Войти
Эпигенетические механизмы В биологии, эпигенетика - это изучение наследственных изменений фенотипа, которые не связаны с изменениями в ДНК. Греческий префикс epi- (ἐπι- «над, вне, вокруг») в эпигенетике подразумевает признаки, которые находятся «наверху» или «обычно» к традиционным " генетической на основе наследования. Эпигенетика чаще всего включает изменения, которые оказывают влияние на активность генов и экспрессию, но этот термин также может сообщить описание любых наследственных фенотипических изменений клеточные и <. 385>физиологические фенотипические признаки могут быть результатом или факторами окружающей среды или быть частным нормальным развитием.
Термин также относится к самим изменениям: функционально значимым изменением в Примерамизации являются механизмы, вызывающие такие изменения, метилир ование и мод гистона, каждый из изменяет способ экспрессии генов без изменений лежащей в основе ДНК ДНК. е дством действия репрессорных прикрепленных белков, которые устанавливались авливаются к сайленсирующим областям ДНК. Эти эпигенетические изменения могут длиться через клетки ДНК, на всей жизни клетки, а также могут длиться в течение нескольких поколений, если они связаны с ДНК организма; вместо этого негенетические факторы заставляют гены вести себя (или «выражать себя») по-разному.
Одним из примеров эпигенетических изменений в эукариотической биологии процесс клеточной дифференциация. Во время морфогенеза, тотипотентные стволовые клетки становятся различными плюрипотентными клеточными линиями эмбриона, которые, в свою очередь, становятся полностью дифференцированными клетками. Другими словами, по мере того, как одна оплодотворенная яйцеклетка - зигота - продолжает делиться, полученные дочерние клетки превращаются во все разные типы клеток организма., включая нейроны, мышечные клетки, эпителий, эндотелий кровеносных сосудов и т. д., активации некоторых гены, подавляя при этом экспрессию других.
Исторические некоторые явления, не обязательно наследуемые, также были как эпигенетические. Например, термин «эпигенетический» использовался для описания модификаций хромосомных регионов, особенно модификаций гистонов, независимо от того, являются ли эти изменения наследственными или связанными с фенотипом. Согласно консенсусному определению, теперь требуется, чтобы черта передавалась по наследству, чтобы ее можно было считать эпигенетической.
Термин эпигенетика в его современной экономике появился в 1990-х годах, но в течение нескольких лет использовался с разными значениями. Консенсусное определение концепции эпигенетического признака как «стабильного наследуемого фенотипа, развивающегося в результате изменений в хромосоме без изменений в ДНК» было сформулировано на встрече Колд-Спринг-Харбор в 2008 году, хотя альтернативные определения, включающие Ненаследственные признаки все еще используются.
Термин эпигенез имеет общее значение «дополнительный рост» и используется на английском языке с 17 века.
Исходя из общего значения и связанного с ним эпигенетического прилагательного, британский эмбриолог К. Х. Уоддингтон ввел термин «эпигенетика» в 1942 г. как относящийся к эпигенезу, параллельно с «феногенетикой» Валентина Хеккера (Феногенетик). Эпигенез в контексте биологии того периода относился к дифференцировке клетки из их первоначального тотипотентного состояния во время эмбрионального развития.
Когда Уоддингтон ввел термин, физическая природа генов и их роль в наследственности не были известны. Вместо этого он использовал как концептуальную модель того, как генетические компоненты взаимодействовать с их окружением, чтобы произвести фенотип ; он использовал фразу «эпигенетический ландшафт » как метафору биологического развития. Уоддингтон считал, что судовые клетки были во время развития в процессе, который он назвал канализацией, как шарик скатывается до точки самой низкой отметки. Уодтон включает в себя визуализирующую возрастающую необратимость дифференциации типов клеток в виде гребней, перемещающихся шариков (аналогичные клеткам).
В последнее время представление Уоддингтона об эпигенетическом ландшафте было строго формализовано в контексте системная динамика государственный подход к изучению клеточных судебных решений. Предсказано, что определение судьбы клетки будет демонстрировать определенную динамику, такую как аттрактор-конвергенция (аттрактор может быть точкой равновесия, предельным циклом или странным аттрактором ) или колебаться.
Робин Холлидей определил в 1990 г. эпигенетику как «механизмы контроля временного и пространственного контроля активности генов во время развития системов». Таким образом, в самом широком смысле эпигенетика местная установка для описания чего, кроме ДНК, которая влияет на развитие организма.
Более позднее употребление этого слова в биологии следует более строгим определениям. Это, как определено Артуром Риггсом и его коллегами, «исследование митотически и / или мейотически наследственных изменений, функций генов, которые нельзя объяснить в Последовательность ДНК».
Однако этот термин также использовался для описания процессов, которые не были представлены, как некоторые модификации гистонов; поэтому предпринимаются попытки переопределить «эпигенетику» в более широких терминах, чтобы избежать ограничений, связанных с требованием наследуемости. Например, Адриан Берд определил эпигенетику как «структурную адаптацию хромосомных областей цели с регистрацией, сигналов или измененных состояний активности». Это определение будет исходными модификациями, связанными с помощью репарации ДНК или клеточного цикла, а также стабильные изменения, сохраняющиеся на протяжении нескольких поколений клеток. и прионы, если они не нарушают функцию хромосом. Однако такие переопределения не являются общепринятыми и до сих пор являются предметом обсуждения. NIH «Проект эпигеномики дорожной карты», продолжающийся с 2016 г., использует следующее определение: «Для программы эпигенетика относится к наследственным изменениям активности генов, так и к экспрессии (в потомстве клеток или индивидуумов), а также стабильные долгосрочные транскрипционные клетки, которые не обязательно наследуются ». В 2008 году на встрече в Колд-Спринг-Харбор было принято согласованное определение эпигенетического признака, «стабильно наследуемого фенотипа, развивающегося в результате изменений в хромосоме без изменений в последовательности ДНК».
Сходство этого слова с «генетикой» породило множество параллельных употреблений. «эпигеном » является параллелью слову «геном », относящимся к общему эпигенетическому состоянию клетки, а эпигеномика относится к глобальному анализу эпигенетических эпигенетических клеток по всему геному. Фраза «генетический код » также была адаптирована - «эпигенетический код » использовался для описания набора эпигенетических признаков, которые разные фенотипы в разных клетках из одной и той же ДНК. последовательность. В крайнем случае «эпигенетический код» может представлять собой клетки с положением каждой клетки, учитываемым схематическим представлением экспрессии гена, метилированием ДНК и статусом модификации гистонов конкретного генома. область. Чаще термин используется в систематических условиях по измерению релевантных форм эпигенетической информации, таких как гистоновый код или паттерны метилирования ДНК.
В некотором смысле, не имеющем отношения к его использованию в биологических дисциплинах, термин «эпигенетический» также использовался в психологии развития для описания психологического развития как результата непрерывного, двухстороннего направленный обмен между наследственностью и окружающей средой. Интерактивные идеи развития обсуждались в разных формах и под разными названиями на протяжении 19 и 20 веков. Ранняя версия была предложена среди основополагающих утверждений в эмбриологии Карлом Эрнстом фон Бэром и популяризирована Эрнстом Геккелем. Радикальный эпигенетический взгляд (физиологический эпигенез) был разработан Полем Винтребертом. Другой вариант, вероятностный эпигенез, представлен Гилбертом Готлибом в 2003 году. Этот взгляд охватывает все возможные факторы развития организма и то, как они влияют на организм и друг друга, но и на то, как они влияют на него. собственная разработка. Точно так же давнее понятие «клетки, которые срабатывают вместе, соединяются вместе» происходит от теории Хебба, которая утверждает, что синаптогенез, которая утверждает, что синаптогенез, зависит от активности синапсов в нейронной сети. Там, где опыт изменяет возбудимость нейронов, повышенная нейронная активность связана с повышенным деметилированием.
Психолог развития Эрик Эриксон написал об эпигенетическом принципе в своей книге 1968 года Идентичность: Молодость. и Кризис, охватывающий концепт, что мы развиваемся через раскрытие нашей личности на заранее этапы, и что наша среда и окружающая культура на то, как мы продвигаемся через эти этапы. Это биологическое развертывание по отношению к нашим социокультурным условиям осуществляется на стадиях психосоциального развития, где «прогресс на каждой стадии основан на наших успехах или неуспехом на всех предыдущих стадиях». «
Хотя эмпирические исследования дали противоречивые результаты, эпигенетические исследования биологическим механизмом трансгенерационной травмы.
Эпигенетические изменения модифицируют активацию определенных генов, но не последовательность генетического кода ДНК. (не код) самой ДНК связанных или связанных белков хроматина может быть изменена, вызывая активацию или молчание. Этот механизм позволяет дифференцированным клеткам многоклеточного организма экспрессировать только те гены, которые необходимы для их собственной деятельности. Большинство эпигенетических изменений происходит только в течение жизни одного индивидуального организма; однако эти эпигенетические изменения могут передаваться потомству организма посредством процесса, называемого трансгенеративным эпигенетическим наследованием, если инактивация происходит в сперматозоиде. яйцеклетке, что приводит к оплодотворению, эта эпигенетическая модификация также может быть передана следующему поколению.
Конкретные эпигенетические процессы включают парамутации, закладки, импринтинг, подавление гена, инактивация Х-хромосомы, эффект положения, репрограммирование метилирования ДНК, трансвекция, материнские эффекты, прогресс канцерогенеза, многие эффекты тератогенов, регуляция гистонов модификаций и гетерохроматин, технические ограничения, влияющие на партеногенез и клонирование.
повреждение ДНК, также могут вызывать эпигенетические изменения. Повреждение ДНК происходит очень часто, в среднем около 60 000 раз в день на клетку естественного тела (см. повреждение ДНК (соответствующее происхождение) ). Эти повреждения в степени степени восстанавливаются, но в месте репарации ДНК остаются эпигенетические изменения. В частности, двухцепочечный разрыв в ДНК может инициировать незапрограммированное подавление эпигенетического гена как за счет метилирования ДНК, так и путем молчания модификаций гистонов (ремоделирование хроматина - см. Следующий раздел). Кроме того, фермент Parp1 (поли (АДФ) -рибозная полимераза) и его продукт поли (АДФ) -рибоза (PAR) накапливаются в местах повреждения ДНК как часть процесса репарации. Это накопление, в свою очередь, направляет набор и активацию ремоделирующего хроматина белка ALC1, который может вызвать ремоделирование нуклеосомы. Было обнаружено, что ремоделирование нуклеосом вызывает, например, эпигенетическое подавление гена репарации ДНК MLH1. Химические вещества, повреждающие ДНК, такие как бензол, гидрохинон, стирол, четыреххлористый углерод и трихлорэтилен, вызывают значительное гипометилирование ДНК, некоторые за активацию окислительного стресса.
Известно, что пища изменяет эпигенетику крыс на разных диетах. Некоторые пищевые компоненты эпигенетически повышают уровни ферментов репарации ДНК, таких как MGMT и MLH1 и p53. Другие пищевые компоненты могут уменьшить повреждение ДНК, например, изофлавоны сои . В одном исследовании маркеры окислительного стресса, которые могут вызвать повреждение ДНК, были уменьшены за счет трехнедельной диеты с добавлением сои. Уменьшение окислительного повреждения ДНК также наблюдалось через 2 часа после употребления экстракта антоцианов -богатых черники (Vaccinium myrtillius L.) жмыха.
В эпигенетических исследованиях используется широкий спектр молекулярно-биологических методов для дальнейшего понимания эпигенетических явлений, включая иммунопреципитацию хроматина ( вместе с его крупномасштабными вариантами ChIP-on-chip и ChIP-Seq ), флуоресцентная гибридизация in situ, чувствительные к метилированию рестрикционные ферменты, идентификация ДНК-аденинметилтрансферазы (DamID ) и бисульфитное секвенирование. Кроме использования методов биоинформатики играет роль в вычислительной эпигенетике.
Некоторые системы эпигенетического наследования играют роль в том, что стало как клеточная память. Обратите внимание, однако, что не все из них повсеместно признаны примерами эпигенетики.
Ковалентные модификации либо ДНК (например, метилирование цитозина и гидроксиметилирование), либо гистоновых белков (например, ацетилирование лизина, метилирование лизина и аргинина, фосфорилирование серина и треонина, а также убиквитинирование и сумоилирование лизина) играет центральную роль во многих типах эпигенетического наследования. Поэтому слово «эпигенетика» иногда используется как синоним этих процессов. Однако это может обеспечить в заблуждение. Ремоделирование хроматина не всегда передается по наследству, и не все эпигенетические исследования включают ремоделирование хроматина. В 2019 году в научной литературе появилась еще одна модификация лизина, связывающая модификацию эпигенетики с метаболизмом клетки, т. Е. Лактилирование
ДНК связывается с гистоновыми белками с образованием хроматина. iPhone фенотип клетки или индивидуума зависит от того, какой из его генов транскрибируется, наследуемые состояния транскрипции могут вызывать эпигенетические эффекты. Существует несколько уровней регуляции экспрессии гена . Один из способов регулирования генов - это ремоделирование хроматина. Хроматин - это комплекс ДНК и белков гистонов, с которой он связывается. Если меняется способ, которым ДНК оборачивается вокруг гистонов, может измениться и экспрессия генов. Ремоделирование хроматина осуществляется посредством двух основных механизмов:
. Механизмы наследуемости состояния гистонов не совсем понятны; однако известно многое о механизме наследственности состояния метилирования ДНК во время деления и дифференцировки клеток. Наследственность состояния метилирования зависит от определенных ферментов (таких как DNMT1 ), которые имеют более высокое сродство к 5-метилцитозину, чем к цитозину. Если этот фермент достигает «полуметилированной» части ДНК (где 5-метилцитозин находится только в одной из двух цепей ДНК), фермент метилирует вторую половину.
Хотя модификации гистонов включают по всей последовательной, неструктурированные N-концы гистонов (называемые хвостами гистонов) особенно сильно модифицированы. Эти модификации включают ацетилирование, метилирование, убиквитилирование, фосфорилирование, сумоилирование, рибозилирование и цитруллинирование. Ацетилирование - наиболее изученная из этих модификаций. Например, ацетилирование K14 и K9 лизинов хвоста гистона H3 ферментами гистонацетилтрансферазы (HAT) обычно связано с транскрипционной компетентностью.
Один из способов мышления заключается в том, что эта тенденция Ацетилирование, связанное с «активной» транскрипцией, имеет биофизическую природу. В норме на конце имеется положительно заряженный азот, лизин может связывать отрицательно заряженные фосфаты основной цепи ДНК. Событие ацетилирования преобразует положительно заряженную аминогруппу боковой цепи нейтральную амидную связь. Это удаляет положительный заряд, тем самым освобождая ДНК от гистона. Когда это происходит, такие комплексы, как SWI / SNF и другие факторы транскрипции могут связываться с ДНК и использовать транскрипции. Это «цис-модель» эпигенетической функции. Другими словами, изменения в гистоновых хвостах оказывают прямое влияние на саму ДНК.
Другой моделью эпигенетической функции является «транс» модель. В этой модели изменения хвостов гистонов косвенно воздействуют на ДНК. Например, ацетилирование лизина может создать сайт связывания для ферментов, модифицирующих хроматин (а также для механизмов транскрипции). Этот ремоделер хроматина может вызвать изменения в состоянии хроматина. Действительно, бромодомен - белковый домен, который специфически связывает ацетил-лизин - обнаружен во многих фермах, которые активируют транскрипцию, включая комплекс SWI / SNF. Возможно, что ацетилирование действует этим предыдущим способом, помогая в активации транскрипции.
Идея о том, что также подтверждено стыковочные модули для связанных факторов, подтверждено метилированием гистонов. Метилирование лизина 9 гистона H3 долгое время было связано с конститутивно не транскрипционно молчащим хроматином (конститутивным гетерохроматином ). Было установлено, что хромодомен (домен, который специфически связывает метил-лизин) в транскрипционно репрессивном белке HP1 рекрутирует HP1 в метилированные области K9. Одним из примеров, который, кажется, опровергает биофизическую модель метилирования, является то, что три-метилирование гистона H3 по лизину 4 связано с активацией этой транскрипции. В этом случае триметилирование вносит фиксированный положительный заряд на хвосте.
Было показано, что гистон-лизинметилтрансфераза (КМТ) ответственна за эту активность метилирования в структуре гистонов H3 и H4. Этот фермент использует катали активный сайт, называемый доменом SET (супрессор пестроты, усилитель зесте, Trithorax). Домен SET представляет собой последовательность из 130 аминокислот, участвующую в модуляции активности генов. Было установлено, что этот домен связывается с гистоновым хвостом и вызывает метилирование гистона.
Различные модификации гистонов, вероятно, по-разному; ацетилирование в одном положении, вероятно, будет действовать иначе, чем ацетилирование в другом положении. Кроме того, несколько модификаций могут происходить одновременно, и эти модификации могут работать вместе, чтобы изменить поведение нуклеосомы. Идея о том, что несколько динамических модификаций регулируют транскрипцию системным и воспроизводимым образом, называется гистоновым кодом, хотя идея о том том поступает линейно, как цифровой носитель информации, была в степени опровергнута. Одной из наиболее изученных систем, которые регулируют подавление на основе хроматина, подавление на основе белка SIR дрожжевых локусов HML и HMR скрытого спаривания.
метилирование ДНК часто происходит в повторяющихся последовательностях и помогает подавлять экспрессию и подвижность «мобильных элементов »: поскольку 5-метилцитозин может спонтанно дезаминироваться (заменяя азот кислородом) на тимидин, сайты CpG часто мутируют и становятся редкими в геноме, за исключением островков CpG, где они остаются неметилированными. Таким образом, эпигенетические изменения этого типа регулирования скорости постоянных генетических мутаций. ДНК-метилтрансфераз, как известно, устанавливаются и модифицируются в ответ на факторы окружающей среды путем сложного взаимодействия по крайней мере трех независимых паттернов ДНК-метилтрансфераз, DNMT1, DNMT3A и DNMT3B, при этой потере любого из которых смертельно опасен для мышей. DNMT1 - самая распространенная метилтрансфераза в соматических клетках, локализуется в очагах репликации, имеет 10-40-кратное предпочтение гемиметилированной ДНК и взаимодействует с ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA).
Предпочтительно модифицируя гемиметилированную переносящую ДНК, DNMT1ит паттерны метилирования на вновь синтезированную цепь после репликации ДНК, и поэтому ее часто называют «поддерживающей» метилтрансферазой. DNMT1 необходим для правильного эмбрионального развития, импринтинга и X-инактивации. Чтобы подчеркнуть отличие этого механизма наследования канонического механизма спаривания, Уотсона-Крика передачи генетической информации, введен термин «эпигенетический шаблон». Кроме того, в дополнение к поддержанию и передаче состояний метилированной ДНК, этот же принцип может работать в поддержании и передаче модификаций гистонов и цитоплазматических (структурных ) наследственных состояний.
Гистоны H3. и с H4 также можно манипулировать посредством деметилирования с использованием гистонолизиндеметилазы (KDM). Этот недавно идентифицированный фермент имеет каталитически активный сайт, называемый доменом Jumonji (JmjC). Деметилирование происходит, когда JmjC использует несколько кофакторов для гидроксилирования метильной группы, тем самым удаляя ее. JmjC способен деметилировать моно-, ди- и три-метилированные субстраты.
Хромосомные области могут принимать стабильные и наследуемые альтернативные состояния, приводящие к бистабильной экспрессии генов без изменений ДНК. Эпигенетический контроль часто связан с альтернативными ковалентными модификациями гистонов. Предполагается, что стабильность и наследуемость состояний более крупных хромосомных областей включает положительную обратную связь, когда модифицированные нуклеосомы привлекают ферменты, которые аналогичным образом модифицируют близлежащие нуклеосомы. Здесь можно найти упрощенную типа стохастическую модель для этого типа эпигенетики.
Было высказано предположение, что регуляция транскрипции на основе хроматина может быть опосредована через РНК. Малые интерферирующие РНК могут модулировать экспрессию транскрипционных генов посредством эпигенетической модуляции целевых промоторов.
Иногда ген после включения транскрибирует продукт, который (напрямую или косвенно) поддерживает активность этого гена. Например, Hnf4 и MyoD усиливают транскрипцию многих генов, специфичных для печени и специфичных для мышц, соответственно, включая их собственные, посредством активности фактора транскрипции белки, которые они кодируют. Передача сигналов РНК включает в себя динамику общих модифицирующих хроматин комплексов и ДНК-метилтрансфераз в высоком локусы во время дифференцировки и развития. Другие эпигенетические изменения опосредуются образованием различных форм сплайсинга РНК или образованием двухцепочечной РНК (RNAi ). Потомки клетки, в которых включен ген, унаследуют эту активность, даже если исходный стимул для активации гена больше не присутствует. Эти гены часто включаются или выключаются посредством передачи сигнала, хотя в некоторых системах, где важны синцитии или щелевые соединения, РНК может распространяться непосредственно на другие клетки или ядро Путем диффузии. Большое количество РНК и белка вносит в зиготу матерью во время оогенеза или через кормящие клетки, что приводит к материнскому эффекту фенотипы. Меньшее количество РНК сперматозоидов передается от отца, но недавно появились доказательства того, что эта эпигенетическая информация может приводить к видимым изменениям в нескольких поколениях потомства.
МикроРНК (миРНК) являются членами некодирующих РНК размером от 17 до 25 нуклеотидов. miRNA регулируют широкий спектр биологических функций у растений и животных. На данный момент, в 2013 году, у человека было обнаружено около 2000 miRNA, и их можно найти в Интернете в базе данных miRNA. Каждый миРНК, экспрессируемая в клетке, может нацеливаться на 100-200 матричных РНК (мРНК), которые она подавляет. Большая часть подавления мРНК происходит, вызывая распад уровня мРНК.
Похоже, что около 60% генов, кодирующих белок человека, регулируются miRNA. Многие miRNA регулируются эпигенетически. Около 50% генов miRNA связаны с островками CpG, которые могут подавляться эпигенетическим метилированием. Транскрипция с метилированных CpG-островков сильно и наследственно репрессируется. Другие миРНК эпигенетически регулируются либо модификациями гистонов, либо комбинированным метилированием ДНК и модификацией гистонов.
В 2011 году было установлено, что метилирование мРНК играет важную роль в гомеостазе энергии человека . Показано, что связано с ожирением ген ФТО способен деметилировать N6-метиладенозин в РНК.
мРНК предоставить собой небольшие (50–250 нуклеотидов) высокоструктурированные некодирующие фрагменты РНК, обнаруженные у бактерий. Они контролируют экспрессию генов, включая гены вирулентности в патогенах, и исследуют новые мишени в борьбе с устойчивыми к лекарствам бактериями. Они играют роль во многих биологических процессах, связываясь с мРНК и белками-мишенями у прокариот. Их филогенетический анализ, например, с помощью взаимодействий мРНК-мишеней или свойств связывания белков , используется для создания всеобъемлющих баз данных. Также составляются карты sRNA- генов на основе их мишеней в микробных геномах.
Прионы представляют собой инфекционные формы белков. В общем, белки складываются в различные клеточные функции, но некоторые белки также формируются инфекционное конформационное состояние, известное как прион. Хотя прионы часто используются в контексте инфекционных заболеваний, прионы более свободно их способы каталитически преобразовывать другие версии того же белка в инфекционном конформационном состоянии. Именно в этом последнем смысле их можно рассматривать как эпигенетические агенты, вызывающие фенотипические изменения без модификации генома.
Грибные прионы некоторые некоторые эпигенетические, инфекционные фенотипы, вызываемый прионом передаваться по наследству без модификации генома. PSI + и URE3, обнаруженные в дрожжах в 1965 и 1971 годах, являются двумя наиболее изученными прионами этого типа. Прионы могут иметь фенотипический эффект за счет секвестрации белка в агрегатах, тем самым снижая активность этого белка. В клетках PSI + потеря белка Sup35 (который участвует в прекращении трансляции) заставляет рибосомы иметь более высокую скорость считывания стоп-кодонов , что приводит к подавлению бессмысленные мутации в других генах. Способность Sup35 образовывать прионы может быть консервативным признаком. Это могло бы дать адаптивное преимущество, давая клеткам возможность переключаться в состояние PSI + и выражать неактивные генетические особенности, обычно прекращаемые мутациями стоп-кодонов.
В инфузории, такие как Tetrahymena и Paramecium, генетически идентичные клетки демонстрируют наследственные различия в образцах цилиарных рядов на их клеточной поверхности. Экспериментально измененные паттерны могут передаваться дочерним клеткам. Кажется, что существующие структуры действуют как шаблоны для новых структур. Механизмы такого наследования неясны, но есть основания предполагать, что многоклеточные организмы также используют существующие клеточные структуры для сборки новых.
Геномы эукариот имеют множество нуклеосом. Положение нуклеосом не является случайным и определяет доступность ДНК для регуляторных белков. Было показано, что промоторы, активные в разных тканях, имеют разные особенности позиционирования нуклеосом. Это определяет различия в экспрессии генов и дифференцировке клеток. Было показано, что по крайней мере некоторые нуклеосомы сохраняются в сперматозоидах (где большинство, но не все гистоны заменены протаминами ). Таким образом, расположение нуклеосом в некоторой степени наследуется. Недавние исследования выявили связь между позиционированием нуклеосом и другими эпигенетическими факторами, такими как метилирование и гидроксиметилирование ДНК.
Трехмерная конфигурация генома (3D-геном) сложна, динамический и критически важный для регулирования функций генома и ядерных процессов, таких как репликация ДНК, транскрипция и восстановление повреждений ДНК.
Эпигенетику развития можно разделить на предопределенный и вероятностный эпигенез. Предопределенный эпигенез - это однонаправленное движение от структурного развития ДНК к функциональному созреванию белка. «Предопределено» здесь означает, что разработка ведется по сценарию и предсказуема. С другой стороны, вероятностный эпигенез - это двунаправленное структурно-функциональное развитие с опытом и развитием внешнего формования.
Соматическое эпигенетическое наследование, особенно через ковалентные модификации ДНК и гистонов и репозиционирование нуклеосом, очень важно в развитии многоклеточных эукариотических организмов. Последовательность статической системы (за некоторыми заметными исключениями), но клетки дифференцируются на множество разных типов, которые выполняют разные функции генома и по-разному реагируют на среду и межклеточную передачу сигналов. Таким образом, по мере развития индивидов морфогены активируют или заглушают гены эпигенетически наследуемым образом, давая клеткам память. У млекопитающих основных клеток терминально дифференцируются, и только стволовые клетки сохраняют способность дифференцироваться на несколько типов клеток («тотипотентность» и «мультипотентность»). У млекопитающих некоторые стволовые клетки продолжают продуцировать вновь дифференцированные клетки на протяжении всей жизни, например, в нейрогенезе, но млекопитающие не могут реагировать на потерю некоторых тканей, например, неспособность регенерировать конечности, на что способны некоторые другие животные. Эпигенетические модификации регулируют переход от нервных стволовых клеток к глиальным клеткам-предшественникам (например, дифференцировка в олигодендроциты регулируется деацетилированием и метилированием гистонов. В отличие от животных, растительные клетки не дифференцируются окончательно, оставаясь тотипотентными со способностью вызывать новое растение. Хотя растения используют многие из тех же эпигенетических механизмов, что и животные, такие как ремоделирование индивидуальное хроматина, была выдвинута гипотеза, что некоторые виды растительных клеток не используют или не требуют «клеточной памяти», сбрасывая
Эпигенетические изменения могут происходить в ответ на воздействие окружающей среды - например, прием материнской пищевых добавок с генистеином, паттерны экспрессии своих генов с помощью позиционной информации из окружающей среды и окружающих клеток для определения их судьбы. (250 мг / кг) эпигенетические изменения, влияющие на экспрессию гена агут и, влияет на цвет их шерсть, вес и склонность к развитию рака.
Спорные результаты одного исследования показали, что травматический опыт может вызвать эпигенетический сигнал, который может передаваться будущим поколениям. Мышей учили, используя удары ногами, бояться запаха цветков сакуры. Исследователи сообщили, что потомство мышей испытывало повышенное отвращение к специфическому запаху. Они предложили эпигенетические изменения, которые увеличивают экспрессию гена, а не в самой ДНК, в гене M71, который управляет функционированием рецептора запаха в носу, который специфически реагирует на запах цветков сакуры. Были физические изменения, которые коррелировали с обонятельной функцией в мозге обученных мышей и их потомков. Сообщалось о нескольких критических замечаниях, в том числе о низкой статистической мощности исследования некоторых нарушений, таких как предвзятость в представлении результатов. Из-за ограничений размера выборки существует вероятность того, что эффект не будет действовать в пределах статистической значимости, если он существует. Критика показала, что вероятность того, что все описанные эксперименты дадут положительные результаты, если будет идентичный протокол, при условии существования заявленных эффектов, составляет всего 0,4%. Авторы также не указали, какие мыши были братьями и сестрами, и рассматривали всех мышей как статистически независимых. Первоначальные исследователи указали отрицательные результаты в приложении к статье, которые не учитывают анализ, и анализируют, какие мыши были братьями и сестрами в будущем.
Эпигенетические механизмы были необходимыми эволюционного происхождения дифференцировки клеток. Хотя обычно считается, что эпигенетика многоклеточного организма является механизмом, участвующим в дифференцировке, с эпигенетическими паттернами, «сбрасываемыми» при воспроизводстве механизмов, были некоторые наблюдения трансгенерационного эпигенетического наследования (например, феномен параму, наблюдаемый в кукурузаций ). Большинство этих эпигенетических черт нескольких поколений постепенно утрачиваются в течение нескольких поколений, остается возможность того, что эпигенетика нескольких поколений может быть еще одним аспектом эволюции поколений. Как упоминалось выше, некоторые определяют эпигенетику как наследственную.
Изолированная зародышевая линия или барьер Вейсмана специфична для животных, а эпигенетическая наследственность чаще встречается у растений и микробов. Ева Яблонка, Мэрион Дж. Лэмб и Этьен Данчен утверждали, что эти эффекты могут потребовать усовершенствования стандартной концептуальной основы современного синтеза и призвали к расширенный эволюционный синтез. Другие эволюционные биологи, такие как Джон Мейнард См, включили эпигенетическое наследование в модели популяционной генетики или открыто скептически к расширенному эволюционному синтезу (Майкл Линч ). и заявляют, что эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификация гистонов, наследуются генетически под контролем естественного отбора и, следовательно, соответствуют более раннему «современному синтезу ".
Два важных метода, эпигенетическое наследование может отличаться от традиционного генетического наследования важными последствиями для эволюции тем, что скорость эпимутации может быть намного выше, чем скорость мутации, а эпимутации более легко обратимы. У растений вероятность возникновения наследственных мутаций метилирования ДНК в 100000 раз выше, чем у растений. Мутации ДНК. Эпигенетически унаследованный элемент, такая как система PSI +, может действовать как «временный промежуток», достаточно хороший для краткосрочной адаптации, что позволяет выживать достаточно долго для мутации и / или рекомбинации, чтобы генетически ассимилировать адаптивное фенотипическое изменение. Наличие такой возможности увеличения эволюционируемость вида.
Более 100 случаев Феномен трансгенеративного эпигенетического наследования был зарегистрирован у широкого круга организмов, включая прокариот, растений и животных. Например, бабочки в траурном плаще меняют цвет из-за гормональных изменений в ответ на эксперименты с различными температурами.
Нитчатый гриб Neurospora crassa - выдающаяся модельная система для понимания и функции цитозина. метилирование. В этом организме метилирование связано с реликтами системы защиты генома, называемой RIP (точечная мутация, индуцированная повтором), и подавляет экспрессию генов, подавляя элонгацию транскрипции.
дрожжи прион PSI создается в результате конформационного изменения фактора терминации трансляции, который наследуется дочерними клетками. Это может преимущество в выживании в неблагоприятных условиях. Это пример эпигенетической регуляции, позволяющий одноклеточным организмам быстро реагировать на стресс окружающей среды. Прионы можно рассматривать как эпигенетические агенты, способные вызывать фенотипические изменения без модификации генома.
Прямое обнаружение эпигенетических меток в микроорганизмах возможно с секвенированием одиночных молекул в реальном времени, в полимераза Чувствительность позволяет измерять метилирование и другие модификации при секвенировании молекулы ДНК. Несколько проектов: возможность сбора эпигенетических данных по всему геному у бактерий.
Бактерии Escherichia coli В то время как эпигенетика имеет фундаментальное значение для эукариот, особенно многоклеточные, он играет иную роль у бактерий. Что наиболее важно, эукариоты используют эпигенетические механизмы, прежде всего, для регулирования экспрессии генов, что у бактерий бывает редко. Однако бактерии широко используют пострепликативное метилирование ДНК для эпигенетического контроляий ДНК-белок. Бактерии также используют метилирование ДНК аденин (а не метилирование ДНК цитозин ) в качестве эпигенетического сигнала. Метилирование аденина ДНК важно для вирулентности бактерий в организме, таких как Escherichia coli, Salmonella, Vibrio, Yersinia, Haemophilus и Бруцелла. В Alphaproteobacteria метилирование аденина, регулируемый клеточный цикл и связывает транскрипцию гена с репликацией ДНК. В Gammaproteobacteria метилирование аденина обеспечивает сигналы для репликации ДНК, сегрегации хромосом, репарации несовпадений, упаковки бактериофага, активности транспозаз и регуляции экспрессии генов. Существует генетический переключатель, контролирующий Streptococcus pneumoniae (пневмококк), который позволяет бактерии случайным образом изменить свои характеристики до шести альтернативных состояний, которые могут проложить к улучшенным вакцинам. Каждая форма случайно генерируется системой метилирования фазовой схемы. Способность пневмококка вызывать смертельные инфекции различна в каждом из этих шести состояний. Подобные системы существуют и у других родов бактерий. В Firmicutes, такое как Clostridioides difficile, метилирование аденина регулирует споруляцию, образование биопленок и адаптацию к хозяину.
Эпигенетика имеет множество разнообразных медицинских медицинских применений. В 2008 году Национальный институт здоровья объявил, что на исследования пяти лет эпигенетики в течение следующих лет было выделено 190 миллионов долларов. Объявляя о финансировании, правительственные чиновники отметили, что эпигенетика может объяснить механизмы старения, человеческого развития и происхождение рака, болезней сердца, психических, а также ряда других состояний. Некоторые исследователи, такие как Рэнди Джиртл, доктор философии из Университета Дьюка, считают, что в конечном итоге эпигенетика может играть более важную роль в заболевании, чем генетика.
Прямое сравнение однояйцевых близнецов составляет оптимальную модель для исследования эпигенетики окружающей среды. В случае людей с различными воздействиями на окружающую среду монозиготные (однояйцевые) близнецы были эпигенетически неразличимы в ранние годы, в то время как у старших близнецов были заметны различия в общем содержании и геномном распределении ДНК 5-метилцитозина и ацетилировании гистонов. Те же парами, которые показали наибольшие различия в уровнях ДНК, 5-метилцитозина и ацетилировании гистонов H3 и H4.
Дизиготные (разнояйцевые) и монозиготные (однояйцевые) близнецы демонстрируют доказательства эпигенетического влияния на людей. Различия в последовательности ДНК, которых будет много в одноэлементном исследовании, не мешают анализу. Различия в окружающей среде могут вызывать долгосрочные эпигенетические эффекты, и разные подтипы монозиготных близнецов в процессе развития различаться в отношении их восприимчивости к противоречиям с эпигенетической точки зрения.
Высокопроизводительное исследование, обозначающее, которое рассматривает специальные генетические маркеры, сфокусированные на эпигенетических различиях между монозиготными близнецами, чтобы сравнить глобальные и локус-специфические изменения в метилировании и модификациях гистонов в образе из 40 пар монозиготных близнецов. В этом случае изучались только здоровые пары близнецов, но представлен широкий диапазон возрастов от 3 до 74 лет. Одним из основных выводов этого исследования было то, что существует возрастное накопление эпигенетических различий между двумя братьями и сестрами пар близнецов. Это накопление предполагает существование эпигенетического «дрейфа». Эпигенетический дрейф - это термин, обозначающий эпигенетические модификации, поскольку они проходят как прямая функция с возрастом. Хотя возраст является фактором риска многих заболеваний, было обнаружено возрастное метилирование по-разному происходит в определенных участках генома. Со временем это может привести к заметным различиям между биологическим и хронологическим возрастом. Было обнаружено, что эпигенетические изменения отражают образ жизни и действуют как функциональные биомаркеры заболевания до того, как будет клинический порог.
Более недавнее исследование, в котором были проанализированы 114 монозиготных близнецов и 80 дизиготных близнецов, проанализированы на статус метилирования ДНК около 6000 уникальных геномных областей, пришел к выводу, что эпигенетическое сходство во время расщепления бластоцисты также может внести вклад в фенотипическое сходство монозиготных близнецов. Это представление о том, что такое представление о том, что такое микросреда на ранних стадиях развития. Врожденное генетическое заболевание хорошо изучено, и ясно, что эпигенетика может играть роль, например, в случае синдрома Ангельмана и синдрома Прадера-Вилли. Это нормальные генетические заболевания, вызванные геновами или инактивацией генов, но они необычно распространены, люди по существу гемизиготны из-за геномного импринтинга, и поэтому нокаут одного гена достаточно для заболевания вызывает, при котором в большинстве случаев требуется нокаутировать обе копии.
Некоторые заболевания человека связаны с геномным импринтингом, феноменом у млекопитающих, где родители вносят разные эпигенетические паттерны для конкретных геномных локусов в своих половых клетках. Самый известный импринтинга при заболеваниях человека - это синдром Ангельмана и синдром Прадера-Вилли - оба могут быть вызваны одной и той же генетической мутацией, частичной делецией хромосомы 15q., и конкретный синдром, который будет развиваться, зависит от того, унаследована ли мутация от матери ребенка или от его отца. Это связано с наличием геномного импринтинга в регионе. Синдром Беквита-Видемана также связан с геномным импринтингом, часто вызванным аномалиями материнского геномного импринтинга области на хромосоме 11.
Метил-CpG-связывающий белок 2 (MeCP2 ) представляет собой регулятор транскрипции, который должен быть фосфорилирован перед высвобождением из промотора BDNF для обеспечения транскрипции. Синдром Ретта вызвлен мутациями в гене MeCP2, несмотря на то, что при анализе микрочипов не было обнаружено крупномасштабных изменений в экспрессии MeCP2. BDNF подавляется мутантом MECP2, что приводит к синдрому Ретта, а также к усилению раннего старения и накоплению поврежденной ДНК.
В Исследование Överkalix показало, что внуки мужчин по отцовской (но не по материнской) линии, которые в XIX веке подверглись голоду в раннем подростковом возрасте, с меньшей вероятностью умирали от сердечно-сосудистых заболеваний. Если еды было много, то смертность от диабета у внуков увеличивалась, что позволяет предположить, что это эпигенетическая наследственность между поколениями. Противоположный эффект наблюдался у женщин - внучки по отцовской (но не по материнской) линии женщин, пережили голод в утробе матери (и, следовательно, во время формирования их яиц), в среднем жили короче.
При разных типах рака могут нарушаться различные эпигенетические механизмы. Эпигенетические изменения генов репарации ДНК или генов, контролирующие клеточный цикл, очень частые при спорадических (не зародышевых линиях) раковых заболеваниях, значительно чаще, чем мутации зародышевой линии (семейные) при этих спорадических раковых заболеваниях. Эпигенетические изменения важны для трансформации клеток рака, их манипуляции открывают большие перспективы для предотвращения обнаружения и лечения рака. При некоторых из этих заболеваний используются несколько препаратов, обладающих эпигенетическим действием. Эти аспекты эпигенетики рассматривают в <разделе>эпигенетика рака.
Эпигенетические модификации представлены представление о понимании патофизиологии различных болезненных состояний. Хотя они связаны с раком, их роль в других патологических состояниях не менее важна. Похоже, что гипергликемическая среда может запечатлеть такие изменения на геномном уровне, что макрофаги ориентированы на провоспалительное состояние и могут не проявлять какие-либо фенотипические изменения в сторону проливающего типа. Этот феномен измененной поляризации в основном связан со всеми диабетическими осложнениями в клинических условиях. По состоянию на 2018 год несколько отчетов показывают актуальность различных эпигенетических модификаций в отношении диабетических осложнений. Рано или поздно, развитие биомедицинских инструментов, обнаружение таких биомаркеров в качестве прогностических и диагностических инструментов у пациентов альтернативным подходом. Здесь следует отметить, что использование эпигенетических модификаций в качестве терапевтических целей требует обширных доклинических и клинических исследований перед применением.
Использование Бета-лактамные антибиотики могут изменять активность рецептора глутамата и действие циклоспорина на несколько факторов транскрипции. Кроме того, литий может влиять на аутофагию аберрантных белков, а опиоидные препараты при хроническом употреблении могут увеличивать экспрессию генов, связанных с аддиктивными фенотипами.
В новаторском отчете 2003 года Каспи и его коллеги продемонстрировали, что в устойчивой когорте из более чем тысячи субъектов, многократно оцениваемых от дошкольного до взрослого возраста, субъекты, несущие одну или две копии короткого аллеля полиморфизма промотора серотонинового переносчика, демонстрировали более высокие показатели депрессии и суицидальности у взрослых, подвергшихся жестокому обращению в детстве, по сравнению с гомозиготами с длинным аллелем и равным воздействием ППН.
Питание родителей, внутриутробное воздействие стресса или химические вещества, нарушающие эндокринную систему, вызванные мужчинами материнские Такие эффекты, как привлекательность различного качества партнера, материнский и отцовский возраст, а также пол потомства, могут повлиять на то, является ли эпимутация зародышевой линии окончательной.
Зависимость - это нарушение мозговой системы вознаграждения, возникающее из-за , в которой наследственность между поколениями остается стабильной на протяжении всего потомства. транскрипционные и нейроэпигенетические механизмы и возникает с течением времени в результате хронически высоких уровней воздействия вызывающего привыкание стимула (например, морфина, кокаина, полового акта, азартных игр и т. д.). В доклинических исследованиях отмечалось трансгенерационное эпигенетическое наследование аддиктивных фенотипов.
В доклинических исследованиях с использованием доклинического исследования сообщалось о трансгенерационном эпигенетическом наследовании связанных с тревогой фенотипов. мышей. В этом исследовании передача признаков отцовского стресса из поколения в поколение включала небольшие некодирующие сигналы РНК, передаваемые через мужскую зародышевую линию.
Эпигенетическое наследование фенотипов, связанных с депрессией, также было зарегистрировано в доклиническом исследовании. Наследование отцовских признаков, вызванных стрессом, от поколения к поколению включает небольшие некодирующие сигналы РНК, передаваемые через отцовскую зародышевую линию.
Области мозга, участвующие в формировании памяти Крысы, подвергшиеся одному из примеров контекстуального кондиционирования страха, создают особенно сильную долговременную память. Через 24 часа после тренировки было обнаружено, что 9,17% генов в геномах нейронов гиппокампа крысы дифференциально метилированы. Это включало более 2000 дифференциально метилированных генов через 24 часа после тренировки, причем более 500 генов были деметилированы. Когда гены были гиперметилированы, было показано, что 87% этих генов подавляют экспрессию генов на уровне информационной РНК. Результаты, аналогичные результатам, полученным в гиппокампе крыс, были также получены у мышей с контекстуальной обусловленностью страха.
В области гиппокампа мозга сначала сохраняются контекстные воспоминания о страхе (см. Рисунок мозга в этом разделе), но это накопление преходяще и не остается в гиппокампе. У крыс условное кондиционирование страха отменяется, когда гиппокамп подвергается гиппокампэктомии всего через один день после кондиционирования, но крысы сохраняют значительную долю контекстного страха, когда гиппокампэктомия откладывается на четыре недели. У мышей, обследованных через 4 недели после кондиционирования, метилирование и деметилирование гиппокампа было обратным (гиппокамп необходим для формирования воспоминаний, но воспоминания там не сохраняются), в то время как существенное различное CpG метилирование и деметилирование произошло в корковые нейроны во время поддержания памяти. Через четыре недели после контекстуального кондиционирования страха в передней поясной коре мышей обнаружено 1223 дифференциально метилированных гена.
Исследования на мышах показали, что определенные условные страхи могут быть унаследованы от любого из родителей. В одном примере мышей заставляли бояться сильного запаха ацетофенона, сопровождая этот запах электрическим током. Следовательно, мыши научились бояться запаха только ацетофенона. Было обнаружено, что этот страх может передаваться потомству мышей. Несмотря на то, что потомство никогда не испытывало электрического шока, мыши все же проявляли страх перед запахом ацетофенона, потому что они унаследовали этот страх эпигенетически путем сайт-специфического метилирования ДНК. Эти эпигенетические изменения продолжались до двух поколений, не вызывая повторного шока.
Две формы наследуемой информации, а именно генетическая и эпигенетическая, в совокупности обозначаются как двойное наследование. Члены семейства APOBEC / AID цитозиндезаминаз могут одновременно влиять на генетическое и эпигенетическое наследование, используя сходные молекулярные механизмы, и могут быть точкой пересечения между этими концептуально разделенными процессами.
Фторхинолоновые антибиотики вызывают эпигенетические изменения в клетках млекопитающих посредством хелатирования железа . Это приводит к эпигенетическим эффектам за счет ингибирования α-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ, которым требуется железо в качестве сопутствующего фактора.
Для производства препаратов используются различные фармакологические агенты. индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) или поддержание фенотипа эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) с помощью эпигенетического подхода. Взрослые стволовые клетки, такие как стволовые клетки костного мозга, также продемонстрировали способность дифференцироваться в компетентные клетки сердца при обработке ингибитором гистон-метилтрансферазы G9a BIX01294.
Из-за того, что эпигенетика находится на ранних стадиях развитие как науки и сенсационность, окружающая его в средствах массовой информации, Дэвид Горски и генетик Адам Резерфорд советовали проявлять осторожность против распространения лжи и псевдонаучности выводы авторов New age, которые делают необоснованные предположения, что генами и здоровьем человека можно манипулировать с помощью управления разумом. Неправильное использование научного термина авторами шарлатанов привело к дезинформации среди широкой общественности.
Биологический портал 
Медицинский портал  | Найдите эпигенетику в Викисловаре, бесплатном словаре. |
 | Викискладе есть материалы, связанные с эпигенетикой. |
