Синдром Эмбергера

редактировать
Синдром Эмбергера
Аутосомно-доминантный - en.svg
Этот синдром аутосомно-доминантный

Синдром Эмбергера встречается редко, аутосомно-доминантное, генетическое заболевание, вызванное семейными или спорадическими инактивирующими мутациями в одном из двух родительских генов GATA2. Мутация приводит к гаплонедостаточности (т.е. снижению) уровней продукта гена, фактора транскрипции GATA2 . Этот фактор транскрипции имеет решающее значение для эмбрионального развития, поддержания и функционирования кроветворных, лимфатических и других тканей. Синдром включает в качестве основных симптомов: серьезные аномалии крови, такие как миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз ; лимфедема (т.е. задержка жидкости и набухание тканей, вызванные нарушением лимфатической системы ) нижних конечностей и нейросенсорная потеря слуха. Однако аномалии, вызванные мутациями GATA2, сильно варьируются: у некоторых людей такие симптомы практически отсутствуют даже в пожилом возрасте, в то время как у других наблюдаются доброкачественные гематологические аномалии; лимфедема в областях, кроме нижних конечностей, небольшая потеря слуха или ее отсутствие; или аномалии в других тканях. Синдром может проявляться относительно доброкачественными признаками и / или симптомами, а затем быстро или медленно (то есть за годы или десятилетия) прогрессировать до миелодиспластического синдрома и / или острого миелоидного лейкоза. Альтернативно, он может проявляться одним из последних двух опасных для жизни расстройств.

Синдром Эмбергера - только одно из проявлений инактивации мутаций GATA2. Другие проявления включают: 1Моноцитопению и комплекс Mycobacterium Avium / дефицит дендритных клеток, моноцитов, B и NK лимфоцитов (т.е. MonoMAC или MonoMAC / DCML); 2) семейный миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз (т. Е. Семейный МДС / ОМЛ); 3)хронический миеломоноцитарный лейкоз ; 4)детский миелодиспластический синдром; и 5) различные другие гематологические аномалии, такие как апластическая анемия, анемия, хроническая нейтропения ; и / или различные иммунологические дефекты. У людей с синдромом Эмбергера могут проявляться признаки или симптомы, более характерные для последних проявлений. Поскольку большинство людей с инактивирующими мутациями GATA2 прогрессируют до лейкемического расстройства, синдром Эмбергера является предраковым состоянием.

Возраст начала и типы симптомов, которые возникают у людей, страдающих синдромом Эмбергера, являются сильно изменчивы даже у членов семьи, предположительно имеющих идентичные мутации гена GATA2. Эта вариабельность, а также вариабельность различных проявлений мутаций, инактивирующих GATA2, до конца не изучены. Они, вероятно, связаны, по крайней мере частично, с: индивидуальными различиями в: 1) уровнях экспрессируемого фактора транскрипции GATA2; 2) генетический фон; 3) возникновение заболеваний или других событий, вызывающих нагрузку на костный мозг; и, возможно, 4) развитие других «вторичных» генетических аномалий, которые часто развиваются в ходе этих нарушений. Из-за этих многих сложностей в недавних отчетах все различные проявления мутаций, инактивирующих GATA2, сгруппированы в единое плеотропное генетическое заболевание, называемое дефицитом GATA2, гаплонедостаточностью GATA2., или синдром дефицита GATA2. Однако даже в настоящее время синдром Эмбергера (например, его запись MIM - # 614038) и MonoMac / DCML (например, его запись MIM - # 614172) часто классифицируются как отдельные клинические расстройства. Синдром Эмбергера здесь рассматривается как отдельное заболевание.

Содержание

  • 1 Признаки и симптомы
  • 2 Генетика
    • 2.1 Ген GATA2
    • 2.2 Фактор транскрипции GATA2
  • 3 Патофизиология
  • 4 Диагноз
  • 5 Лечение
  • 6 Прогноз
  • 7 История болезни
  • 8 Источники

Признаки и симптомы

Возраст начала синдрома Эмбергера варьируется: у редких людей первые симптомы, такие как лимфедема, возникают в раннем младенчестве, а у других симптомы отсутствуют или развиваются. первые симптомы в среднем и позднем возрасте. Эта вариабельность может происходить между членами одной семьи, у которых задокументировано наличие одной и той же мутации GATA2. Чаще всего синдром проявляется в младенчестве и раннем детстве. Синдром может проявляться необъяснимой лимфедемой, потерей слуха и / или гематологическими дефектами, такими как нейтропения, анемия, тромбоцитопения и / или аномальное кровообращение.. Другие дефекты, менее часто связанные с синдромом, включают гипотелоризм, эпикантические складки, гидроцеле, перепончатую шею и бородавки вызвано инфекцией вируса папилломы человека. В этих случаях относительно доброкачественных симптомов и признаков синдром обычно быстро или медленно прогрессирует до миелодиспластического синдрома, за которым следует острый миелоидный лейкоз. Реже синдром Эмбергера проявляется миелодиспластическим синдромом и / или острым миелоидным лейкозом.

Генетика

Ген GATA2

GATA2 является членом эволюционно законсервированного GATA фактор транскрипции семейство генов: все протестированные позвоночные экспрессируют шесть генов GATA. Ген GATA2 человека расположен на длинном плече (или плече "q") хромосомы 3 в положении 21.3 (т.е. расположен в 3q21.3). У людей он экспрессируется в гематологических клетках на стволовых клетках и более поздних клетках-предшественниках стадиях их развития. Повышение и / или снижение экспрессии гена регулируют прогресс этих незрелых клеток до их конечных форм, таких как клетки крови, такие как эритроциты, определенные типы лимфоцитов, моноцитов и тромбоциты ), а также определенные типы тканевых клеток, такие как макрофаги и тучные клетки. Ген GATA2 также экспрессируется в эндотелии человека, некоторых типах негематологических стволовых клеток и, в меньшей степени, в простате, эндометрии и некоторых раковых тканях.

Моносомия из хромосома 7 (то есть потеря одной из двух хромосом 7) или делеция «q» (т.е. короткая) в одной из этих двух хромосом часто происходит при различных проявлениях дефицита GATA2, включая синдром Эмбергера. Эти генетические аномалии являются известными причинами острого миелоидного лейкоза и, хотя и не являются необходимыми для этого, могут способствовать развитию острого миелоидного лейкоза при синдроме, например, снижая возраст и / или увеличивая шансы развития заболевания в острый миелоидный лейкоз. лейкоз.

фактор транскрипции GATA2

Фактор транскрипции GATA2 содержит два структурных мотива цинковый палец (т.е. ZnF) . C-ZnF расположен по направлению к С-концу белка и отвечает за связывание со специфическими сайтами ДНК. N-ZnF расположен по направлению к белкам N-концом и отвечает за взаимодействие с различными другими ядерными белками, которые регулируют его активность. Фактор транскрипции также содержит два домена трансактивации и один негативный регуляторный домен, которые взаимодействуют с ядерными белками для повышения и подавления, соответственно, его активности.

GATA2 связывается со специфическим последовательность нуклеиновой кислоты, а именно (T / A (GATA) A / G) на сайтах промотора и энхансера его генов-мишеней, и при этом либо стимулирует или подавляет экспрессию этих генов. Однако в ДНК человека есть тысячи участков с этой нуклеотидной последовательностью, но по неизвестным причинам GATA2 связывается с <1% of these. Furthermore, all members of the GATA transcription factor family bind to this same nucleotide sequence and in doing so may interfere with GATA2 binding or even displace GATA2 already bound to these sites. For example, the displacement of GATA2 bond to this sequence by GATA1 appears important for the normal development of certain hematological stem cells. This phenomenon is termed the "GATA switch". Given these many variables, the GATA2 transcription factor's actions in promoting or inhibiting its target genes is exceedingly complex and not completely understood.

Патофизиология

Фактор транскрипции GATA2 имеет решающее значение для появления гематологических стволовых клеток из гемогенный эндотелий во время эмбриогенеза. Делеция обоих генов Gata2 у мышей является летальной примерно к 10-му дню эмбриогенеза из-за коллапса образования зрелых клеток крови. Инактивация одного гена Gata2 мыши не является летальной и не связана с большинством признаков дефицита GATA2 человека, за исключением того, что у этих животных наблюдается снижение гематологических стволовых клеток на ~ 50%. Последние результаты, а также клинические исследования in vitro на тканях человека подтверждают мнение о том, что оба родительских гена GATA2 необходимы для выработки уровня фактора транскрипции GATA2, достаточного для развития и поддержания нормальных уровней гематологических стволовых клеток и клеток-предшественников у людей. Роль фактора транскрипции в выполнении этой функции включает сложные и не полностью изученные взаимодействия с сетью факторов гемопоэтической транскрипции, включая RUNX1, TAL1, MYB, GFI1, FLI1, LYL1 и PU.1. Не совсем ясно, как пониженные уровни GATA2 вызывают какие-либо гематологические нарушения при синдроме Эмбергера.

Роль GATA2 в стимулировании нормального развития лимфатических стволовых клеток может быть ответственной за другие две ключевые особенности синдрома Эмбергера. То есть, предполагается, что неспособность сформировать компетентные клапаны и / или сосуды в лимфатической системе является причиной лимфедемы синдрома Эмбергера, в то время как неспособность сформировать перилимфатическое пространство вокруг Полукружные каналы внутреннего уха , как предполагается, ответственны за синдром нейросенсорной тугоухости.

Диагноз

Исследование циркулирующих кровяных телец, клетки костного мозга, а нуклеотидная последовательность GATA2 индивидуумов с синдромом Эмбергера обычно свидетельствует об отклонениях, которые не сильно отличаются от патологий людей с другими проявлениями дефицита GATA2. Конкретный диагноз синдрома Эмбергера зависит от обнаружения мутаций гена GATA2 в условиях клинических проявлений гематологических нарушений, лимфедемы и нейросенсорной тугоухости. Особенно трудно диагностировать синдром при отсутствии хотя бы одного из последних двух клинических признаков или у лиц, у которых наблюдаются аномалии, тесно связанные с одним из других проявлений дефицита GATA2. Секвенирование ДНК полной кодирующей области гена GATA2 , включая энхансер интрона 4, с помощью секвенирования по Сэнгеру или высокопроизводительного методы вместе с ДНК анализом числа копий должны установить наличие мутаций гена GATA2; сравнение обнаруженных генных мутаций со списком инактивирующих мутаций гена GATA2 плюс клиническая картина и семейный анамнез являются важными для постановки диагноза синдрома и его типа проявления.

Лечение

Стандартные меры используются для лечения лимфедемы, нейросенсорной тугоухости и других доброкачественных аномалий, связанных с синдромом Эмбергера. Однако лечение миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза несколько отличается от стандартных мер. Подобно другим недостаткам GATA2, синдром Эмбергера связан с дефицитом гематологических стволовых и ранних клеток-предшественников, что часто происходит из-за наследственной потери одного гена GATA2. Следовательно, использование радикальных миелоаблативных схем кондиционирования для удаления нативных стволовых клеток / клеток-предшественников костного мозга при подготовке к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может привести к чрезмерной заболеваемости и смертности. Хотя о контролируемых исследованиях лечения гематологических нарушений, связанных с синдромом, не сообщалось, текущие рекомендации многих авторитетных источников предполагают использование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием немиелоаблативных методов кондиционирования. используется, когда указано. Использование этой процедуры должно быть упреждающим и происходить до развития избытка клеток-предшественников, заселяющих костный мозг в случаях миелодиспазии, а также до развития острого миелоидного лейкоза. Соответственно, пациенты должны регулярно контролироваться с помощью исследований костного мозга и общего анализа крови. Кроме того, родственники пациентов, страдающих синдромом или любым другим проявлением дефицита GATA2, должны быть проверены на мутации GATA2. Люди с такими мутациями не являются кандидатами на передачу стволовых клеток пациентам с синдромом Эмбергера. Возвращение костного мозга к полному восстановлению иммунитета с улучшенной экспрессией GATA2 может занять до нескольких лет после трансплантации.

Прогноз

Прогноз синдрома Эмбергера во многом зависит от скорости его прогрессирования до недостаточность костного мозга, миелодисплазия с избытком бластных клеток или острый миелоидный лейкоз. Считается, что вмешательство с трансплантацией немиелоаблативных гемопоэтических стволовых клеток до развития двух последних заболеваний в большинстве случаев улучшает выживаемость на неопределенный срок. Хотя это еще не проверено, это вмешательство по трансплантации, по-видимому, дает аналогичную пользу в случаях тяжелой, потенциально летальной недостаточности костного мозга.

История

Синдром Эмбергера был впервые описан Дж. М. Эмбергером в 1979 году как необычная и ранее не описанная совокупность симптомов (нейросенсорная потеря слуха, лимфедема нижних конечностей и гематологические нарушения) у 4 человек. из двух поколений одной семьи. Последующее исследование, опубликованное в 2011 году и проведенное в трех разных семьях, показало, что 8 членов этих семей с клинически диагностированным синдромом Эмбергера, а также шесть спорадических случаев людей с этим клиническим диагнозом имели одну из восьми различных мутаций в одном из двух родительских генов GATA2. Было предсказано, что каждая мутация снижает уровни функционального GATA2. Таким образом, снижение уровня функционально компетентного фактора транскрипции GATA2 в результате мутации в одном из его генов является причиной синдрома Эмбергера.

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-19 08:28:55
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте