Войти
В то время как клеточные и молекулярные механизмы обучения и памяти давно существуют была в центре внимания нейробиологии, только в последние годы внимание привлекли эпигенетические механизмы, лежащие в основе динамических изменений транскрипции гена, ответственных за формирование памяти и обслуживание. Эпигенетическая регуляция генов часто включает физическую маркировку (химическую модификацию) ДНК или связанных белков, чтобы вызвать или позволить длительные изменения активности генов. Были показаны эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистона (метилирование, ацетилирование и деацетилирование ). играть важную роль в обучении и памяти.
Метилирование ДНК включает добавление метильной группы к остатку 5 'цитозина. Обычно это происходит в цитозинах, которые являются частью цитозин-гуаниндинуклеотида (сайты CpG ). Метилирование может приводить к активации или репрессии транскрипции гена и опосредуется через активность ДНК-метилтрансфераз (DNMT). DNMT3A и DNMT3B регулируют de novo метилирование CpG-сайтов, в то время как DNMT1 поддерживает установленные паттерны метилирования. S-аденозилметионин действует как донор метила.
Текущая гипотеза о том, как метилирование ДНК способствует хранению воспоминаний, заключается в том, что динамические изменения метилирования ДНК происходят временно, чтобы активировать транскрипцию генов, которые кодируют белки, роль которых заключается в стабилизировать память.
Миллер и Сватт продемонстрировали, что у крыс, обученных контекстной парадигме кондиционирования страха, были повышенные уровни мРНК для DNMT3a. и DNMT3b в гиппокампе. Обуздание страха - это задача ассоциативной памяти, в которой контекст, например, комната, сочетается с отвращающим стимулом, таким как удар ногой; животные, которые узнали эту ассоциацию, демонстрируют более высокий уровень замораживания при воздействии контекста даже при отсутствии отталкивающей стимуляции. Однако, когда крыс лечили ингибиторами DNMT зебуларин или 5-аза-2'-дезоксицитидин сразу после создания условий страха, они демонстрировали снижение обучаемости (замирание поведение). Когда обработанные крысы были повторно обучены через 24 часа, они показали себя так же хорошо, как и необработанные крысы. Кроме того, было показано, что когда эти ингибиторы DNMT вводились через 6 часов после тренировки, а крысы были протестированы через 24 часа, крысы демонстрировали нормальную память о страхе, что указывает на то, что DNMT участвуют в консолидации памяти. Эти находки показывают важность динамических изменений статуса метилирования в формировании памяти.
Feng et al. создали мышей с двойным условным нокаутом (DKO) для генов DNMT3a и DNMT1. Было показано, что эти мыши значительно ослабляли долгосрочную потенциацию (LTP) и гораздо легче стимулировали долгосрочную депрессию (LTD) в гиппокампе. При тестировании в задаче навигации по воде Морриса, которая используется для изучения гиппокампа-зависимой пространственной памяти, мышам DNMT3a / DNMT1 DKO потребовалось больше времени, чтобы найти платформу, чем контрольным мышам. Мыши с единичным нокаутом (SKO) для DNMT3a или DNMT1 работали нормально. Мыши DKO также были неспособны консолидировать память после кондиционирования страхом. Поскольку мыши SKO не обнаруживают таких же дефектов обучения и памяти, как мыши DKO, был сделан вывод, что DNMT3a и DNMT1 играют избыточные роли в регуляции обучения и памяти.
Когда DNMT ингибируются в префронтальной коре, восстановление существующих воспоминаний нарушается, но не формирование новых. Это указывает на то, что метилирование ДНК может быть цепным, когда дело доходит до регуляции формирования и поддержания памяти.
Ген супрессора памяти, протеинфосфатаза 1 (PP1), как было показано, увеличивало метилирование CpG-островка после обусловливания контекстуальным страхом. Это соответствовало снижению уровней мРНК PP1 в гиппокампе обученных крыс. Когда DNMT подавлялись, повышенное метилирование гена PP1 больше не наблюдалось. Эти данные предполагают, что во время консолидации памяти в задачах ассоциативного обучения метилирование CpG используется для подавления экспрессии PP1, гена, который отрицательно подавляет формирование памяти.
