Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе

редактировать
CFTR
Белок CFTR PDB 1xmi.png CFTR.jpg
Доступные структуры
PDB Поиск по ортологу: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CFTR, ABC35, ABCC7, CF, CFTR / MRP, MRP7, TNR-dJ760C5.1, регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе, регулятор трансмембранной проводимости CF
Внешние идентификаторыOMIM: 602421 MGI: 88388 HomoloGene: 55465 GeneCards: CFTR
Номер EC 5.6.1.6
Местоположение гена ( Человек)
Хромосома 7 (человека)
Chr. Хромосома 7 (человек)
Хромосома 7 (человека) Местоположение генома для CFTR Местоположение генома для CFTR
Полоса 7q31.2Начало117,287,120 bp
Конец117,715,971 bp
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

1080

12638

Ensembl

ENSG00000001626

ENSMUSG00000041301

UniProt

P13569

P26361

RefSeq (мРНК)

NM_000492

NM_021050

RefSeq (белок) <39366>NP_000>NP_48484 406>Местоположение (UCSC)Chr 7: 117,29 - 117,72 Мб Chr 6: 18,17 - 18,32 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / Edit Mouse

Муковисцидоз, трансмембранный регулятор проводимости (CFTR ) - это мембранный белок и хлоридный канал у позвоночных, который кодируется CFTR ген.

Ген CFTR кодирует ион ABC-транспортера класса канал белок, который проводит ионы хлорида через эпителиальные клеточные мембраны. Мутации гена CFTR, влияющие на функцию канала хлорид-иона, приводят к нарушению регуляции транспорта эпителиальной жидкости в легких, поджелудочной железе и других органах, что приводит к муковисцидозу. Осложнения включают сгущение слизи в легких при частых респираторных инфекциях и недостаточность поджелудочной железы, ведущую к недоеданию и диабету. Эти состояния приводят к хронической инвалидности и сокращению продолжительности жизни. У пациентов мужского пола прогрессирующая обструкция и разрушение развивающегося семявыносящего протока (семенного канатика) и придатка яичка, по-видимому, являются результатом аномальной внутрипросветной секреции, вызывающей врожденное отсутствие семявыносящего протока. и мужское бесплодие.

Содержание

  • 1 Ген
    • 1.1 Мутации
    • 1.2 DeltaF508
      • 1.2.1 Эффекты
      • 1.2.2 Механизм
      • 1.2.3 Распространенность
  • 2 Структура
  • 3 Местоположение и функция
    • 3.1 Взаимодействия
  • 4 Связанные условия
  • 5 Целевое лекарство
  • 6 Ссылки
  • 7 Дополнительная литература
  • 8 Внешние ссылки

Ген

Расположение гена CFTR на хромосома 7

Ген, кодирующий человеческий белок CFTR, находится на хромосоме 7, на длинном плече в положении q31.2. от пары оснований 116 907 253 до пары оснований 117 095 955. CFTR ортологи встречаются у челюстных позвоночных.

Ген CFTR использовался у животных в качестве филогенетического маркера ядерной ДНК. Большие геномные последовательности этого гена были использованы для изучения филогении основных групп млекопитающих и подтвердили группировку плацентарных порядков в четыре основные клады: Xenarthra, Afrotheria, Laurasiatheria и Euarchonta плюс Glires.

Мутации

Почти 1000 кистозных мутации, вызывающие фиброз. Наиболее распространенная мутация DeltaF508 (ΔF508) возникает в результате делеции (Δ) трех нуклеотидов, которая приводит к потере аминокислоты фенилаланин (F) в 508-м положении белка. В результате белок обычно не складывается и быстрее разлагается. Подавляющее большинство мутаций случаются нечасто. Распространение и частота мутаций варьируется в разных популяциях, что имеет значение для генетического скрининга и консультирования.

Мутации состоят из замен, дупликаций, делеций или укорочений в гене CFTR. Это может привести к тому, что белки могут не функционировать, работать менее эффективно, быстрее разлагаться или присутствовать в недостаточном количестве.

Была выдвинута гипотеза, что мутации в гене CFTR могут давать селективное преимущество гетерозиготным людям.. Клетки, экспрессирующие мутантную форму белка CFTR, устойчивы к инвазии бактерии Salmonella typhi, возбудителя брюшного тифа, а мыши, несущие единственную копию мутантного белка CFTR, устойчивы к диарее, вызванной токсином холеры. 222>

Наиболее распространенные мутации среди кавказцев :

  • ΔF508
  • G542X
  • G551D
  • N1303K
  • W1282X

DeltaF508

DeltaF508 (ΔF508 ), полное имя CFTRΔF508 или F508del-CFTR (rs113993960 ), представляет собой специфическую мутацию в гене CFTR, включающую делецию трех нуклеотидов, охватывающих положения 507 и 508 гена CFTR на хромосоме 7, что в конечном итоге приводит к потере одного кодон для аминокислоты фенилаланин (F). Человек с мутацией CFTRΔF508 будет производить аномальный белок CFTR, в котором отсутствует этот остаток фенилаланина и который не может сворачиваться должным образом. Этот белок не покидает эндоплазматический ретикулум для дальнейшей обработки. Наличие двух копий этой мутации (по одной унаследованной от каждого родителя) на сегодняшний день является наиболее частой причиной кистозного фиброза (МВ), вызывая почти две трети случаев во всем мире.

Эффекты

Белок CFTR в значительной степени экспрессируется в клетках поджелудочной железы, кишечного и респираторного эпителия и всех экзокринных желез. Когда он правильно свернут, он перемещается к клеточной мембране, где становится трансмембранным белком, ответственным за открытие каналов, которые высвобождают ионы хлорида из клеток; он также одновременно ингибирует захват ионов натрия другим канальным белком. Обе эти функции помогают поддерживать ионный градиент, который заставляет осмос вытягивать воду из клеток. Мутация ΔF508 приводит к неправильной укладке CFTR и его возможной деградации в ER. У организмов с двумя дополнениями мутации белок полностью отсутствует на клеточной мембране, и эти важные функции транспорта ионов не выполняются.

Наличие гомозиготной пары генов с ΔF508 мутация не позволяет белку CFTR занять свое нормальное положение в клеточной мембране. Это вызывает повышенное удержание воды в клетках, соответствующее обезвоживание внеклеточного пространства и связанный с этим каскад воздействий на различные части тела. Эти эффекты включают: утолщение слизистых оболочек в эпителии пораженных органов; обструкция узких дыхательных путей в результате утолщения слизистой и подавления свободного движения мукоцилий; врожденное отсутствие семявыносящего протока из-за увеличения толщины слизи во время внутриутробного развития; панкреатическая недостаточность из-за закупорки протока поджелудочной железы слизью; и повышенный риск респираторных инфекций из-за накопления густой, богатой питательными веществами слизи, в которой процветают бактерии. Это симптомы кистозного фиброза, генетического заболевания; однако ΔF508 - не единственная мутация, вызывающая это нарушение.

Быть гетерозиготным носителем (имеющим единственную копию ΔF508) приводит к уменьшению потери воды во время диареи, потому что неправильное функционирование или отсутствие белков CFTR не могут поддерживать стабильные ионные градиенты через клеточные мембраны. Обычно внутри пораженных клеток накапливаются ионы Cl, и Na, создавая гипотонический раствор вне клеток и заставляя воду диффундировать в клетки за счет осмоса. Несколько исследований показывают, что гетерозиготные носители подвержены повышенному риску развития различных симптомов. Например, было показано, что гетерозиготность по муковисцидозу связана с повышенной реактивностью дыхательных путей, а гетерозиготы могут подвергаться риску плохой легочной функции. Было показано, что гетерозиготы с хрипом имеют более высокий риск ухудшения легочной функции или развития и прогрессирования хронического обструктивного заболевания легких. Одного гена муковисцидоза достаточно, чтобы вызвать легкие патологии легких даже при отсутствии инфекции.

Механизм

Ген CFTR расположен на длинном плече хромосомы 7 в положении q31.2., и в конечном итоге кодирует последовательность из 1480 аминокислот. Обычно три пары оснований ДНК ATC (в паре с TAG на противоположной цепи) в 507-м положении гена образуют матрицу для AUC кодона мРНК для изолейцина, в то время как три пары оснований ДНК TTT (спаренные с AAA) в соседнем 508-м положении образуют матрицу для кодона UUU для фенилаланина. Мутация ΔF508 представляет собой делецию пары CG из положения 507 вместе с первыми двумя парами ТА из положения 508, оставляя последовательность ДНК ATT (спаренную с TAA) в положении 507, которая транскрибируется в мРНК. кодон AUU. Поскольку AUU также кодирует изолейцин, аминокислота в положении 507 не изменяется, и чистый эффект мутации эквивалентен делеции («Δ») последовательности, приводящей к образованию кодона для фенилаланина в положении 508.

