Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
антиген / хемокиновый рецептор Даффи (DARC ), также известно собственный как гликопротеин Fy (FY) или CD234 (Cблеск D ифференцировки 234), является белком, который у человека кодируется ACKR1 ген.
Антиген Даффи расположен на поверхности красных кровяных телец и назван в честь пациента, у которого он был обнаружен. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой гликозилированный мембранный белок и неспецифический рецептор для нескольких хемокинов. Этот белок также является рецептором малярийных паразитов человека Plasmodium vivax, Plasmodium knowlesi и обезьяньего малярийного паразита Plasmodium cynomolgi. Полиморфизмы в этом гены являются основой системы групп крови Даффи.
В 1920-х годах было отмечено, что чернокожие африканцы обладают некоторой внутренней устойчивостью к малярии, но причины этого оставались неизвестными. Ген антигена Даффи был четвертым геном, связанным с устойчивостью после генов, ответственных за серповидно-клеточную анемию, талассемию и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу.
. антиген Даффи был обнаружен у гемофилика, чья сыворотка содержала первый образец анти-Fya антитела. В 1951 г. в сыворотке было обнаружено антитело ко второму антигену, Fyb. С использованием этих двух антител были определены три общих фенотипа : Fy (a + b +), Fy (a + b-) и Fy (a-b +).
Позже было обнаружено несколько других типов, в результате чего текущее общее количество достигло 6: Fya, Fyb, Fy3, Fy4, Fy5 и Fy6. Только Fya, Fyb и Fy3 считаются клинически важными. О реакциях на Fy5 также сообщалось редко. Антиген Fy4, первоначально описанный на эритроцитах Fy (a – b–), теперь считается отдельным, неродственным антигеном и больше не включен в систему FY.
Даффи Ген антигена / хемокина рецептора (gp-Fy; CD234) расположен на длинном плече хромосомы 1 (1.q22-1.q23) и был клонирован в 1993 году. был впервые локализован на хромосоме 1 в 1968 году и был первым локализованным антигеном системы крови. Это единственная копия гена, охватывающая более 1500 оснований и находящаяся в двух экзонах. Ген кодирует 336 аминокислотный гликопротеин. Он несет антигенные детерминанты системы групп крови Даффи, которые состоят из четырех кодоминантных аллелей - FY * A и FY * B, кодирующих антигены Fy-a и Fy-b соответственно, FY * X и FY. * Fy, пять фенотипов (Fy-a, Fy-b, Fy-o, Fy-x и Fy-y) и пять антигенов. Fy-x - это форма Fy-b, в которой ген Fy-b экспрессируется плохо. Fy-x также известен как Fy-b или Fy-b.
Этот ген был изменен.
Fy-a и Fy-b отличаются одной аминокислотой в положении 42: глицин в Fy-a и аспарагиновая кислота в Fy-b (гуанин в Fy-a и аденозин в Fy-b в положении 125). Известна вторая мутация, вызывающая отрицательный фенотип Даффи: ответственной мутацией является G ->A в положении 298. Генетической основой фенотипа Fy (ab-) является точечная мутация в специфическом для эритроида промотор (мутация T ->C в положении -33 в блоке GATA ). Эта мутация встречается в аллеле Fy-b и получила название Fy-b (молчащий эритроид). Выявлено два изотипа. Аллель Fy-x характеризуется слабой реакцией против Fy-b и, по-видимому, является результатом двух отдельных переходов : Цитозин 265 Треонин (аргинин 89 цистеин ) и гуанин 298 аденозин (аланин 100 треонин ). Третья мутация (трансверсия ) в этом гене также была описана - G145T (аланин 49 серин ), которая была связана с фенотипом Fy-x..
Большинство отрицательных по Даффи чернокожих несут молчащий Fy-b аллель с единственной заменой T на C в нуклеотиде -33, нарушая промотор активность в эритроидных клетках путем разрушения сайта связывания для GATA1 эритроидного фактора транскрипции. Ген все еще транскрибируется в неэритроидных клетках при наличии этой мутации.