Хотя метилирование ДНК необходимо для подавления генов, участвующих в подавлении памяти, деметилирование ДНК важно для активации генов, экспрессия которых положительно коррелирует с формированием памяти. Сватт и Миллер также показали, что ген рилин, который участвует в индукции долгосрочной потенциации, имел пониженный профиль метилирования и повышенную мРНК рилина у обусловленных страхом крыс по сравнению с контрольными крысами. Мозговой нейротрофический фактор (BDNF), другой важный ген нервной пластичности, также показал снижение метилирования и повышение транскрипции у животных, прошедших обучение. Хотя эти исследования были связаны с гиппокампом, недавние данные также показали повышенное деметилирование рилина и BDNF в медиальной префронтальной коре (mPFC), области, участвующей в познании и эмоциях.
Механизм, лежащий в основе этой зависящей от опыта реакции деметилирования, ранее не был полностью понят, с некоторыми доказательствами, показывающими, что DNMT могут участвовать в деметилировании. Было также высказано предположение, что члены семейства GADD45 репарации повреждений ДНК могут вносить вклад в этот процесс деметилирования. Однако совсем недавно пути, проиллюстрированные на рисунке ниже, озаглавленном «Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона», особенно путь, зависимый от TET, были подтверждены как пути деметилирования ДНК. Роль GADD45 также недавно была показана, поскольку GADD45 физически взаимодействует с тимин-ДНК-гликозилазой (TDG), а GADD45 может способствовать активности TDG в его роли (-ях) во время преобразования 5mC в цитозин. 143>
У мышей с генетическими нарушениями для CpG-связывающего белка 2 (MeCP2) были обнаружены значительные проблемы в гиппокампе. # Роль в памяти -зависимая память и нарушение LTP в гиппокампе.
Изменения экспрессии генов, связанных с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), которое характеризуется нарушением угасания травматической памяти, может быть опосредовано метилированием ДНК. У шизофреников было показано, что рилин подавляется посредством увеличения метилирования ДНК в промоторных областях в ГАМКергических интернейронах. Также было показано, что DNMT1 активируется в этих клетках.
Метилирование гистонов может увеличивать или уменьшать транскрипцию гена в зависимости от какой гистон модифицируется, аминокислота, которая модифицирована, и количество добавленных метильных групп. В случае метилирования лизина существуют три типа модификаций: монометилированные, диметилированные или триметилированные лизины. Ди- или триметилирование гистона H3 по лизину 9 (H3K9) было связано с транскрипционно молчащими участками, тогда как ди- или триметилирование гистона H3 по лизину 4 (H3K4) связано с транскрипционно активными генами.
Гиппокамп является важной областью мозга в формировании памяти. Триметилирование H3K4 связано с активной транскрипцией. В экспериментах по контекстуальному кондиционированию страха на крысах было обнаружено, что уровни триметилирования H3K4 повышаются в гиппокампе после кондиционирования страха. В этих экспериментах Gupta et al. Была установлена связь между изменениями метилирования гистонов и активной экспрессией генов во время консолидации ассоциативных воспоминаний. В этом же исследовании было также обнаружено, что эти метилирование гистонов было обратимым, поскольку уровни триметилирования H3K4 возвращались к базальным уровням через 24 часа. Это указывает на то, что активное деметилирование происходит после консолидации памяти. Для дальнейшего изучения роли метилтрансфераз в формировании долговременной памяти в этом исследовании были применены те же тесты кондиционирования страха у крыс, дефицитных по Mll, H3K4-специфической метилтрансферазе. Крысы с гетерозиготным мутантным геном Mll +/- показали значительное снижение их способности формировать долговременную память по сравнению с нормальными крысами с интактным геном Mll. Следовательно, метилтрансферазы H3K4, такие как Mll, должны играть важную роль в формировании долговременной памяти в гиппокампе.
Изменение состояния метилирования гистонов в местах расположения промоторов конкретных генов, а не только в геноме. -в целом, также участвует в формировании памяти. Гены Zif268 и BDNF имеют решающее значение для консолидации памяти. Триметилирование H3K4 усиливается вокруг промоторов Zif268 и BDNF после контекстного кондиционирования страха, когда эти гены транскрипционно активны. Это демонстрирует, что во время консолидации памяти транскрипция генов формирования памяти, таких как Zif268 и bdnf, регулируется метилированием гистонов.
Лизин гистона H3 9 диметилирование связано с подавлением транскрипции. Комплекс G9a / G9a-подобный белок (GLP) представляет собой метилтрансферазу, специфичную для продуцирования этой модификации. В одном исследовании изучали роль G9a / GLP-опосредованного подавления транскрипции в гиппокампе и энторинальной коре (EC) во время консолидации памяти. Было обнаружено, что ингибирование G9a / GLP в ЭК, но не в гиппокампе, приводит к усилению формирования долговременной памяти. Кроме того, ингибирование G9a / GLP в энторинальной коре изменяет диметилирование гистона H3 лизина 9 в области 1 Cornu Ammonis гиппокампа, что свидетельствует о важности этого комплекса в опосредовании связи между этими двумя областями мозга. Таким образом, комплекс G9a / GLP играет важную роль в метилировании гистонов и формировании долговременной памяти в гиппокампе и ЭК.
Метки метилирования гистонов также взаимосвязаны. с другими эпигенетическими модификациями, такими как деацетилирование гистонов и метилирование ДНК, в контексте обучения и памяти. Снижение деацетилирования гистонов коррелирует с увеличением диметилирования H3K9, модификации, связанной с подавлением транскрипции. Следовательно, ингибиторы гистондеацетилазы могут применяться для увеличения ацетилирования гистонов и подавления диметилирования H3K9, тем самым увеличивая транскрипцию гена. В случае метилирования ДНК было обнаружено, что увеличение триметилирования H3K4 коррелирует с измененным метилированием ДНК сайтов CpG на промоторе Zif268, гена, участвующего в формировании памяти, после опасений. кондиционирование. Gupta et al. показали, что метилирование ДНК в промоторе Zif268 увеличивается после кондиционирования страха, что коррелирует с увеличением экспрессии гена Zif268. Это открытие было неожиданным, поскольку ранее считалось, что метилирование ДНК приводит к подавлению транскрипции.
Ацетилирование включает замену водорода на ацетильную группу. В биологическом контексте ацетилирование чаще всего связано с модификацией белков, в частности гистонов. Реакция ацетилирования чаще всего катализируется ферментами, которые обладают активностью гистонацетилтрансферазы (HAT).
HAT представляют собой ферменты, ответственные за ацетилирование аминокислот. HATs ацетилируют путем превращения боковой группы лизина в аминокислот с добавлением ацетильной группы из молекулы ацетил-КоА с образованием ацетиллизина. Ферменты HAT чаще всего связаны с гистоновыми белками и регулируют взаимодействие между гистонами и ДНК, которая их окружает. HATs не только ограничены ацетилированием гистона, но также могут ацетилировать многие другие белки, участвующие в манипуляции экспрессией генов, такие как факторы транскрипции и рецепторные белки.
Ацетилирование является одним из основных механизмов, участвующих в процессе ремоделирования хроматина. Ремоделирование хроматина влияет на регуляцию экспрессии генов, изменяя соотношение между нуклеосомами и ДНК. Ацетилирование гистонов удаляет положительный заряд, что снижает уровень взаимодействия между ранее положительно заряженным гистоном и отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК, обернутыми вокруг нуклеосомного комплекса. Это изменение зарядов вызывает релаксацию ДНК из нуклеосомы, этот расслабленный участок, как видно, имеет более высокие уровни экспрессии генов, чем неацетилированные участки.
Паттерны ацетилирования гистонов были полезны в качестве источника эпигенетической информации благодаря их способности отражать изменения в скоростях транскрипции и поддерживать паттерны экспрессии генов. Затем этот код ацетилирования может быть прочитан и предоставит обширную информацию для изучения моделей наследования эпигенетических изменений, таких как обучение, память и болезненные состояния.