Распространенность

ΔF508 присутствует по крайней мере в одной копии хромосомы 7 примерно у одного из 30 кавказцев. Наличие мутации на обеих копиях вызывает аутосомно-рецессивное заболевание - кистозный фиброз. Ученые подсчитали, что первоначальная мутация произошла более 52 000 лет назад в Северной Европе. Молодой аллель возраст может быть следствием прошлой селекции. Одна из гипотез о том, почему вредная мутация была поддержана естественным отбором, заключается в том, что одна копия может оказывать положительный эффект за счет снижения потери воды во время холеры, хотя введение патогенных Vibrio cholerae В Европу попал не раньше конца 18 века. Другая теория утверждает, что носители CF (гетерозиготы по ΔF508) более устойчивы к брюшному тифу, поскольку было показано, что CFTR действует как рецептор для бактерий Salmonella typhi, проникающих в эпителиальные клетки кишечника.

Муковисцидоз Гетерозиготы ΔF508 могут быть чрезмерно представлены среди лиц с астмой и могут иметь более низкую функцию легких, чем не носители. Носители одной мутации CF имеют более высокую распространенность хронического риносинусита, чем население в целом. Приблизительно 50% случаев муковисцидоза в Европе вызваны гомозиготными мутациями ΔF508 (это сильно варьируется в зависимости от региона), в то время как частота аллелей ΔF508 составляет около 70%. Остальные случаи вызваны более чем 1500 другими мутациями, включая R117H, 1717-1G>A и 2789 + 56G>A. Эти мутации в сочетании друг с другом или даже с одной копией ΔF508 могут вызывать симптомы МВ. Генотип не сильно коррелирует с тяжестью МВ, хотя определенные симптомы связаны с определенными мутациями.

Структура

Общая структура CFTR человека в дефосфорилированной конформации без АТФ. Домены помечены. Изготовлен из PDB 5UAK [1]

Ген CFTR имеет длину приблизительно 189 kb, с 27 экзонами и 26 интронами. CFTR представляет собой гликопротеин с 1480 аминокислотами. Белок состоит из пяти доменов. Есть два трансмембранных домена, каждый с шестью участками альфа-спиралей. Каждый из них связан с нуклеотид-связывающим доменом (NBD) в цитоплазме. Первый NBD соединен со вторым трансмембранным доменом регуляторным доменом «R», который является уникальной особенностью CFTR и не присутствует в других транспортерах ABC. Ионный канал открывается только тогда, когда его R-домен фосфорилируется PKA и АТФ связывается с NBD. карбоксильный конец белка прикреплен к цитоскелету посредством PDZ -взаимодействующего домена. Показанная структура (PDB # 1XMI) показывает гомопентамерную сборку мутировавшего NBD1, первого нуклеотид-связывающего домена (NBD1) переносчика.

Расположение и функция

Белок CFTR является канальным белком, который контролирует поток ионов H 2 O и Cl в клетки и из них внутри легких. Когда белок CFTR работает правильно, как показано на панели 1, ионы свободно входят в клетки и выходят из них. Однако, когда белок CFTR неисправен, как на панели 2, эти ионы не могут выходить из клетки из-за заблокированных каналов CFTR. Это происходит при кистозном фиброзе, характеризующемся скоплением густой слизи в легких.

CFTR действует как фосфорилирование и АТФ - закрыто анион канал, увеличивая проводимость для определенных анионов (например, Cl), чтобы течь вниз по их электрохимическому градиенту. Управляемые АТФ конформационные изменения в CFTR открывают и закрывают ворота, позволяя трансмембранному потоку анионов вниз их электрохимический градиент. Это в отличие от других белков ABC, в которых управляемые АТФ конформационные изменения подпитывают транспорт субстрата через клеточные мембраны. По сути, CFTR представляет собой ионный канал, который превратился в «сломанный» переносчик ABC, который протекает в открытой конформации..

CFTR имеют два трансмембранных домена, каждый из которых связан с нуклеотид-связывающим доменом. CFTR также содержит еще один домен, называемый регуляторным доменом. Другие члены надсемейства переносчиков ABC участвуют в поглощении питательных веществ прокариотами или в экспорте различных субстратов у эукариот. Транспортеры ABC эволюционировали, чтобы преобразовывать свободную энергию гидролиза АТФ в восходящее движение субстратов через клеточную мембрану. У них есть две основные конформации: одна, где сайт связывания груза обращена к цитозолю или обращена внутрь (без АТФ), а другая - где она обращена наружу (связана с АТФ). АТФ связывается с каждым нуклеотид-связывающим доменом, что приводит к последующей димеризации NBD, что приводит к перестройке трансмембранных спиралей. Это изменяет доступность места привязки груза из положения, обращенного внутрь, на положение, обращенное наружу. Связывание АТФ и последующий гидролиз приводят к альтернативному открытию места связывания груза, обеспечивая однонаправленный транспорт груза против электрохимического градиента. В CFTR чередование конформации, обращенной внутрь, к конформации, обращенной наружу, приводит к стробированию канала. В частности, димеризация NBD (чему способствует связывание АТФ) сопряжена с переходом в обращенную наружу конформацию, в которой образуется открытый трансмембранный путь для анионов. Последующий гидролиз (в каноническом активном сайте, сайте 2, включая мотивы Уокера NBD2) дестабилизирует димер NBD и способствует возвращению к обращенной внутрь конформации, в которой путь проникновения анионов закрыт.

CFTR обнаруживается в эпителиальных клетках многих органов, включая легкое, печень, поджелудочную железу, пищеварительный тракт, а также женский и мужской репродуктивные тракты.

В дыхательных путях легких CFTR наиболее высоко экспрессируется редкими специализированными клетками, называемыми легочными ионоцитами. В коже CFTR сильно экспрессируется в сальных и эккринных потовых железах. В эккриновых железах CFTR располагается на апикальной мембране эпителиальных клеток, составляющих проток этих потовых желез.

Обычно белок обеспечивает перемещение хлорида и ионы тиоцианата (с отрицательным зарядом) из эпителиальной клетки в поверхностную жидкость дыхательных путей и слизь. Положительно заряженные ионы натрия следуют пассивно, увеличивая общую концентрацию электролита в слизи, что приводит к перемещению воды из клетки посредством осмоса.

в эпителиальных клетках с подвижными ресничками, выстилающими бронх и яйцевод CFTR располагается на апикальной клеточной мембране, но не на ресничках. Напротив, ENaC (эпителиальный натриевый канал) расположен по всей длине ресничек.

В потовых железах дефектный CFTR приводит к снижению транспорта хлорида натрия. и натрий тиоцианат в реабсорбирующем протоке и, следовательно, более соленый пот. Это основа клинически важного потового теста для муковисцидоза, часто используемого в диагностике с генетическим скринингом.

Взаимодействия

Муковисцидоз, трансмембранный регулятор проводимости было показано, что взаимодействует с:

Он ингибируется препаратом против диареи крофелемером.

Связанные состояния

  • Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока : Мужчины с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящего протока чаще всего имеют легкую мутацию (изменение, допускающее частичную функцию гена) в одной копии гена CFTR и вызывающую муковисцидоз мутацию в другой копии CFTR.
  • Муковисцидоз : обнаружено более 1800 мутаций в гене CFTR, но большинство из них не были связаны с муковисцидозом. Большинство этих мутаций либо заменяют одну аминокислоту (строительный блок белков) на другую аминокислоту в белке CFTR, либо удаляют небольшое количество ДНК в гене CFTR. Наиболее распространенная мутация, называемая ΔF508, представляет собой делецию (Δ) одной аминокислоты (фенилаланин) в положении 508 в белке CFTR. Этот измененный белок никогда не достигает клеточной мембраны, потому что он разрушается вскоре после образования. Все болезнетворные мутации в гене CFTR препятствуют правильному функционированию канала, что приводит к блокированию движения соли и воды в клетки и из них. В результате этой блокировки клетки, выстилающие проходы в легких, поджелудочной железе и других органах, производят аномально густую липкую слизь. Эта слизь закупоривает дыхательные пути и железы, вызывая характерные признаки и симптомы кистозного фиброза. Кроме того, реснички могут удалить только жидкую слизь; густая слизь не может, поэтому она задерживает бактерии, вызывающие хронические инфекции.
  • Холера : АДФ-рибозилирование, вызванное токсином холеры, приводит к увеличению продукции циклический AMP, который, в свою очередь, открывает канал CFTR, что приводит к избыточной секреции Cl. Na и H 2 O следуют за Cl в тонкую кишку, что приводит к обезвоживанию и потере электролитов.

Целевое лекарство

CFTR было лекарственной мишенью в усилия по поиску лечения связанных состояний. Ивакафтор (торговое название Kalydeco, разработанный как VX-770 ) - это препарат, одобренный FDA в 2012 году для людей с муковисцидоз со специфическими мутациями CFTR. Ивакафтор был разработан Vertex Pharmaceuticals совместно с Фондом кистозного фиброза и является первым лекарством, которое лечит основную причину, а не симптомы заболевания. Названный «самым важным новым лекарством 2012 года» и «чудодейственным лекарством», это один из самых дорогих лекарств, который стоит более долларов США в год, что привело к критике Vertex за высокую Стоимость.

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

.

Последняя правка сделана 2021-05-16 13:16:33
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте