Войти
HERC2 - гигантская убиквитин-протеинлигаза E3, участвует в регуляции репарации ДНК, пигментации и неврологических расстройствах. Он кодируется одноименным геном, принадлежащим к семейству HERC, который обычно кодирует большие белковые продукты с С-концевым доменами HECT и одним или несколькими RCC1 -подобные (RLD) домены.
HERC2, ранее называвшийся локусом гена rjs, был впервые идентифицирован в 1990 году как ген, ответственный за два фенотипа у мышей: фенотип коротышки, вялого, стерильного (rjs) и ювенильного фенотип развития и фертильности-2 (Jdf2). Известно, что мутантные аллели вызывают гипопигментацию и фенотипы розового глаза, а также снижение роста, судорожную походку, мужскую стерильность, половинную стерильность самок и дефекты материнского поведения у мышей.
Полный ген HERC2 расположен в 15q13, кодируется 93 экзонами, и его транскрипция находится под контролем CpG богатого промотора. Эта область на хромосоме 15 подвержена разрывам во время хромосомной перестройки, и между 15q11–15q13 имеется не менее 12 частичных дубликатов HERC2.
Идентифицировано не менее 15 HERC2 SNP, и они тесно связан с изменчивостью цвета радужной оболочки человека, функционирует для подавления экспрессии продукта OCA2.
HERC2 кодирует белок из 4834 аминокислот теоретического размера 528 кДа. Хотя полная структура еще не выяснена, возможно, из-за ее большого размера, частичные структуры ее доменов были захвачены.
Он имеет N-концевой двулопастный домен HECT, обеспечивающий функциональность лигазы E3, а также 3 домена RLD с семилопастными складками β-пропеллера. В дополнение к этим признакам семейства HERC, у него есть несколько других мотивов; цитохром-b5-подобный домен, несколько потенциальных сайтов фосфорилирования и мотив цинкового пальца ZZ-типа. Это, вероятно, участвует в связывании с белками и недавно было идентифицировано как цель SUMOylation после повреждения ДНК.
Экспрессия HERC2 повсеместна, хотя особенно высока в мозге и семенниках. Клеточная локализация преимущественно в ядре и цитоплазме.
Третий домен RLD HERC2, захваченный при 1,8 Å с помощью дифракции рентгеновских лучей (3KCI) 
Цитохром-b5-подобный домен HERC2, захваченный с помощью ЯМР-спектроскопия (2KEO) 
Первый домен RLD HERC2, захваченный при 2,6 Å с помощью дифракции рентгеновских лучей (4L1M) SNP HERC2 прочно связаны с изменчивостью цвета радужной оболочки у людей. В частности, SNP rs916977 и rs12913832 были зарегистрированы как хорошие предикторы этого признака, и последний также в значительной степени связан с цветом кожи и волос. Предковый аллель связан с более темной пигментацией и доминирует над рецессивным аллелем более светлого пигмента. SNP rs12913832, расположенный в 86 интроне гена HERC2, содержит последовательность сайленсинга, которая может ингибировать экспрессию OCA2 и, если присутствуют оба рецессивных аллеля, может гомозиготно вызывать голубые глаза. Этот генотип присутствует почти у всех людей с голубыми глазами и предполагается, что он является основной мутацией голубых глаз у людей.
SNP rs916977 наиболее распространен в Европе ; особенно на севере и востоке, где он близок к фиксации. Этот вариант также часто встречается в Северной Африке, Ближнем Востоке, Океании и Северной и Южной Америке.
HERC2 является компонентом репликационной вилки и необходим для путей восстановления повреждений ДНК. Необходимо регулировать пути репарации ДНК, поскольку без проверки они могут нацеливать и вырезать неповрежденную ДНК, потенциально приводя к мутации.
Он участвует в координации Chk1 -направленного повреждения ДНК / ответа контрольной точки клеточного цикла путем регулирования стабильности фермента деубиквитинирования USP20. В нормальных условиях HERC2 связывается с USP20 и убиквитинирует его для разложения. При стрессе репликации, например, при ошибке несоответствия ДНК-полимеразы, USP20 отделяется от HERC2 и деубиквитинирует класпин, стабилизируя его, чтобы затем связать и активировать Chk1. Это позволяет приостановить репликацию ДНК и исправить ошибку.
В месте двухцепочечных разрывов HERC2 способствует связыванию RNF8, убиквитинлигазы RING-пальца, с убиквитин-лигазой E2. конъюгированный фермент UBC13. Эта ассоциация необходима для передачи сигналов полиубиквитинирования Lys-63, опосредованной RNF8, которая как рекрутирует, так и удерживает факторы репарации в месте повреждения ДНК, чтобы начать гомологичную рекомбинационную репарацию. репарация путем убиквитинирования репарационного белка XPA для протеолиза. XPA участвует в распознавании повреждений ДНК и обеспечивает основу для связывания других факторов репарации в месте повреждения.
HERC2 участвует в регуляции стабильной центросомы архитектура в сочетании с NEURL4 другими убиквитинированными партнерами по связыванию. Его отсутствие связано с аберрантной морфологией центросом.
HERC2 недавно был связан с регулированием метаболизма железа посредством убиквитинирования F-бокса и богатого лейцином повтора белка 5 (FBXL5 ) для протеасомной деградации. FBXL5 регулирует стабильность белка, регулирующего железо (IR2), который, в свою очередь, контролирует стабильность белков, игнорируя гомеостаз клеточного железа. Истощение HERC2 приводит к снижению уровня клеточного железа. Железо является важным питательным веществом в клетках, но высокие уровни могут быть цитотоксичными, поэтому поддержание клеточных уровней важно.
HERC2 помогает регулировать передачу сигналов p53, облегчая олигомеризацию p53, который необходим для его транскрипционной активности. Сообщается, что подавление HERC2 подавляет экспрессию генов, регулируемых p53, а также приводит к усилению клеточного роста.
Локус 15q11-q13 HERC2 также связан с синдромом Ангельмана. (AS), особенно когда удалена область этого локуса. Подобно фенотипу rjs, связанному с HERC2 у мышей, AS ассоциируется с судорогами, задержкой развития, умственной отсталостью и судорожными движениями. В то время как различные нарушения этого локуса могут вызывать AS, все известные механизмы влияют на функционирование и экспрессию E6AP E3 лигазы, которая также находится в этом локусе. HER2 является аллостерическим активатором E6AP и располагается в наиболее часто удаляемой области в AS. Его делеция может привести к инактивации E6AP и, как следствие, к развитию AS.
В семьях амишей старого порядка гомозиготная мутация пролина к миссенс-мутации лейцина в первом домене RLD была причастна к расстройство нервного развития с аутизмом и особенностями, напоминающими AS. Кроме того, недавно сообщалось, что гомозиготная делеция генов OCA2 и HERC2 приводит к серьезным аномалиям развития. Эти фенотипы предполагают роль HERC2 в нормальном развитии нервной системы.
Некоторые аллели HERC2 недавно были вовлечены в повышение риска рака радужки. Из-за его роли в определении пигмента три SNP HERC2 были выделены как связанные с увеальной меланомой. Мутации HERC2 со сдвигом рамки считывания также были описаны при колоректальном раке.
. В соответствии с его ролью в облегчении олигомеризации p53, HERC2 может быть причинно связан с синдромом Ли-Фраумени и синдромами, подобными Li-Fraumeni, которые происходят в отсутствие достаточной олигомеризации р53.
Известно, что HERC2 взаимодействует со следующими элементами:
 | На Викискладе есть материалы, связанные с HERC2. |
.. 