Войти
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название IUPAC 3β-Гидроксиандрост-5-en-17-one | |
| Систематическое название ИЮПАК (3S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -3-гидрокси-10,13-диметил-1,2,3,4,7,8,9,11,12, 14,15,16-додекагидроциклопента [a] фенантрен-17-он | |
| Другие названия Андростенолон; Прастерон; Андрост-5-ен-3β-ол-17-он; 5,6-дидегидроэпиандростерон; Дегидроизоэпиандростерон | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard | 100.000.160  |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
InChI
| |
УЛЫБКИ
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C19H28O2 |
| Молярная масса | 288,424 г / моль |
| Точка плавления | 148,5 |
| Фармакология | |
| Код ATCvet | QA14AA07 (ВОЗ ). G03EA03 (WHO ) (комбинация с эстрогеном ) |
| Пути. введения | перорально, вагинально (вставить ), внутримышечная инъекция (as pra стеронэнантат ), инъекция (как сульфат натрия прастерона ) |
| Фармакокинетика : | |
| Биодоступность | 50% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | DHEA : 25 минут. DHEA-S : 11 часов |
| Экскреция | Моча |
| Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 Y (что такое ?) | |
| Ссылки ink | |
Дегидроэпиандростерон (DHEA ), также известный как андростенолон, является предшественником эндогенного стероидного гормона. Это один из самых распространенных стероидов в организме человека. DHEA продуцируется в надпочечниках, гонадах и головном мозге. Он функционирует как промежуточное звено метаболизма в биосинтезе половых стероидов андрогенов и эстрогенов в обоих половых железах. и в различных других тканях. Однако DHEA также обладает множеством потенциальных биологических эффектов сам по себе, связываясь с массивом ядерных и рецепторов клеточной поверхности и действуя как нейростероид и модулятор рецепторов нейротрофического фактора.
В США DHEA продается как без рецепта добавка и лекарство под названием прастерон.
DHEA и другие андрогены надпочечников, такие как андростендион, хотя и относительно слабые андрогены, ответственны за андрогенные эффекты адренархе, такие как ранний рост лобковых и подмышечных волос, запах тела взрослого типа, повышенная маслянистость волос и кожи и легкие угри. ДГЭА усиливается локально посредством преобразования в тестостерон и дигидротестостерон (DHT) в коже и волосяных фолликулах. Женщины с синдромом полной нечувствительности к андрогенам (CAIS), у которых есть нефункциональный рецептор андрогенов (AR) и невосприимчивы к андрогенным эффектам DHEA и других андрогенов, отсутствуют или только редкие / скудные лобковые и подмышечные волосы и волосы на теле в целом, что демонстрирует роль DHEA и других андрогенов в развитии волос на теле как надпочечников, так и лобка.
DHEA - слабый эстроген. Кроме того, он превращается в сильнодействующие эстрогены, такие как эстрадиол в определенных тканях, таких как влагалище, и тем самым оказывает эстрогенное действие в таких тканях.
Как нейростероид и нейротрофин, DHEA оказывает важное влияние на центральную нервную систему.
Хотя он функционирует как эндогенный предшественник более сильнодействующих андрогенов, таких как тестостерон и ДГТ, было обнаружено, что ДГЭА обладает некоторой степенью андрогенной активности как таковой, действующей как низкая аффинность (Ki= 1 мкМ), слабый частичный агонист рецептора андрогена ( AR). Однако его внутренняя активность в отношении рецептора довольно слабая, и поэтому из-за конкуренции за связывание с полными агонистами подобно тестостерону, он может вести себя больше как антагонист, в зависимости от уровней тестостерона и дигидротестостерона (DHT), и, следовательно, как антиандроген. Однако его сродство к рецептору очень низкое, и по этой причине оно вряд ли будет иметь большое значение при нормальных обстоятельствах.
В дополнение к его сродству к рецептору андрогена, Также было обнаружено, что DHEA связывается (и активирует) рецепторы эстрогена ERα и ERβ (и активирует их) со значениями K i 1,1 мкМ и 0,5 мкМ, соответственно, и значения EC50 >1 мкМ и 200 нМ, соответственно. Хотя было обнаружено, что он является частичным агонистом ERα с максимальной эффективностью 30–70%, концентрации, необходимые для этой степени активации, делают маловероятным, что активность DHEA в отношении этого рецептора является физиологически значимой. Примечательно, однако, что DHEA действует как полный агонист ERβ с максимальным ответом, подобным или фактически немного большим, чем у эстрадиола, и его уровни в кровотоке и местных тканях в организме человека достаточно высоки для активации рецептора в той же степени, что и при уровнях циркулирующего эстрадиола, несколько превышающих их максимальные, не- овуляторные концентрации; действительно, при сочетании с эстрадиолом с обоими на уровнях, эквивалентных их физиологическим концентрациям, общая активация ERβ удваивалась.
