимость
  • 5 Ссылки

Структура

EPA представляет собой линейную 20-углеродную омега-3 жирную кислоту, содержащую цис-(см. цис-транс-изомерию ) двойные связи между атомы углерода 5 и 6, 8 и 9, 11 и 12, 14 и 15, 17 и 18; каждая из этих двойных связей обозначена буквой Z, чтобы указать ее цис-конфигурацию в используемой здесь химической номенклатуре ИЮПАК . Следовательно, EPA представляет собой 5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z-эйкозапентаеную кислоту. Некоторые эпоксигеназы цитохрома P450 метаболизируют EPA, превращая одну из этих двойных связей в эпоксид, тем самым образуя один из 5 возможных региоизомеров эпоксида эйкозатетраеновой кислоты (см. Структурный изомер, раздел, посвященный изомерии положения (региоизомерии)). Эти региоизомеры: 5,6-EEQ (т.е. 5,6-эпокси-8Z, 11Z, 14Z, 17Z-эйкозатетраеновая кислота), 8,9-EEQ (т.е. 8,9-эпокси-5Z, 11Z, 14Z, 17Z- эйкозатетраеновая кислота), 11,12-EEQ (т.е. 11,12-эпокси-5Z, 8Z, 14Z, 17Z-эйкозатетраеновая кислота), 14,15-EEQ (т.е. 14,15-эпокси-5Z, 8Z, 11Z, 17Z- эйкозатетраеновая кислота и 17,18-EEQ (т.е. 17,18-эпокси-5Z, 8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетраеновая кислота. Эпоксидазы обычно образуют оба R / S энантиомера каждого эпоксида. Например, они метаболизируют EPA по его двойной связи 17,18 в смесь 17R, 18S-EEQ и 17S, 18R-EEQ. Таким образом, продукты EEQ состоят из десяти изомеров.

Производство

Клеточные эпоксигеназы цитохрома Р450 метаболизируют различные полиненасыщенные жирные кислоты до продуктов, содержащих эпоксид. Они метаболизируют омега-6 жирные кислоты арахидоновую кислоту, которые имеют четыре двойные связи, до 8 различных изомеров эпоксидов, которые называются эпоксиэйкозатриеновой кислотой или EET и линолевой кислотой, которые имеют две двойные связи, чтобы 4 различных t изомеры эпоксидов, т.е. два различных изомера 9,10-эпоксидов, называемые верноловые кислоты или лейкотоксины, и два разных изомера 12,13-эпоксидов, называемые коронарными кислотами или изолейкотоксинами. Они метаболизируют омега-3 жирную кислоту, докозагексаеновую кислоту, которая имеет шесть двойных связей, до двенадцати различных изомеров эпоксидокозапентаеновой кислоты (EDP). В общем, те же эпоксигеназы, которые осуществляют эти метаболические превращения, также метаболизируют омега-6 жирную кислоту, EPA, до 10 изомеров эпоксида, EEQ. Эти эпоксигеназы делятся на несколько подсемейств, включая подсемейства цитохрома P4501A (то есть CYP1A), CYP2B, CYP2C, CYP2E и CYP2J, а внутри подсемейства CYP3A - CYP3A4. У людей: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19., CYP2E1, CYP2J2, CYP3A4 и CYP2S1 метаболизируют EPA в EEQ, в большинстве случаев формируя в основном 17,18-EEQ с меньшими количества изомеров 5,6-EEQ, 8,9-EEQ, 11,12-EEQ и 14,15-EEQ. Однако CYP2C11, CYP2C18 и CYP2S1 также образуют изомеры 14,15-EEQ, в то время как CYP2C19 также формирует изомеры 11,12-EEQ. Изомеры, образованные этими CYP, сильно различаются, например, изомеры 17,18-EEQ, образованные CYP1A2, состоящие из 17R, 18S-EEQ, но не обнаруживаемые 17S, 18R-EEQ, и изомеры, образованные CYP2D6, состоящие в основном из 17R, 18S-EEQ. с гораздо меньшими количествами 17S, 18R-EEQ. В дополнение к указанным CYP, CYP4A11, CYP4F8, CYP4F12, CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1, которые классифицируются как монооксигеназа CYP, а не как эпоксигеназы CYP, потому что они метаболизируют арахидоновую кислоту до продуктов моногидроксиэйкозатетраеновой кислоты (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), то есть 19-гидроксигидроксиэикозатетраеновая кислота. гидроксиэйкозатетрановая кислота, проявляет эпоксигеазную активность при преобразовании EPA в основном в изомеры 17,18-EEQ (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота ). Изомеры 5,6-EEQ обычно либо не образуются, либо образуются в неопределяемых количествах, в то время как изомеры 8,9-EEQ образуются в относительно небольших количествах цитируемыми CYP. EET-образующие эпоксигеназы CYP часто метаболизируют EPA в EEQ (а также DHA в EDP) со скоростью, превышающей их скорость метаболизма арахидоновой кислоты в EET; то есть EPA (и DHA), по-видимому, предпочтительнее арахидоновой кислоты в качестве субстратов для многих эпоксигеназ CYP.

Цитохромы, образующие EEQ, широко распространены в тканях людей и других млекопитающих, включая эндотелий кровеносных сосудов, кровеносный сосуд атерома бляшки, сердечная мышца, почки, поджелудочная железа, кишечник, легкие, мозг, моноциты и макрофаги. Известно, что эти ткани метаболизируют арахидоновую кислоту до EET; было показано или предполагается, что они также метаболизируют EPA в EEQ. Обратите внимание, однако, что эпоксигеназы CYP, как и практически все ферменты CYP450, участвуют в метаболизме ксенобиотиков, а также эндогенно образующихся соединений; поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровней эпоксигеназ, уровни CYP-оксигеназы и, следовательно, уровни EEQ у людей сильно различаются и сильно зависят от недавнего потребления; множество других факторов, включая индивидуальные генетические различия, также способствуют вариабельности экспрессии эпоксигеназы CYP450.

метаболизм EEQ

В клетках EEQ быстро метаболизируются тем же ферментом, который аналогичным образом метаболизирует другие эпоксидные жирные кислоты. кислоты, включая EET, а именно цитозольную растворимую эпоксидгидролазу [EC 3.2.2.10.] (также называемую sEH или EPHX2), с образованием их соответствующего Vicinal (химия) диол дигидроксиэйкозатетраеновые кислоты (дигетэ). Эпоксиды омега-3 жирных кислот, EEQ и EPA, по-видимому, предпочтительнее, чем EET в качестве подсостояний для sEH. sEH превращает изомеры 17,18-EEQ в изомеры 17,18-дигидрокси-эйкозатриеновой кислоты (17,18-diHETE), изомеры 14,15-EEQ в изомеры 14,15-diHETE, изомеры 11,12-EEQ в 11,12 Изомеры -diHETE, изомеры 8,9-EEQ до изомеров 8,9-diHETE и изомеры 5,6-EEQ до изомеров 5,6-diHETE. Продукт дигетэтиленгликоля, как и их предшественники эпоксидных смол, представляют собой смеси энантиомеров ; Например, sEH превращает 17,18-EEQ в смесь 17 (S), 19 (R) -diHETE и 17 (R), 18 (S) -diHETE. Поскольку продукты diHETE, как правило, намного менее активны, чем их предшественники эпоксидов, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь, инактивирующий EEQ.

Мембраносвязанная микросомальная эпоксидгидролаза (мЭГ или эпоксидгидролаза 2 [EC 3.2.2.9.]) может метаболизировать EEQ до своих дигидроксипродуктов, но считается, что не вносит значительного вклада в инактивацию EEQ in vivo, за исключением, возможно, редких тканей, где уровень sEH исключительно низкий, в то время как уровень mEH

В дополнение к пути sEH, EET могут быть ацилированы в фосфолипиды в реакции, подобной ацилированию. Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска. EET также инактивируются за счет дальнейшего метаболизма по трем другим путям: бета-окисление, омега-окисление и удлинение ферментами, участвующими в синтезе жирных кислот.

Клиническая значимость

EEQS, как и EDP, изучены не так хорошо, как EET. По сравнению со многими видами деятельности, приписываемыми EET в исследованиях на моделях животных (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота ), ограниченный набор исследований показывает, что EEQ (и EPA) имитируют EETS в их способности расширять артериолы, снижать артериальную гипертензию, подавляют воспаление (противовоспалительное действие EEQ менее сильное, чем у EET) и тем самым уменьшают окклюзию артерий для защиты сердца и предотвращения инсультов (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота # Клиническое значение разделы по a) Регулировка артериального давления, b) Сердечная болезнь, c) Инсульты и судороги и d) воспаление); они также имитируют EET, обладая обезболивающими свойствами в облегчении определенных типов боли (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота # Клиническое значение # Боль ). Часто EEQ (и EPA) демонстрируют большую эффективность и / или эффективность, чем EET в этих действиях. В исследованиях на людях, потенциально имеющих отношение к одному или нескольким из этих видов деятельности, потребление длинноцепочечных омега-3 жирных кислот (т.е. богатых EPA и DHA) приводило к значительному снижению систолического артериального давления и увеличению периферического артериол кровотока и реактивности у пациентов в от высокого до среднего риска сердечно-сосудистых событий; диета, богатая EPA / DHA, также снижала риск, в то время как высокие уровни DHA и EPA в сыворотке были связаны с низким риском неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна. Поскольку такие диеты приводят к значительному увеличению уровней EPA, EEQ и дигидоксиметаболитов этих эпоксидов в сыворотке и моче, но относительно небольшому увеличению или отсутствию EET или липоксигеназы / циклооксигеназы - продуцируя метаболиты арахидоновой кислоты, DHA и / или EEQ, предполагается, что вызванное диетой увеличение EPA и / или EEQ отвечает за эти положительные эффекты. В отличие от EET, которые оказывают стимулирующее действие на следующие виды деятельности (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота # Рак, EEQ (и EPA) ингибируют образование новых кровеносных сосудов (т.е. ангиогенез ), опухоли человека рост клеток и метастазирование опухоли человека на животных моделях с имплантированными определенными типами раковых клеток человека. Возможные положительные эффекты диеты, богатой омега-3 жирными кислотами, при патологических состояниях, включая воспаление, гипертонию, свертывание крови, сердечные приступы и другие сердечные заболевания, Предполагается, что инсульты, судороги головного мозга, восприятие боли, острое повреждение почек и рак являются результатом, по крайней мере частично, превращения пищевых EPA и DHA в EEQ и EPA, соответственно, и указанных последующих действий этих метаболитов.

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-19 12:31:35
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте