Муковисцидоз

редактировать
Аутосомно-рецессивное заболевание, в основном поражающее легкие
Муковисцидоз
Другие названияМуковисцидоз
Специальность Медицинская генетика, пульмонология
СимптомыЗатрудненное дыхание, кашель слизь, плохой рост, жирный стул
Обычное началоРаспознаваемые симптомы ~ 6 месяцев
ПродолжительностьПродолжительность жизни
ПричиныГенетический ген-01 (аутосомно-рецессивный )
Метод диагностики Тест пота, генетическое тестирование
ЛечениеАнтибиотики, замена ферментов поджелудочной железы, трансплантация легких
ПрогнозОжидаемая продолжительность жизни от 42 до 50 лет (развитый мир)
Частота1 из 3000 (Североевропейский )

Муковисцидоз (CF) является генетическим заболеванием, которое поражает в основном легкие, но также поджелудочную железу, печень, почки и кишечник. L К долгим проблемам затрудненное дыхание и кашель слизь в результате частых инфекций легких. Другие признаки и симптомы включают инфекции носовых пазух, плохой рост, жирный стул, удары дубинками пальцев и пальцев ног и бесплодие у мужчин. У разных людей могут быть разные симптомы.

CF наследуется по аутосомно-рецессивному образцу. Это вызвано наличием мутаций в белке для белка трансмембранного регулятора проводимости муковисоза (CFTR). Те, у кого есть единственная рабочая копия, являются носителями и в остальном в основном здоровы. CFTR использует в выработке пота, пищеварительной, жидкости и слизи. Когда CFTR не функционирует, секреты, которые обычно тонкие, вместо этого становятся густыми. Состояние диагностируется с помощью теста на пот и генетического тестирования. Скрининг новорожденных при рождении проводится в некоторых регионах мира.

Не известных лекарств от муковисцидоза. Инфекции легких лечат антибиотиками, которые можно вводить внутривенно, вдыхать или перорально. Иногда антибиотик азитромицин применяется в течение длительного времени. Также могут быть полезны вдыхание гипертонического раствора и сальбутамола. Трансплантация легких может быть похвастаться, если функция продолжает плохие легкие. Восполнение ферментов поджелудочной железы и добавки жирорастворимого витамина важны, особенно для молодежи. Методы очистки дыхательных путей, такие как физиотерапия грудной клетки, имеют краткосрочную пользу, но долгосрочную эффекты неясны. Средняя продолжительность жизни составляет от 42 до 50 лет в развитом мире. Проблемы с легкими смерти 80% людей с муковисцидозом.

CF наиболее распространен среди одного человека североевропейского происхождения и поражает примерно из 3000 новорожденных. Примерно каждый 25 человек - перевозчик. Реже всего встречается у африканцев и азиатов. Впервые это заболевание было признано Дороти Андерсен в 1938 году, описанное, соответствующее состояние, возникли, по крайней мере, еще в 1595 году. Название «муковисцидоз» относится к характеристике фиброза и кисты, которые образуются в поджелудочной железе.

Файл: En.Wikipedia -VideoWiki-Cystic fibrosis.webm Воспроизвести медиа Сводка видео (скрипт )

Содержание

  • 1 Признаки и симптомы
    • 1.1 Легкие и пазухи
    • 1.2 Желудочно-кишечные
    • 1.3 Эндокринные
    • 1.4 Бесплодие
  • 2 Причины
    • 2.1 Носители
  • 3 Патофизиология
    • 3.1 Хронические инфекции
  • 4 Диагноз
    • 4.1 Пренатальный период
  • 5 Ведение
    • 5.1 Антибиотики
    • 5.2 Другие лекарства
    • 5.3 Добавки
    • 5.4 Процедуры
    • 5.5 Трансплантация
    • 5.6 Другие аспекты
  • 6 Прогноз
    • 6.1 Качество жизни
  • 7 Эпидемиология
    • 7.1 Эволюция
  • 8 История
  • 9 Исследования
    • 9.1 Генная терапия
    • 9.2 Фаговая терапия
    • 9.3 Модуляторы генов
  • 10 Общество и культура
  • 11 Ссылки
  • 12 Внешние ссылки

Признаки и симптомы

Проблемы здоровья, связанные с муковисцидозом

Основными признаками и симптомами муковисцидоза являются соло новатая кожа, медленный рост и плохой набор веса, несмотря на нормальный прием пищи, скопление густой липкой слизи, частые инфекции грудной клетки, а также кашель или одышка. Мужчины могут быть бесплодными из-за врожденного отсутствия семявыносящего протока. Симптомы часто появляются в младенчестве и детстве, такие как непроходимость кишечника из-за кишечная непроходимость мекония у новорожденных.

По мере того, как дети растут, они тренируются, чтобы проявлять слизь в альвеолы. Эпителиальные клетки содержат мутированный белок, который приводит к образованию аномально вязкой слизи. Плохой рост у детей обычно проявляется в неспособности набирать вес или рост с той же скоростью, что и их сверстники, и иногда не диагностируется до тех пор, пока не будет начато расследование по поводу плохого роста. Причины замедления роста многофакторных заболеваний, включая хроническую инфекцию легких, ускорение всасывания питательных веществ через желудочно-кишечный тракт и повышенную метаболическую потребность из-за хронических заболеваний.

В редких случаях муковисцидоз может проявляться как нарушение свертывания крови. Витамин К обычно всасывается из грудного молока, смеси и, позднее, твердой пищи. У некоторых пациентов с МВ абсорбция нарушена. Маленькие дети особенно чувствительны к нарушениям всасывания витамина К, потому что очень небольшое количество витамина проникает через плаценту, оставляя ребенка с очень низкими запасами и ограниченной способностью усваивать витамин К из пищевых продуктов после рождения. Факторы свертывания крови II, VII, IX и X зависят от витамина K, низкий уровень витамина K может привести к проблемам со свертыванием крови. Следовательно, когда у ребенка появляются необъяснимые синяки, может потребоваться оценка коагуляции для определения наличия основного заболевания.

Легкие и носовые пазухи

Респираторные инфекции при МВ различаются в зависимости от возраста... Зеленый = Pseudomonas aeruginosa. Коричневый = Staphylococcus aureus. Синий = Haemophilus influenzae. Красный = Burkholderia cepacia сложный

Заболевание легких в результате закупорки дыхательных путей из-за скопления слизи, снижение мукоцилиарного клиренса и, как следствие, воспаления. Воспаление и инфекция вызывает травмы и структурные изменения легких, вызывая множество симптомов. На ранних стадиях распространены непрекращающийся кашель, обильное выделение мокроты и снижение способности выполнять упражнения. Многие из этих симптомов возникают, когда бактерии, которые обычно обитают в густой слизи, бесконтрольно разрастаются и вызывают пневмонию.

На более поздних стадиях архитектуры легких, такие как патология основных дыхательных путей (бронхоэктатическая болезнь ), еще больше усугубляют затрудненное дыхание. Другие признаки включают кашель с кровью (кровохарканье ), высокое кровяное давление в легких (легочная гипертензия ), сердечная недостаточность, трудности с получением достаточное количество кислорода для тела (гипоксия ) и дыхательная недостаточность, требуемая поддержки дыхательных масками, такими как двухуровневое положительное давление в дыхательных путях аппараты или аппараты ИВЛ. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa - три наиболее распространенных микроорганизма, вызывающих инфекции легких у пациентов с МВ. Наиболее распространенная инфекция включает бактериальный штамм муцию с образованием биопленки, образующую и поддерживающую мукоидный штамм на эпителии легкие, что может привести к возникновению нижестоящих механизмов, прогрессирующих инфекций. Помимо типичных бактериальных инфекций, развиваются другие типы заболеваний легких.

Среди них аллергический бронхолегочный аспергиллез, при котором происходит реакция организма на обычный гриб Aspergillus fumigatus вызывает ухудшение дыхательных проблем. Другой вариант - инфицирование комплексом Mycobacterium avium, группа бактерий, связанных с туберкулезом, которые вызывают повреждение легких и не реагируют на обычные антибиотики. Люди с муковисцидозом подвержены пневмотораксу.

Слизь в придаточных пазухах имеет одинаковую толщину и может также вызывать закупорку носовых ходов, что приводит к инфекции. Это может вызвать лицевую боль, жар, выделение из носа и головные боли. У людей с МВ может развиться чрезмерное разрастание ткани носа (полипы носа ) из-за воспаления, вызванного хроническими инфекциями носовых пазух. Рецидивирующие полипы придаточных пазух носа через упражнения у 10–25% с МВ. Эти полипы могут блокировать носовые ходы и увеличивать затрудненное дыхание.

Кардиореспираторные осложнения наиболее частой смерти (около 80%) в большинстве центров МВ в США.

Желудочно-кишечные заболевания.

До пренатального и скрининга диагностика новорожденных муковисцидоз часто, когда у новорожденного не выделялся кал (меконий ), что могло полностью блокировать кишечник и вызвать серьезное заболевание. Это состояние, известное как мекониальная непроходимость, встречается у 5–10% новорожденных с МВ. Кроме того, выпячивание внутренних ректальных мембран (выпадение прямого кишки ) чаще встречается у 10% детей с муковисцидозом и вызвано эффектом кала, недоедание и повышение внутрибрюшного давление из-за кашля.

Густая слизь, обнаруженная в легких, имеет аналог в виде густых выделений из поджелудочной железы, орган, отвечающий за обеспечение пищеварительными соками, которые обеспечивают расщеплять пищу. Эти выделения блокируют экзокринное движение, пищеварительные ферменты в двенадцатиперстную кишку и приводят к необратимому повреждению поджелудочной железы, часто вызывающему болезненное воспаление (панкреатит ). протоки поджелудочной железы полностью закупорены в более запущенных случаях, обычно наблюдаемых у детей старшего возраста или подростков. Это вызывает атрофию экзокринных желез и прогрессирующий фиброз.

Недостаток пищеварительных ферментов приводит к затруднению всасывания питательных веществ с их последующим выведением с калом, расстройством, известным как мальабсорбция, что приводит к недоеданию и плохому росту и развитию из-за потери калорий. Результирующая гипопротеинемия может быть достаточно серьезной, чтобы вызвать генерализованный отек. Люди с CF также испытывают трудности с усвоением жирорастворимых витаминов A, D, E и K.

Помимо проблем с поджелудочной железой, люди с CF чаще испытывают изжогу, кишечную непроходимость из-за инвагинации, и запор. У пожилых людей с МВ может развиться синдром дистальной непроходимости, когда утолщенные каловые массы вызывают непроходимость кишечника.

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы обнаруживает у людей (от 85% до 90%) пациентов с МВ. Это в основном связано с «тяжелыми» мутациями CFTR, когда оба аллеля полностью нефункциональны (например, ΔF508 / ΔF508). Это происходит у 10–15% с одной «тяжелой» мутацией CFTR, когда активность CFTR все еще проявляется незначительно, или когда существуют две «легкие» мутацией CFTR. В этих более легких условиях достаточная экзокринная функция поджелудочной железы, поэтому добавление ферментов не требуется. Обычно другие заболевания со стороны ЖКТ не имеют достаточных возможностей для поджелудочной железы, и такие люди обычно отличный рост и развитие. Несмотря на это, идиопатический хронический панкреатит может у подгруппы пациентов с муковисозом с достаточной поджелудочной железой и соответствует повторяющимся болями в животе и опасными для осложнений жизни.

Утолщенные выделение также могут вызвать печень. проблемы у пациентов с МВ. Желчь, выделяемая печенью для помощи пищеварению, может блокировать желчные протоки, что приводит к повреждению печени. Нарушение пищеварения или всасывания липидов может привести к стеатореи. Со временем это может привести к рубцеванию и узловатости (цирроз ). Печень не может избавить кровь от токсинов и не вырабатывает важные белки, такие как те, которые отвечают за свертывание крови. Болезнь третьей по частоте смерти.

Эндокринная

Поджелудочная железа содержит островки Лангерганса, которые ответственны за образование инсулин, гормон, который помогает регулировать уровень глюкозы в крови . Повреждение поджелудочной железы может привести к потере островковых клеток, что приводит к уникальному для людей с этим заболеванием диабету. Этот диабет, связанный с муковисцидозом, имеет общие характеристики, которые можно найти при диабете типа 1 и типа 2, и является одним из основных нелегочных осложнений CF.

Витамин D участвует в регуляции кальция и фосфата. Недостаточное усвоение витамина D из рациона из-за мальабсорбции может привести к заболеванию остеопорозу, при котором ослабленные кости более подвержены переломам. Кроме того, среди людей с муковисцидозом часто встречается удары пальцев рук и ног из-за последствий хронических заболеваний и низкого содержания кислорода в тканях.

Бесплодие

Бесплодие поражает как мужчин, так и женщин. По крайней мере 97% мужчин с муковисцидозом бесплодны, но не бесплодны и могут иметь детей с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Основной причиной бесплодия у мужчин с МВ является врожденное отсутствие семявыносящего протока (который обычно соединяет семенники с семяпроводами полового члена . ), но им также с помощью других механизмов, таких как отсутствие сперматозоидов, сперматозоидов неправильной формы и небольшое количество сперматозоидов с плохой подвижностью. Многие мужчины, у которых при обследовании бесплодие обнаружено врожденное отсутствие семявыносящего протока, легкую, ранее не диагностированную форму МВ. Около 20% женщин с МВ имеют проблемы с фертильностью из-за густой цервикальной слизи или недоедания. В тяжелых случаях недоедание нарушает овуляцию и вызывает отсутствие менструации.

Причины

Муковисцидоз имеет аутосомно-рецессивный характер наследования

вызывается мутацией в ген трансмембранный регулятор проводимости муковисцидоза (CFTR). Наиболее частая мутация ΔF508 представляет собой делецию (Δ, обозначающую делецию) трех нуклеотидов, которая приводит к потере аминокислоты фенилаланин (F) на 508-я структура по белку. На эту мутацию приходится две трети (66–70%) случаев МВ во всем мире и 90% случаев в США ; однако более 1500 других мутаций могут вызвать МВ. Хотя у людей есть две рабочие копии (аллели) гена CFTR, только одна необходима для предотвращения муковисцид. CF развивается, когда ни один из аллелей не может продуцировать функциональный белок CFTR. Таким образом, CF считается аутосомно-рецессивным заболеванием.

Ген CFTR, обнаруженный в локусе q31.2 хромосомы 7, составляет 230000 пар оснований длиной и юбка длиной 1480 аминокислоты. Более конкретно местоположение находится между парой оснований 117 120 016 и 117 308 718 на длинном плече хромосомы 7, области 3, полосы 1, поддиапазона 2, представленной как 7q31.2. Структурно CFTR представляет собой тип гена, известный как ген ABC. Продукт этого гена (белок CFTR) представляет собой канал хлорид-иона, который играет важную роль в создании пота, пищеварительных соков и слизи. Этот белок обладает двумя АТФ-гидролизующими доменами, что позволяет белку использовать энергию в форме АТФ. Он также содержит два домена, состоящих из шести альфа-спиралей, которые позволяют белку пересекать клеточную мембрану. Регуляторный сайт связывания на белке делает возможную активацию с помощью фосфорилирования, в основном с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы. карбоксильный конец белка прикреплен к цитоскелету посредством взаимодействия домена PDZ. Большая часть CFTR в легочных проходах продуцируется редкими ионно-транспортными клетками, которые регулируют свойства слизи.

Кроме того, появляются генетические модификаторы, помимо CFTR, модулирующие частоту и тяжесть. Одним из примеров является связывающий маннан лектин, который участвует в врожденном иммунитете, облегчая фагоцитоз микроорганизмов. Полиморфизмы в одном или обоих аллелях маннан-связывающего лектина, которые приводят к более низкому уровню циркумлирующего белка, связаны с трехкратным повышением риска терминальной стадии заболевания легких, а также с проявлением бремени хронических бактериальных инфекций.

Носители

До одного из 25 человек североевропейского происхождения считается генетическим носителем. Когда у из этих носителей есть каждая беременность между ними, имеет 25% шанс на производство света с этим заболеванием. Хотя только примерно у одного из 3000 белых новорожденных есть МВ, известно более 900 мутаций гена, вызывающего МВ. Текущие методы поиска наиболее распространенные мутации.

Мутации, проверяемые с помощью теста, различаются в зависимости от этнической группы человека или наличия CF уже в семье. Более 10 миллионов американцев, в том числе каждый 25-й белый американец, являются носителями одной мутации гена CF. CF присутствует у других рас, хотя и не так часто, как у белых. Примерно один из 46 латиноамериканцев, один из 65 афроамериканцев и один из 90 американцев азиатского происхождения несут мутацию гена CF.

Патофизиология

Белок CFTR является канальным белком, который контролирует поток H 2 Ионы O и Cl попадают в клетки и выходят из них внутри легких. Когда белок CFTR работает правильно, ионы свободно входят в клетки и выходят из них. Однако, когда белок CFTR неисправен, эти ионы не могут вытекать из клетки из заблокированного канала. Это вызывает кистозный фиброз, характеризующийся скоплением густой слизи в легких. Cysticfibrosis01.jpg

Может произойти несколько мутаций в гене CFTR, и различные мутации вызывают дефекты в белке CFTR, иногда вызывается более легкое или более тяжелое заболевание. Эти белковые дефекты также являются мишенью для лекарств, иногда могут восстанавливать их функцию. ΔF508-CFTR, который встречается у>90% пациентов в США, создает белок, который обычно не сворачивается и не транспортируется надлежащим образом к клеточной мембране, что приводит к его деградации..

Другие мутации приводят к тому, что белки становятся слишком короткими (усеченными), потому что производство прекращается преждевременно. Другие мутации производят белки, которые обычно используют хлориду (в форме АТФ), не позволяют хлориду, йодиду и тиоцианату надлежащим образом пересекать мембрану и разлагаются с большей скоростью, чем обычно. Мутации также вводят меньшего количества копий белка CFTR.

Белок, созданный этим геном, прикреплен к внешней мембране клеток потовых желез, легкие, поджелудочная железа и все остальные экзокринные железы в организме. Белок охватывает эту мембрану и действует как канал , соединяет внутреннюю часть клетки (цитоплазма ) с окружающей жидкостью. Этот канал в первую очередь отвечает за управление перемещением галогенид-анионов изнутри наружу клетки; однако в потовых протоках он перемещению хлоридов из потовых протоков в цитоплазму. Когда белок CFTR не резорбируется ионы в потовых протоках, хлорид и тиоцианат, выделяются потовыми железами, задерживаются внутри протоков и перекачиваются в кожу.

Кроме того, гипотиоцианит, OSCN, не может продуцироваться системой иммунной защиты. Хлоридно заряжен отрицательно, это обычно вызывает пробуждение катионов в ячейку. Натрий - самый распространенный катион во внеклеточном пространстве. Избыток хлорида в потовых протоках предотвращает резорбцию натрия. Эта потеря используется для теста с потом.

Большая часть при повреждениях CF происходит из-за закупорки узких проходов пораженных органов сгущенными секретами. Эти блокировки приводят к ремоделированию и инфицированию легких, инфицированным пищеварительными ферментами в поджелудочной железе, закупорке кишечника, густыми фекалиями и туберкулезом. Д. Было высказано несколько высказано о том, как дефекты белка и клеточной функции клинические эффекты. Самая современная теория предполагает, что дефектный транспорт предполагает к обезвоживанию эпителия дыхательных путей, сгущению слизи. В эпителиальных клетках путей реснички существуют между апикальной поверхностью клетки и слизью в слое, известном как поверхностная жидкость дыхательных путей (ASL). Поток из клетки в этот слой определяет ионными системами, такими как CFTR. CFTR не только позволяет выводить ионы хлорида из клеток в ASL, но также регулирует другой канал, называемый ENac, который позволяет ионам натрия покидать ASL и попадать в респираторный эпителий. CFTR обычно подавляет этот канал, но если CFTR неисправен, натрий свободно течет из ASL в клетку.

вода по истечении годности за натрием, ASL будет уменьшаться, и реснички останутся в слизистом слое. Промежуточная среда не может эффективно перемещаться в густой вязкой среде, мукоцилиарный клиренс недостаточен и происходит накопление слизи, закупоривая небольшие дыхательные пути. Накопление более вязкой, богатые питательные вещества слизи в легких позволяет бактериям прятаться от иммунной системы организма, вызывая повторные респираторные инфекции. Присутствие тех же белков CFTR в протоке поджелудочной железы и потовых железах на коже также вызывает симптомы в этих системах.

Хронические инфекции

Легкие люди с муковисцидозом колонизируются и заражаются бактериями с раннего возраста. Эти бактерии часто распространяются среди людей с МВ, размножаются в измененной слизи, которая собирается в небольших дыхательных путях легких. Эта слизь приводит к образованию бактериальной микросреды, известной как биопленка, в которой иммунным клеткам и антибиотикам трудно проникнуть. Вязкие выделения и стойкие респираторные инфекции часто повреждают легкие, постепенно модифицируя дыхательные пути, что еще больше затрудняет искоренение инфекции.

Со временем как бактерии, так и их индивидуальные характеристики изменяются у людей с CF. На начальной стадии обычных бактерий, таких как S. aureus и H. influenzae, колонизируют и заражают легкие. В конце концов, Pseudomonas aeruginosa (а иногда и Burkholderia cepacia ) доминирует. К 18 годам 80% пациентов с классическим МВ имеют P. aeruginosa, а 3,5% - B. cepacia. Попадая в легкие, эти бактерии адаптируются к окружающей среде и развивают устойчивость к обычно используемым антибиотикам. Псевдомонады могут развить особые характеристики, которые позволяют образовывать большие колонии, известные как «слизистые псевдомонады», которые редко встречаются у людей, не страдающих МВ. Научные данные свидетельствуют о том, что путь интерлейкина 17 играет ключевую роль в устойчивости и модуляции воспалительного ответа во время инфекции P. aeruginosa при CF. В частности, опосредованный интерлейкином 17 иммунитет играет обоюдоострую активность при хронической инфекции дыхательных путей; с одной стороны, он обеспечивает контроль над бремени P. aeruginosa, а с другой - способствует обострению лег нейтрофилии и ремоделированию тканей.

Инфекция может передаваться между разными людьми с CF. В прошлом люди с МВ часто участвовали в летних «лагерях МВ» и других развлекательных мероприятиях. Больницы сгруппировали пациентов с МВ в общие помещения, и обычное оборудование (например, небулайзеры ) не стерилизовалось между отдельными пациентами. Это привело к передаче более опасных штаммов бактерий среди групп пациентов. В результате люди с CF обычно изолированы друг от друга в медицинских учреждениях, и медработникам рекомендуется носить халаты и перчатки при обследовании пациентов с CF, чтобы ограничить распространение вирулентных бактериальных штаммов.

CF дыхательные пути пациентов также могут быть хронически колонизированы мицели грибами (такими как Aspergillus fumigatus, Scedosporium apiospermum, Aspergillus terreus ) и / или дрожжами (такими как Candida albicans ); другие мицелиальные грибы, которые выделяются реже, включая Aspergillus flavus и Aspergillus nidulans (имеются временно в респираторном секрете МВ) и Exophiala dermatitidis и Scedosporium prolificans (хронические колонизаторы дыхательных путей); некоторые мицелиальные грибы, такие как Penicillium emersonii и Acrophialophora fusispora, встречаются у пациентов почти исключительно в контексте CF. Нарушение мукоцилиарного клиренса, вызывающее МВ, связано с местными иммунологическими нарушениями. Кроме того, длительная терапия антибиотиками и использованием кортикостероидов также может вызвать рост грибков. Клиническая значимость грибковой колонизации дыхательных путей все еще остается предметом дискуссий, нитчатые грибы могут вносить вклад в местную воспалительную реакцию и, следовательно, в прогрессирующем улучшении функций легких, как это часто бывает с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом - наиболее распространенным грибковым заболеванием в контекст МВ, включающий Th2-управляемый иммунный ответ на виды Aspergillus.

Диагноз

Расположение гена CFTR на хромосоме 7

Муковисцидоз можно диагностировать множеством различных методов, включая новорожденных скрининг, тестирование, пота и генетическое тестирование. По состоянию на 2006 год в США 10% случаев диагностируются вскоре после рождения в рамках программ скрининга новорожденных. Скрининг новорожденных установленных измеряет повышенную концентрацию в крови иммунореактивного трипсиногена. Младенцам с ненормальными показателями скрининга новорожденных требуется анализ пота для подтверждения диагноза МВ.

Во многих случаях родительский диагноз, потому что младенец имеет соленый вкус. Уровни иммунореактивного трипсиногена могут быть увеличены у лиц, у которых есть одна мутированная копия гена CFTR (носители), или, в редких случаях, у людей с двумя нормальными копиями гена CFTR. Из-за этих ложных срабатываний скрининг на CF у новорожденных может быть спорным.

В большинстве штатов и стран США обычно не проводится скрининг на CF при рождении. Таким образом, у многих людей диагноз ставится после того, как симптомы (например, синусно-легочная болезнь и проявления желудочно-кишечного тракта) требуют обследования на муковисцидоз. Наиболее часто используемая форма тестирования - это тест пота. Тестирование пота включает применение лекарства, стимулирующего потоотделение (пилокарпин ). Для доставки лекарства через кожу используется ионтофорез, при котором один электрод помещается на нанесенное лекарство, и электрический ток пропускается на отдельный электрод на коже. Образовавшийся собирают на фильтровальной бумаге или в капиллярной трубке и анализируют аномальные количества натрия и хлоридов. У людей с МВ их количество в поту увеличивается. Напротив, у людей с МВ меньше тиоцианата и гипотиоцианита в слюне и слизи (Banfi et al.). В случае более легких форм МВ могут быть полезными измерения трансэпителиальной разности потенциалов. МВ также можно диагностировать путем метода мутаций в гене CFTR.

Люди с МВ могут быть внесены в реестр заболеваний, которые позволяют исследователям и врачам определять результаты своего здоровья и определять для клинических исследований.

Пренатальный

Беременные беременные или пары, планирующие беременность, могут пройти тестирование на мутации гена CFTR, чтобы определить риск того, что их ребенок родится с CF. Обычно обследование сначала проводится на одном или обоих родителях, при высоком риске МВ - на плодах. Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям, которые думают о беременности, пройти обследование, чтобы узнать, являются ли они носителями.

для МВ у плода каждый родитель должен передать мутированную копию гена CFTR, и поскольку тестирование на МВ стоит дорого, тестирование сначала проводят на одном родителе. Если тестирование показывает, что родитель является носителем мутации гена CFTR, тестируется другой родитель, чтобы рассчитать риск того, что их дети будут иметь CF. МВ может быть результатом более тысячи различных мутаций. По состоянию на 2016 год обычно проверяются только самые распространенные мутации, такие как ΔF508. Большинство коммерческих доступных тестов ищут 32 или меньше различных мутаций. Если в семье есть известная необычная мутация, может быть проведен специальный скрининг на эту мутацию. Не все известные мутации обнаруживаются в текущих тестах, отрицательный результат теста не гарантирует, что у ребенка не будет МВ.

Во время тестирования тестирование может проводиться на плаценте (образец ворсин хориона ) или жидкости вокруг плода (амниоцентез ). Однако при взятии проб ворсинок хориона риск гибели плода составляет один из 100, а риск амниоцентеза - один из 200;

С экономической точки зрения, для пар носителей муковисцидоза, при сравнении доимплантационной генетической диагностики (ПГД) с естественным зачатием, недавнее исследование показало, что эта цифра может быть намного ниже, примерно один на 1600. (NC) с последующим пренатальным тестированием и абортом пострадавших беременностей, PGD обеспечивает чистую экономическую выгоду до возраста матери около 40 лет, после чего NC, пренатальное тестирование и аборт имеют более высокую экономическую выгоду.

Управление

Хотя лекарства от МВ не известны, используется несколько методов лечения. Управление CF значительно улучшилось за последние 70 лет. В то время как младенцы, рожденные с ним 70 лет назад, вряд ли дожили бы до своего первого года, младенцы сегодня, скорее всего, доживут до взрослой жизни. Последние достижения в лечении муковисцидозом означают, что люди с муковисцидозом могут жить более полной жизнью, менее обремененной своим состоянием. Краеугольными камнями лечения являются проактивное лечение инфекции дыхательных, а также поощрение правильного питания и активного образа жизни. Легочная реабилитация как лечение CF продолжается на протяжении всей жизни человека и направлена ​​на улучшение функций органов и, следовательно, качество жизни. В лучшем случае современные методы лечения задерживают снижение функции органов. Из-за большого разнообразия симптомов заболевания лечение обычно проводится в специализированных многопрофильных центрах и подбирается индивидуально. Целями терапии являются легкие, желудочно-кишечный тракт (включая добавки с ферментами поджелудочной железы), репродуктивные органы (включая вспомогательные репродуктивные технологии ) и психологическая поддержка.

Самая большая часть Постоянным аспектом терапии МВ является ограничение и лечение повреждений легких, вызванных густой слизью и инфекцией, с целью поддержания качества жизни. Внутривенные, ингаляционные и пероральные антибиотики используются для лечения хронических и острых инфекций. Механические устройства и ингаляционные препараты используются для изменения и очищения загустевшей слизи. Эти методы лечения, хотя и эффективны, могут занять очень много времени. Кислородная терапия в домашних условиях рекомендуется людям со значительно низким уровнем кислорода. Многие люди с МВ используют пробиотики, которые, как считается, могут лечить дисбактериоз и воспаление кишечника, но данные клинических испытаний относительно эффективности пробиотиков для уменьшения легочных обострений у людей с МВ сомнительны.

Антибиотики

Многие люди с МВ постоянно принимают один или несколько антибиотиков, даже будучи здоровыми, для профилактического подавления инфекции. Антибиотики абсолютно необходимы при подозрении на пневмонию или заметном ухудшении функции легких, и их обычно выбирают на основании результатов анализа мокроты и реакции пациента в прошлом. Эта продолжительная терапия часто требует госпитализации и введения более постоянного IV, такого как периферически введенный центральный катетер или Port-a-Cath. Ингаляционная терапия антибиотиками, такими как тобрамицин, колистин и азтреонам, часто проводится в течение нескольких месяцев, чтобы улучшить функцию легких за счет предотвращения роста колонизированных бактерий. Ингаляционная антибактериальная терапия улучшает функцию легких, борясь с инфекцией, но также имеет значительные недостатки, такие как развитие устойчивости к антибиотикам, шум в ушах и изменения голоса. Вдыхаемый левофлоксацин может использоваться для лечения синегнойной палочки у инфицированных людей с муковисцидозом. Раннее лечение инфекции Pseudomonas aeruginosa легче и лучше, если использовать небулайзерные антибиотики с или без пероральных антибиотиков, которые могут поддерживать его искоренение до двух лет. При выборе антибиотиков для лечения пациентов с МВ с легочными инфекциями, вызванными Pseudomonas aeruginosa, у людей с муковисцидозом до сих пор неясно, должен ли выбор антибиотиков основываться на результатах тестирования антибиотиков отдельно (по одному) или в каждом из них. прочее.

Антибиотики внутрь, такие как ципрофлоксацин или азитромицин, назначаются для предотвращения инфекции или продолжающейся контроля. Используемые аминогликозидные антибиотики (например, тобрамицин) могут вызвать потерю слуха, повреждение системы баланса во внутреннем ухе или почечную недостаточность с длительное использование. Чтобы предотвратить эти побочные эффекты, количество антибиотиков в крови обычно измеряется и соответствующим образом корректируется.

Все эти факторы, связанные с применением антибиотиков, хроническим течением заболевания и появлением резистентных бактерий, требуют дополнительных исследований для различных стратегий, таких как антибиотик адъювантная терапия. В настоящее время нет надежных доказательств клинических испытаний, подтверждающих эффективность антибиотиков при обострениях легких у людей с муковисцидозом и комплексом Burkholderia cepacia или использование антибиотиков для лечения нетуберкулезных микобактерий у людей с МВ.

Другие лекарства

Аэрозольные препараты, которые помогают разжижить секрецию, включают дорназу альфа и гипертонический физиологический раствор. Дорназа - это рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза, которая расщепляет ДНК в мокроте, уменьшая ее вязкость. Дорназа альфа улучшает функцию легких и снижает риск обострений, но недостаточно данных, чтобы знать, чем другие аналогичные лекарства. Денуфозол, исследуемый препарат, открывает альтернативный канал хлорида, помогая разжижать слизь. Неясно, полезны ли ингаляционные кортикостероиды, но прекращение терапии ингаляционными кортикостероидами безопасно. Имеются слабые доказательства того, что лечение кортикостероидами может причинить вред, препятствуя рост. Пневмококковая вакцинация не изучалась по состоянию на 2014 год. По состоянию на 2014 год нет четких доказательств того, что грипп вакцина полезна для людей с муковисцидозом.