Отрицательный фенотип Даффи встречается с низкой частотой среди белых (~ 3,5%) и возникает из-за третьей мутации, которая приводит к нестабильному белку ( Arg89Cys: цитозин ->тимидин в положении 265).
Молчащий аллель эволюционировал по крайней мере дважды в черном населении Африки, и это свидетельствует о выборе этого аллеля. был найден. Давление отбора здесь оказывается более сложным, чем можно предположить из многих учебников. Независимая эволюция этого фенотипа произошла в Папуа-Новой Гвинее также была задокументирована.
Сравнительное исследование этого гена у семи видов млекопитающих выявило значительные различия между видами. Исследованные виды включали Pan troglodytes (шимпанзе), Macaca mulatta (макака-резус), Pongo pygmaeus (орангутанг), Rattus norvegicus ( коричневая крыса), Mus musculus (мышь), Monodelphis domestica (опоссум), Bos taurus (корова) и Canisiliaris (собака).
Три экзона присутствуют у человека и шимпанзе, тогда как только два экзона встречаются у других видов. Этот дополнительный экзон расположен на 5'-конце и полностью не кодирует. Размер интрона и экзона значительно различается у исследованных видов. Между шимпанзе и человеком было отмечено 24 различия в нуклеотидной последовательности. Из них 18 произошли в некодирующих регионах. Из оставшихся 6 мутаций 3 были синонимичными и 3 несинонимичными. Значение этих мутаций, если таковые имеются, неизвестно.
Ортолог мыши был клонирован и проявляет 63% гомологии с геном человека на аминокислотном уровне. Ген мыши расположен на хромосоме 1 между генетическими маркерами Xmv41 и D1Mit166. Ген мыши имеет два экзона (длиной 100 и 1064 нуклеотидов соответственно), разделенных интроном из 461 пары оснований. У мышей DARC экспрессируется во время эмбрионального развития между 9,5 и 12 днями.
У желтых бабуинов (Papio cynocephalus ) мутации в этом гене связаны с защитой от заражения видами этого рода. Hepatocystis.
Предковой формой существующих аллелей DARC у людей, по-видимому, является аллель FY * B.
Этот ген, по-видимому, подвергается сильному очищающему отбору. Причина этого избирательного давления еще не установлена.
Биохимический анализ антигена Даффи показал, что он имеет высокое содержание α-спиральной вторичной структуры, типичной для хемокиновых рецепторов. Его N-гликаны в основном относятся к типу трехантенных комплексов, оканчивающихся α2-3- и α2-6-связанными остатками сиаловой кислоты с разделенными пополам GlcNAc и α1-6-связанной фукозой в ядре.
Антиген Даффи экспрессируется в больших количествах на ретикулоцитах, чем на зрелых эритроцитах. Хотя антиген Даффи экспрессируется на эритроцитах, он также обнаруживается на некоторых эпителиальных клетках, клетках Пуркинье мозжечка, эндотелиальных клетках щитовидной железы капилляры, посткапиллярные венулы некоторых органов, включая селезенку, печень и почки, а также большие легочные венулы. У некоторых людей, у которых на эритроцитах отсутствует антиген Даффи, он все еще может экспрессироваться в некоторых клетках. Он имеет два потенциальных сайта N-связанного гликозилирования в аспарагине (Asn) 16 и Asn27.
Было обнаружено, что антиген Даффи действует как мультиспецифический рецептор для хемокинов семейств CC и CXC, включая:
и ангиогенные хемокины CXC:
Следовательно, белок Fy также известен как DARC (Рецептор антигена Даффи для хемокинов). Сайт связывания хемокина на рецепторе, по-видимому, расположен на амино-конце. Предполагается, что антиген будет иметь 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-концевой домен и внутриклеточный C-концевой домен. Сопоставление с другими семью трансмембранными рецепторами, связанными с G-белком, показывает, что у DARC отсутствует высококонсервативный мотив DRY во второй внутриклеточной петле белка белка, который, как известно, связан с G-белком. сигнализация. В соответствии с этим открытием связывание лиганда с помощью DARC не индуцирует передачу сигнала, связанного с G-белком, или поток Ca 2+, в отличие от других хемокиновых рецепторов. На основании этих сопоставлений антиген Даффи считается наиболее похожим на рецепторы интерлейкина-8B.
. Анализ Скэтчарда исследований конкурентного связывания показал высокое сродство связывания с антигеном Даффи с константами диссоциации (KD) связывания. значения 24 ± 4,9, 20 ± 4,7, 41,9 ± 12,8 и 33,9 ± 7 наномолей для MGSA, интерлейкина-8, RANTES и хемотаксического пептида-1 моноцитов соответственно.
В клетках, трансфицированных DARC, DARC интернализуется после связывания лиганда, и это привело к гипотезе о том, что экспрессия DARC на поверхности эритроцитов, эндотелиальных, нейрональных клеток и эпителиальных клеток может действовать как губка и обеспечивать механизм воспалительного хемокины могут быть удалены из кровотока, а их концентрация может быть изменена в местной среде. Эта гипотеза также была подвергнута сомнению после создания нокаутированных мышей. Эти животные выглядели здоровыми и имели нормальную реакцию на инфекцию. Хотя функция антигена Даффи в настоящее время (2006 г.) остается неизвестной, накапливаются данные, свидетельствующие о его роли в миграции нейтрофилов из крови в ткани и в модулировании воспалительной реакции.
Также известно, что белок взаимодействует с белком KAI1 (CD82 ), поверхностным гликопротеином лейкоцитов и может играть роль в борьбе с раком.
Было показано, что антиген Даффи существует в виде конститутивного гомоолигомера и что он гетероолигомеризуется с CC-хемокиновым рецептором CCR5 (CD195 ). Образование этого гетеродимера нарушает хемотаксис и поток кальция через CCR5, тогда как интернализация CCR5 в ответ на связывание лиганда остается неизменной.
Было показано, что DARC интернализует хемокины, но не поглощает их. Он опосредует трансцитоз хемокинов, что приводит к апикальному удержанию интактных хемокинов и большей миграции лейкоцитов.
Связывающая активность, стимулирующая рост меланомы, ингибирует связывание P. knowlesi в DARC.
Различия в расовом распределении антигенов Даффи были обнаружены в 1954 году, когда было обнаружено, что подавляющее большинство людей африканского происхождения имеет эритроциты фенотип Fy (ab-): 68% у афроамериканцев и 88-100% у африканцев (в том числе более 90% у западноафриканцев ). Этот фенотип чрезвычайно редко встречается у кавказцев. Поскольку антиген Даффи не является обычным для лиц с происхождением чернокожих африканцев, присутствие этого антигена было использовано для обнаружения генетической примеси. В выборке неродственных афроамериканцев (n = 235), афрокарибов (n = 90) и колумбийцев (n = 93) частота аллеля -46T (положительный по Даффи) составила 21,7%, 12,2% и 74,7% соответственно..
В целом частота антигенов Fya и Fyb у европеоидов составляет 66% и 83% соответственно, у азиатов 99% и 18,5% соответственно и у черных 10% и 23% соответственно. Частота Fy3 - 100% кавказцы, 99,9% азиаты и 32% чернокожие. Частоты фенотипов:
Хотя ранее предполагалась возможная роль в защите людей от малярии, это было подтверждено клинически только в 1976 году. С тех пор многие опросы был проведен для выяснения распространенности аллелей антигена Даффи в различных популяциях, включая:
Похоже, что у была выборочная зачистка в Африке, которая снизила заболеваемость этим антигеном там. По всей видимости, этот всплеск произошел между 6500 и 97200 лет назад (95% доверительный интервал)
Распределение в Индии было изучено довольно подробно.