DHEA не связывается и не активирует прогестерон, глюкокортикоидные или минералокортикоидные рецепторы. Другие ядерные рецепторы мишени DHEA, помимо рецепторов андрогенов и эстрогенов, включают PPARα, PXR и CAR. Однако, в то время как DHEA является лигандом PPARα и PXR у грызунов, у людей его нет. В дополнение к прямым взаимодействиям, DHEA, как полагают, регулирует несколько других белков посредством непрямых геномных механизмов, включая ферменты CYP2C11 и 11β- HSD1 - последний из которых необходим для биосинтеза глюкокортикоидов, таких как кортизол, и предполагается, что он участвует в антиглюкокортикоидных эффектах DHEA - и белок-носитель IGFBP1.
Было обнаружено, что DHEA напрямую воздействует на несколько рецепторов нейротрансмиттеров, включая действие в качестве положительного аллостерического модулятора рецептора NMDA, в качестве отрицательного аллостерического модулятора ГАМК A рецептора и в качестве агониста рецептора σ1рецептора.
В 2011 году было сделано неожиданное открытие, что DHEA, а также его сложный эфир сульфата, DHEA-S, напрямую связывается и активируется TrkA и p75, рецепторы нейротрофинов, таких как фактор роста нервов (NGF) и нейротрофический фактор мозга ( BDNF) с высоким сродством. Впоследствии также было обнаружено, что DHEA связывается с TrkB и TrkC с высоким сродством, хотя он активирует только TrkC, но не TrkB. DHEA и DHEA-S связывались с этими рецепторами с аффинностями в диапазоне низких наномолярных (около 5 нМ), которые, тем не менее, были примерно на два порядка ниже по сравнению с высокоэффективными полипептидами , такими как нейротрофины, NGF (0,01–0,1 нМ). В любом случае, DHEA и DHEA-S циркулируют в концентрациях, необходимых для активации этих рецепторов, и, таким образом, были идентифицированы как важные эндогенные нейротрофические факторы. С тех пор они были названы «стероидными микронейротрофинами » из-за их низкомолекулярной и стероидной природы по сравнению с их аналогами полипептидных нейротрофинов. Последующие исследования показали, что DHEA и / или DHEA-S на самом деле могут быть филогенетически древними «предковыми» лигандами рецепторов нейротрофина с самого начала эволюции нервной системы. Открытие того факта, что DHEA связывается с рецепторами нейротрофина и сильно активирует их, может объяснить положительную связь между снижением уровней DHEA в крови с возрастом и возрастными нейродегенеративными заболеваниями.
Как и прегненолон, его синтетическое производное 3β-метоксипрегненолон (MAP-4343) и прогестерон, было обнаружено, что DHEA связывается с микротрубочкой -ассоциированный белок 2 (MAP2), в частности подтип MAP2C (K d = 27 мкМ). Однако неясно, увеличивает ли DHEA связывание MAP2 с тубулином, как прегненолон.
DHEA является неконкурентный ингибитор из G6PDH (Ki= 17 мкМ; IC50 = 18,7 мкМ), и способен снижать уровни НАДФ и снижать продукцию НАДФН-зависимых свободных радикалов. Считается, что это действие, возможно, отвечает за большую часть противовоспалительного, антигиперпластического, химиопрофилактического, антигиперлипидемического, антидиабетического и против ожирения, а также определенные иммуномодулирующие активности DHEA (имеются некоторые экспериментальные данные, подтверждающие это мнение). Однако также было сказано, что ингибирование активности G6PDH с помощью DHEA in vivo не наблюдалось и что концентрации, необходимые для того, чтобы DHEA ингибировал G6PDH in vitro, очень высоки, что делает Возможный вклад ингибирования G6PDH в эффекты DHEA неясен.
Добавки DHEA рекламировались из-за их заявленных свойств предотвращения рака, но нет никаких научных доказательств, подтверждающих эти утверждения. 263>
Было обнаружено, что DHEA конкурентно ингибирует TRPV1.
Всесторонний обзор стероидогенеза, показывая DHEA слева среди андрогенов. 435>БиосинтезDHEA продуцируется в zona reticularis коры надпочечников под контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) и гонады под контролем гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH). Он также вырабатывается в мозге. DHEA синтезируется из холестерина с помощью ферментов фермента расщепления боковой цепи холестерина (CYP11A1; P450scc) и 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы (CYP17A1) с прегненолоном и 17α-гидроксипрегненолоном в качестве промежуточных продуктов. Он происходит главным образом из коры надпочечников, и только около 10% секретируется гонадами. Приблизительно от 50 до 70% циркулирующего DHEA образуется в результате десульфатации DHEA-S в периферических тканях. Сам по себе DHEA-S происходит почти исключительно из коры надпочечников, причем 95-100% секретируется корой надпочечников у женщин.
Регулярные упражнения - это известно, что он увеличивает выработку DHEA в организме. Ограничение калорий также повышает уровень DHEA у приматов. Некоторые предполагают, что увеличение эндогенного ДГЭА, вызванное ограничением калорий, частично отвечает за увеличение продолжительности жизни, которое, как известно, связано с ограничением калорий.
В круговороте, DHEA в основном связан с альбумином, а небольшое количество связано с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG). Небольшой остаток DHEA, не связанный с альбумином или SHBG, не связан и свободно циркулирует.
DHEA легко проникает через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему.
DHEA превращается в DHEA-S посредством сульфатирования в положении C3β с помощью ферментов сульфотрансферазы SULT2A1 и в меньшей степени SULT1E1. Это происходит естественным образом в коре надпочечников и во время метаболизма первого прохождения в печени и кишечнике, когда экзогенный DHEA вводится перорально. Уровни DHEA-S в обращении примерно в 250–300 раз выше, чем DHEA. DHEA-S, в свою очередь, может быть преобразован обратно в DHEA в периферических тканях с помощью стероидсульфатазы (STS).
конечный период полувыведения DHEA короткий только на уровне От 15 до 30 минут. Напротив, конечный период полувыведения DHEA-S намного больше, от 7 до 10 часов. Поскольку DHEA-S может быть преобразован обратно в DHEA, он служит резервуаром для циркуляции DHEA, тем самым увеличивая продолжительность DHEA.
Метаболиты DHEA включают DHEA-S, 7α-гидрокси-DHEA, 7β-гидрокси-DHEA, 7-кето-DHEA, 7α-гидроксиэпиандростерон и 7β-гидроксиэпиандростерон, а также андростендиол и андростендион.
Во время беременности DHEA-S метаболизируется в сульфаты 16α-гидрокси-DHEA и 15α-гидрокси-DHEA в плода печени в качестве промежуточных продуктов в производстве эстрогенов эстриол и эстетрол соответственно.
До полового созревания уровни DHEA и DHEA-S повышаются при дифференцировке zona reticularis Кора надпочечников. Пиковые уровни DHEA и DHEA-S наблюдаются примерно в возрасте 20 лет, после чего следует возрастное снижение на протяжении всей жизни, в конечном итоге возвращающееся к концентрациям в препубертатном возрасте. Уровни DHEA в плазме у взрослых мужчин составляют от 10 до 25 нМ, у женщин в пременопаузе - от 5 до 30 нМ, а у женщин в постменопаузе - от 2 до 20 нМ. И наоборот, уровни DHEA-S на порядок выше при 1–10 мкМ. Уровни DHEA и DHEA-S снижаются до нижних наномолярных и микромолярных диапазонов у мужчин и женщин в возрасте от 60 до 80 лет.
Уровни DHEA следующие:
Поскольку почти весь ДГЭА происходит из надпочечников, измерения в крови DHEA-S / DHEA полезны для выявления избыточной активности надпочечников, как показано на рак или гиперплазия надпочечников, включая определенные формы врожденной гиперплазии надпочечников. Женщины с синдромом поликистозных яичников, как правило, имеют повышенный уровень DHEA-S.
DH EA, также известный как андрост-5-ен-3β-ол-17-он, представляет собой встречающийся в природе андростан стероид и 17- кетостероид. Он структурно близок к андростендиолу (андрост-5-ен-3β, 17β-диол), андростендиону (андрост-4-ен-3,17-диону) и тестостерон (андрост-4-ен-17β-ол-3-он). DHEA представляет собой 5- дегидро аналог эпиандростерона (5α-андростан-3β-ол-17-он) и также известен как 5-дегидроэпиандростерон или δ-эпиандростерон.
Термин «дегидроэпиандростерон» неоднозначен с химической точки зрения, поскольку он не включает конкретные положения в эпиандростероне, в которых отсутствуют атомы водорода. Сам DHEA представляет собой 5,6-дидегидроэпиандростерон или 5-дегидроэпиандростерон. Также существует ряд встречающихся в природе изомеров, которые могут обладать аналогичной активностью. Некоторыми изомерами DHEA являются 1-дегидроэпиандростерон (1-андростерон) и 4-дегидроэпиандростерон. Эти изомеры также технически являются «DHEA», поскольку они представляют собой дегидроэпиандростероны, в которых атомы водорода удалены из скелета эпиандростерона.
Дегидроандростерон (DHA) представляет собой 3α- эпимер DHEA, а также является эндогенным андрогеном.
ДГЭА был впервые выделен из мочи человека в 1934 году Адольфом Бутенандтом и Куртом Чернингом.