Роль эпигенетических механизмов и ремоделирования хроматина играет важную роль как в синаптической пластичности, так и в экспрессии нейрональных генов. Исследования с ингибиторами комплекса гистондезактилазы, такими как SAHA, толуол, гарцинол, трихостатин A и бутират натрия, показали, что ацетилирование важно для синаптическая пластичность мозга; за счет ингибирования комплексов деактилазы общие скорости ацетилирования в головном мозге увеличиваются, что приводит к увеличению скорости транскрипции и усилению консолидации памяти. При использовании различных обучающих тестов, таких как тест водного лабиринта Морриса и тесты кондиционирования страха в сочетании с препаратами, влияющими на ацетилирование, было показано, что паттерны ацетилирования в гиппокампе являются неотъемлемой частью ассоциации памяти и обучающего поведения. Исследования различных ингибиторов HDAC и развития нервной системы показали улучшение обучения и памяти в результате повышенного состояния ацетилирования. И наоборот, исследования, проведенные с ингибиторами HAT, показали нарушение консолидации памяти и общее снижение обучаемости.
Исследования показали, что ERK / Каскад MAPK важен для регуляции ацетилирования лизина в островной коре головного мозга (части мозга, участвующей в формировании вкусовых воспоминаний). Активация каскада ERK / MAPK наблюдалась у мышей после введения нового вкуса; было показано, что каскад необходим для формирования памяти о вкусе. Предлагаемый механизм того, как работает этот каскад, состоит в том, что MAPK регулирует ацетилирование гистонов и последующее ремоделирование хроматина посредством нижестоящих эффекторов, таких как CREB-связывающий белок (который обладает активностью HAT). Наблюдая за темпами ацетилирования в коре островка, исследователи смогли определить, какие модели ацетилирования были обусловлены активностью деацетилазы или ацетилазы, а какие - активностью лизинацетилтрансферазы.
Долгосрочное усиление. потенциация (LTP) - это усиление силы сигнала между нейронами. LTP является основой синаптической пластичности и играет ключевую роль в формировании памяти. LTP зависит от активности рецепторов NMDA в головном мозге, и было показано, что активность NMDA влияет на ацетилирование. Когда рецепторы NMDA активируются, они вызывают приток кальция в клетку, который, в свою очередь, активирует различные сигнальные пути, которые в конечном итоге активируют путь ERK, который затем модулирует факторы транскрипции, такие как CREB. Затем CREB использует HAT, чтобы помочь создать и стабилизировать долгосрочное формирование памяти, часто за счет самовоспроизводства ацетилированных гистонов. Исследования, проведенные по ацетилированию гистона H3 в области CA1 гиппокампа, показывают, что активация рецепторов NMDA увеличивает ацетилирование H3 и, наоборот, ингибирование пути ERK в области CA1 приводит к снижению ацетилирования H3. В итоге:
Рисунок 1 Ингибирование HDAC улучшает память и синаптическую пластичность посредством CREB: CBP. Рисунок адаптирован из Vecsey et al., (2007) Гистоновые деацетилазы (HDAC) удаляют ацетильные группы (-COCH3) из гистонов, изменяя структуры хроматина и уменьшая доступность транскрипционных факторов для ДНК, тем самым снижение транскрипции генов. Было показано, что HDAC играют роль в обучении и памяти посредством их регуляции в пути CREB-CBP.
Исследования показывают, что ингибиторы HDAC, такие как трихостатин A (TSA), увеличивают ацетилирование гистонов и улучшают синаптическая пластичность и долговременная память (рис. 1А). CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ и активатор транскрипции, связывает CBP, образуя комплекс CREB: CBP. Этот комплекс активирует гены, участвующие в формировании синапсов и долговременной памяти. (Рис. 1B) Терапия TSA в области CA1 гиппокампа мышей увеличивала уровни ацетилирования и увеличивала долгосрочную потенциацию (LTP), механизм, участвующий в обучении и памяти (Рис. 1B).). Однако обработка TSA у мутантов CBP, лишенных доменов KIX, не влияла на LTP у мышей (фиг. 1D). Домен KIX обеспечивает взаимодействие между CREB и CBP, поэтому отключение этой области нарушает образование комплекса CREB: CBP. Нокауты CREB дали результаты, аналогичные результатам у мутантных мышей CBP (рис. 1C). Следовательно, ингибирование HDAC и ассоциация CREB: CBP необходимы для развития памяти. Обработка TSA показала повышенные уровни экспрессии генов Nr4a1 и Nra2, в то время как другие гены, регулируемые CREB, не были затронуты. Ингибиторы HDAC улучшают память за счет активации специфических генов, регулируемых комплексом CREB: CBP.
Роль отдельных HDAC в обучении и памяти недостаточно изучена, но HDAC2 было показано, что отрицательно регулирует формирование памяти и синаптическую пластичность.
Сверхэкспрессия (OE) HDAC1 и HDAC2 у мышей приводила к снижению уровней ацетилированных лизинов. После подвергания этих мышей экспериментам по кондиционированию от контекста и тонально-зависимого страха, мыши HDAC1 OE не изменились, но мыши HDAC2 OE показали снижение замораживания, что свидетельствует о нарушении формирования памяти. С другой стороны, мыши с нокаутом HDAC2 (KO) продемонстрировали повышенные уровни замораживания по сравнению с мышами дикого типа (WT), в то время как HDAC1 демонстрировал поведение замораживания, аналогичное WT. Таким образом, Guan et al. показали, что:
HDAC3 также является негативным регулятором формирования долгосрочной потенциации. McQuown et al. показали, что:
Исследования показали, что HDAC и HAT играют решающую роль в расстройствах центральной нервной системы (ЦНС), таких как Rett синдром. Синдром Рубинштейна-Таби вызывает умственную отсталость из-за возможных мутаций в CREB-связывающем белке и p300. Однако усиление экспрессии CREB-зависимых генов или ингибирование активности HDAC частично восстанавливают потерю LTP и уменьшают поздний дефицит LTP. Ингибитор HDAC, такой как TSA, может обеспечить возможную терапию синдрома Рубинштейна-Таби. Другие нарушения памяти, которые могут включать ингибиторы HDAC в качестве потенциального лечения:
Инициирование деметилирования ДНК в CpG-сайте. Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG (сайты CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Реактивные формы кислорода (ROS) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), и в результате образуется динуклеотидный сайт 5mCp-8-OHdG. Фермент эксцизионной репарации оснований OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1, а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. 
Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона. Согласно обзору 2018 года, в нейронах мозга 5mC окисляется семейством диоксигеназ с десятью-одиннадцатью транслокациями (TET) (TET1, TET2, TET3 ) до генерируют 5-гидроксиметилцитозин (5hmC). На последовательных этапах ферменты ТЕТ дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и вырезает гликозидную связь, в результате чего образуется апиримидиновый сайт (AP-сайт ). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован индуцированным активностью комплексом редактирования мРНК цитидиндезаминазы / аполипопротеина B (AID / APOBEC) дезаминаз с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (твой). 5hmU может быть расщеплен TDG, одноцепочечной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 (SMUG1 ), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 (NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком. 4 (MBD4 ). Затем AP-сайты и несовпадения T: G восстанавливаются ферментами эксцизионной репарации оснований (BER) с образованием цитозина (Cyt). 
Идентифицированные области человеческого мозга, которые участвуют в формировании памяти. Согласно обзору Massaad and Klann в 2011 году и Beckhauser et al. в 2016 г. активные формы кислорода (АФК) необходимы для нормального обучения и функций памяти.
Одним из наиболее частых продуктов окисления ДНК ROS является 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG). Удаление окисленных оснований в ДНК обычно происходит за считанные минуты, а период полураспада 8-OHdG составляет 11 минут. Устойчивые уровни эндогенных повреждений ДНК представляют собой баланс между образованием и восстановлением. 8-OHdG являются одними из наиболее частых повреждений ДНК, присутствующих в стационарном состоянии, с примерно 2400 поврежденными 8-OHdG нуклеотидами в средней клетке млекопитающего. Устойчивый уровень 8-OHdG в головном мозге подобен таковому в других тканях.