Исторически роль этого антигена, кроме его важности как рецептора для простейших Plasmodium, не была оценена. Недавняя работа определила ряд дополнительных ролей этого белка.
На эритроцитах антиген Даффи действует как рецептор для инвазии человеческих малярийных паразитов P. vivax и P. knowlesi. Впервые это было показано в 1980 году. Считается, что отрицательные по Даффи индивидуумы, чьи эритроциты не экспрессируют рецептор, устойчивы к инвазии мерозоитов, хотя инфекция P. vivax была зарегистрирована у детей, отрицательных по Даффи, в Кении, что указывает на их роль в устойчивости к болезни, а не к инфекции.. Этот антиген может также играть роль в инвазии эритроцитов малярийного паразита грызунов P. йоэлии. Эпитоп Fy6 необходим для инвазии P. vivax.
Защита от малярии P. vivax, обеспечиваемая отсутствием антигена Даффи, в лучшем случае на Мадагаскаре очень ограничена.. Хотя 72% населения являются отрицательными по антигену Даффи, 8,8% лиц, отрицательных по антигену Даффи, были бессимптомными носителями P. vivax. Малярия также была обнаружена в Анголе и Экваториальной Гвинее у отрицательных по Даффи людей. Сообщалось также о малярии, вызванной P. vivax, у индивидуума с отрицательным антигеном Даффи в Мавритании. Подобные инфекции зарегистрированы в Бразилии и Кении. О дополнительных случаях заражения у людей с отрицательным антигеном Даффи сообщалось из Конго и Уганды. Проведенное в Бразилии исследование защиты от P. vivax, обеспечиваемой отсутствием антигена Даффи, не обнаружило дифференциальной устойчивости к малярии vivax между положительными и отрицательными антигенами Даффи.
Ночная обезьяна Нэнси Ма. (A. nancymaae ) используется в качестве животной модели инфекции P. vivax. Эритроциты этого вида обладают антигеном Даффи, и этот антиген используется в качестве рецептора для P. vivax на эритроцитах этого вида.
Исследование этого гена у 497 пациентов в штате Амазонас, Бразилия, сделанный доктором Сержиу Альбукерке, предполагает, что генотипы FY * A / FY * B-33 и FY * B / FY * B-33 (где -33 относится к нулевой мутации в позиции -33 в поле GATA) может иметь преимущество перед генотипами FY * A / FY * B и FY * A / FY * A, FY * A / FY * B, FY * A / FY * X и FY * B / FY * X. Генотипы FY * A / FY * B и FY * A / FY * A оказались связаны с повышенными показателями инфицирования P. vivax, а генотипы FY * B / FY * X и FY * A / FY * X были связаны с низкий уровень паразитизма.
Сообщалось о разнице в восприимчивости к малярии, вызванной Plasmodium vivax. Эритроциты, экспрессирующие Fya, имели на 41-50% меньшее связывание с P. vivax по сравнению с клетками Fyb. У лиц с фенотипом Fy (a + b-) риск клинической vivax снижается на 30-80%, но не малярии falciparum.
Связывание фактора тромбоцитов 4 (CXCL4 ), по-видимому, имеет решающее значение для индуцированного тромбоцитами уничтожения P. falciparum.
Антигенсвязывающий белок Даффи у P. vivax состоит из трех субдоменов и, как полагают, действует как димер. Критические связывающие остатки DARC концентрируются на границе раздела димеров и вдоль относительно плоской поверхности, охватывающей участки двух субдоменов.
Исследование, проведенное в Бразилии, подтвердило защитный эффект FY * A / FY * O против малярии. Напротив, генотип FY * B / FY * O был связан с большим риском.
Астма чаще встречается и имеет тенденцию быть более тяжелой у лиц африканского происхождения. По-видимому, существует корреляция как с общим уровнем IgE, так и с астмой и мутациями в антигене Даффи.
Антиген Даффи играет фундаментальную роль в гематопоэзе.. Действительно, ядерные эритроциты, присутствующие в костном мозге, имеют высокую экспрессию DARC, что облегчает их прямой контакт с гемопоэтическими стволовыми клетками. Отсутствие DARC в эритроиде изменяет кроветворение, включая стволовые клетки и клетки-предшественники, что в конечном итоге приводит к образованию фенотипически различных нейтрофилов. В результате зрелые нейтрофилы Даффи-отрицательных индивидуумов несут больше молекулярного «оружия» против инфекционных патогенов. Следовательно, альтернативные физиологические паттерны гематопоэза и продукции клеток костного мозга зависят от экспрессии DARC в эритроидном клане.
Значительная часть (25–50%) в остальном здоровых Известно, что у афроамериканцев постоянно более низкое количество лейкоцитов по сравнению с нормальным диапазоном, определенным для лиц европейского происхождения, - состояние, известное как доброкачественная этническая нейтропения. Это состояние также встречается у арабов иорданцев, черных бедуинов, евреев фалаша, йеменских евреев и Вест-индейцы. Это состояние связано с пониженной способностью мобилизовать запасы нейтрофилов костного мозга в ответ на кортикостероиды, несмотря на нормальную клеточность и созревание всех клеточных линий в аспиратах костного мозга. Были найдены убедительные доказательства того, что состояние связано с мутацией в гене Даффи. Характерные нейтрофилы, которые образуются в отсутствие DARC на эритроидном происхождении (см. Выше - роль DARC в гематопоэзе), легко покидают кровоток, что объясняет очевидное более низкое количество нейтрофилов в крови людей, отрицательных по Даффи.
Взаимодействие между супрессором метастазирования KAI1 на опухолевых клетках и рецептором цитокина DARC на соседних сосудистых клетках подавляет опухоль метастаз. В образцах рака молочной железы человека низкая экспрессия белка DARC в значительной степени связана со статусом рецепторов эстрогена, как лимфатических узлов, так и отдаленных метастазов, а также плохой выживаемостью.
Прокоагулянтный ответ на липополисахарид (бактериальный эндотоксина) снижено у африканцев, отрицательных по Даффи, по сравнению с положительными по Даффи. Это различие, вероятно, связано с дополнительными генами.
Была обнаружена связь между восприимчивостью к ВИЧ и экспрессией антигена Даффи. Отсутствие рецептора DARC, по-видимому, увеличивает восприимчивость к инфекции ВИЧ. Однако, как только установлено, отсутствие рецептора DARC, по-видимому, замедляет прогрессирование заболевания.
ВИЧ-1, по-видимому, может присоединяться к эритроцитам через DARC.
Связь между Антиген Даффи и ВИЧ-инфекция кажутся сложными. Лейкопения (низкое общее количество лейкоцитов) ассоциируется с относительно низкой выживаемостью при ВИЧ-инфекции, и эта связь более выражена у кавказцев, чем у людей чернокожего африканского происхождения, несмотря на (в среднем) более низкое количество лейкоцитов у чернокожих африканцев. Это различие, по-видимому, коррелирует с конкретным генотипом (-46C / C), связанным с отсутствием антигена Даффи. Этот генотип был обнаружен только у чернокожих африканцев и их потомков. Сила этой ассоциации увеличивается обратно пропорционально общему количеству лейкоцитов. Основание для этой ассоциации, вероятно, связано с ролью антигена Даффи в связывании цитокина, но это еще предстоит проверить.
Исследование 142 чернокожих женщин секс-бизнеса из группы высокого риска из Южной Африки за 2 года показало, что уровень сероконверсии составляет 19,0%. Риск сероконверсии оказался коррелированным с низким уровнем нейтрофилов, связанным с Даффи-нулем.
Сообщалось о связи с уровнями хемоаттрактантного белка-1 моноцитов.
В сардинской популяции, ассоциация нескольких вариантов в гене DARC (кодирующего и некодирующего) коррелирует с повышенными сывороточными уровнями хемоаттрактантного белка моноцитов (MCP -1). Новый вариант в этой популяции, состоящий из аминокислотной замены аргинина на цистеин в положении 89 белка, снижает способность связывать хемокины.
DARC также был связан с ревматоидным артритом (RA), возможно отображение хемокинов, таких как CXCL5, на поверхности эндотелиальных клеток в синовиальной оболочке, увеличивая рекрутирование нейтрофилов в болезненном состоянии.
Антиген Даффи участвует в отторжении трансплантации легкого.
У пациентов с множественной миеломой отмечена повышенная частота встречаемости антигена Даффи по сравнению со здоровыми людьми.
Антиген Даффи - это присутствует в нормальном сосудистом ложе легких. Его экспрессия увеличивается в сосудистых руслах и альвеолярных перегородках паренхимы легких во время гнойной пневмонии.
Антиген Даффи участвует в гемолитической болезни новорожденных.
Экспериментальные исследования показали, что экспрессия DARC подавляет рост опухоли простаты. Мужчины чернокожего африканского происхождения подвержены большему риску рака простаты, чем мужчины кавказского или азиатского происхождения (заболеваемость на 60% выше, а смертность вдвое выше по сравнению с европейцами). Причины повышенного риска неизвестны. Вклад DARC в этот повышенный риск был протестирован на ямайских мужчинах чернокожего африканского происхождения. Было обнаружено, что ни один из повышенных рисков не может быть связан с геном DARC.
Использование антипсихотического средства клозапина связано с нейтропенией. Сообщалось о повышенном риске этого побочного эффекта у пациентов без Даффи.
Антитела и клеточный ответ на антиген Даффи были связаны с отторжением почечного трансплантата.
Негативные по антигену Даффи люди с серповидно-клеточной анемией, как правило, страдают от более серьезного поражения органов, чем люди с антигеном Даффи. Пациенты с положительной реакцией Даффи имеют более высокое количество лейкоцитов, полинуклеарных нейтрофилов, более высокие уровни IL-8 и RANTES в плазме, чем пациенты с отрицательной реакцией на Даффи.
Существует ~ 10 % увеличение экспрессии Fy в овалоцитозе Юго-Восточной Азии эритроцитах.
Реципиент крови с отрицательной реакцией на переливание может иметь реакцию на переливание, если донор положительный по Даффи. Поскольку большинство людей с отрицательной реакцией на Даффи имеют африканское происхождение, донорство крови от людей чернокожего африканского происхождения важно для банков переливания.
Символ Международного общества переливания крови (ISBT): FY
Номер ISBT: 008
Символ гена: FY
Название гена: Группа крови Даффи
Количество антигенов Даффи: 6
Практически полностью IgG. IgG1 обычно преобладает. IgM действительно встречается, но редко.
Anti-Fy является обычным антителом, тогда как анти-Fy встречается примерно в 20 раз реже., Они реактивны при температуре тела и, следовательно, клинически значимы, хотя обычно не связать комплемент. Антитела приобретаются в результате контакта (беременность или переливание крови в анамнезе) и последующей аллоиммунизации. Они отображают дозировку (более сильно реагируют на гомозиготные клетки, чем на гетерозиготные).
Обычно легкие, но могут быть серьезными, даже фатальными. Хотя обычно это происходит сразу, они могут произойти с задержкой (до 24 часов). Эти реакции обычно вызываются анти-Fy или анти-Fy. anti-Fy3 может вызывать острые или отсроченные гемолитические трансфузионные реакции, но очень редко. Anti-Fy5 может также вызывать замедленные гемолитические трансфузионные реакции.
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного обычно протекает в легкой форме, но редко может быть серьезной. Почти всегда из-за анти-Fy и редко из-за анти-Fyb или Fy3.