Наличие 8-OHdG в нейронах, по-видимому, играет роль в памяти и обучении. ДНК-гликозилаза оксогуанингликозилаза (OGG1) является первичным ферментом, ответственным за удаление 8-OHdG при эксцизионной репарации оснований. Однако OGG1, который нацелен на 8-OHdG и связывается с ним, также играет роль в адаптивном поведении, что подразумевает физиологически значимую роль 8-OHdG в сочетании с OGG1 в познании в мозге взрослого человека. В частности, гетерозиготные мыши OGG1 +/-, у которых уровень белка примерно вдвое ниже, чем у OGG1, демонстрируют более низкую обучаемость в лабиринте Барнса по сравнению с животными дикого типа.
В соматических клетках взрослых, таких как нейроны, метилирование ДНК обычно встречается в контексте динуклеотидов CpG (сайты CpG ), образуя 5-метилцитозин (5mC). Таким образом, сайт CpG может быть метилирован с образованием 5mCpG. Присутствие 5mC на сайтах CpG в промоторах генов широко считается эпигенетической меткой, подавляющей транскрипцию. Если гуанин в сайте 5mCpG подвергается атаке ROS, что приводит к образованию 8-OHdG, OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления 8-OHdG. Когда OGG1 присутствует в сайте 5mCp-8-OHdG, он рекрутирует TET1 в поражение 8-OHdG, а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это заставляет 5mC вступать в путь деметилирования ДНК (см. Рисунок, озаглавленный «Инициирование деметилирования ДНК в сайте CpG»). Этот путь инициируется образованием 5-гидроксиметилцитозина, который может оставаться в ДНК, или могут иметь место дальнейшие окислительные реакции с последующей эксцизионной репарацией основания, чтобы вернуть нуклеозид в этом положении в цитозин (см. Рисунок " Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейрона »).
Общее количество сайтов CpG в геноме человека составляет приблизительно 28 миллионов, а средняя частота сайтов CpG в геноме составляет примерно 1 на сто пар оснований. Ситуация интенсивного обучения может быть применена к крысам, это называется контекстным условием страха. Это может привести к воспоминаниям о страхе на всю жизнь после одной тренировки. Хотя долговременная память об этом событии, по-видимому, сначала сохраняется в гиппокампе, эта память временна и не сохраняется в гиппокампе. Большая часть долговременного хранения контекстуальной памяти, обусловливающей страх, по-видимому, происходит в передней поясной коре головного мозга. (См. Рисунок, на котором показаны идентифицированные области человеческого мозга, которые участвуют в формировании памяти, а также это указание.) Когда к крысе применяется контекстуальное кондиционирование страха, более 5000 дифференциально метилированных областей (DMR) (из 500 нуклеотидов каждый) обнаруживаются в нервном геноме крысы гиппокамп как через один час, так и через 24 часа после кондиционирования в гиппокампе. Это вызывает активацию примерно 500 генов (часто из-за гипометилирования сайтов CpG) и подавление примерно 1000 генов (часто из-за вновь образованных 5mC в сайтах CpG в промоторной области). Паттерн индуцированных и репрессированных генов в нейронах, по-видимому, обеспечивает молекулярную основу для формирования этого первого временного воспоминания об этом тренировочном событии в гиппокампе мозга крысы. Когда аналогичное контекстуальное кондиционирование страха применяется к мыши, через час после контекстного кондиционирования страха в области гиппокампа головного мозга мыши было 675 деметилированных генов и 613 гиперметилированных генов. Эти изменения были временными в нейронах гиппокампа и почти не наблюдались через четыре недели. Однако у мышей, подвергнутых условному кондиционированию страха, через четыре недели было обнаружено более 1000 дифференциально метилированных генов и более 1000 дифференциально экспрессируемых генов в передней поясной коре головного мозга, где долговременные воспоминания хранятся в мозгу мыши.