Ивакафтор - это лекарство, принимающее внутрь для лечения МВ из ряда специфических мутаций, отвечающее на усиление белка CFTR, индуцированного ивакафтора. Улучшает функцию легких примерно на 10%; однако по состоянию на 2014 год это дорого. В первый год существования на рынке прейскурантная цена в США составляет более 300 000 долларов в год. В июле 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило люмакафтор / ивакафтор. В 2018 году FDA одобрило комбинацию ивакафтор / тезакафтор ; производитель объявил прейскурантную цену в 292 000 долларов в год. Тезакафтор помогает переместить белок CFTR в правильное положение на поверхности и предназначены для лечения людей с мутацией F508del. 302>

В 2019 году комбинация элексакафтор / ивакафтор / тезакафтор была одобрена для лечения МВ в США. Он используется среди пациентов с мутацией f508del, которая встречается примерно у 90% пациентов с муковисцидозом. Согласно Фонду кистозного фиброза, «это лекарство представляет собой лучшее терапевтическое достижение в истории МВ, предлагая в конечном итоге основные причины заболеваний, которые в конечном итоге могут принести модуляторную терапию 90 процентам людей с CF. "В клиническом исследовании участников, участвующих в этом комбинированном препарате, наблюдалось последующее 63% снижение частоты обострений легких и 41,8 ммоль / л хлорида пота. Прейскурантная кислота в США составит 311 000 долларов в год; однако страховка может покрыть большую часть использования препарата.

Урсодезоксихолевая кислота, желчная соль, однако данных, подтверждающих ее эффективность, недостаточно.

Добавки

Неясно, ли влияет витамин A или бета-каротин на проблемы с глазами и кожей, вызванные дефицитом витамина A.

Нет убедительных доказательств того, что люди с муковисцидозом могут предотвратить остеопороз, потребление витамина D.

Для людей с дефицитом витамина E и кистозными фиброза, ест Доказательства того, что добавление витамина E может улучшить уровень витамина E, хотя до сих пор неясно, какое влияние оказывает добавка на расстройства, связанные с дефицитом витамина E, или на функцию легких.

Убедительные доказательства относительно эффектов витамин К отсутствует у людей с муковисцидозом по состоянию на 2020 год.

Различные исследования изучали влияние Добавка омега-3 жирных кислот для людей с муковисцидозом, но доказательства неясны, имеет ли она какую-либо пользу или побочные эффекты.

Процедуры

Для отхождения мокроты и стимулирования ее отхождения используются несколько механических методов.. Одним из эффективных методов кратковременного очищения дыхательных путей является физиотерапия грудной клетки, при которой респираторный терапевт протыка грудь человека рукой несколько раз в день для разжижения секрета. Этот «перкуссионный эффект» может быть осуществлен также с помощью специальных устройств, которые используют колебание грудной стенки или внутрилегочный перкуссионный вентилятор. Другие методы, такие как двухфазная вентиляция с помощью кирасы и связанные с ним режимы клиренса, доступные в таких устройствах, включая фазу помощи при кашле, а также фазу вибрации для удаления выделений. Они портативны и адаптированы для домашнего использования.

Другой метод - физиотерапия с положительным давлением на выдохе, которая заключается в противодавления дыхательным путям во время выдоха. Этот эффект обеспечивает устройство, состоящее из маски или мундштука, которое обеспечивает сопротивление только на фазе выдоха. Принципы работы этой техники, по-внешнему, заключаются в повышении давления газа за слизью посредством коллатеральной вентиляции наряду с временным функциональным устройством остаточной емкости, предотвращающей преждевременное коллапс мелких дыхательных путей во время выдоха.

По мере ухудшения заболевания легких механическое дыхание может потребоваться поддержка. Людям с муковисцидозом можно носить специальные маски на ночь, чтобы облегчить попадание воздуха в легкие. Эти аппараты, известные как вентиляторы с двухуровневым положительным давлением в дыхательных путях (BiPAP), обеспечивают низкий уровень кислорода в крови во сна. Неинвазивные аппараты ИВЛивные аппараты во время физиотерапии для улучшения очищения от мокроты. Неизвестно, влияет на этот тип терапии обострения легких или прогрессирование заболеваний. Неизвестно, какую роль играет неинвазивная вентиляция в улучшении переносимости физических упражнений с муковисцидозом. «Неинвазивная вентиляция может быть полезным дополнением к другим методам очистки дыхательных путей, особенно у людей с кистозным фиброзом, однако трудно отхаркивать мокроту». Во время тяжелой болезни в горло может быть вставлена ​​трубка (процедура, известная как трахеостомия ), чтобы обеспечить дыхание с помощью аппарата ИВЛ.

Для детей предварительные исследования показывают массаж терапия может улучшить качество жизни людей и их семей.

Некоторые легочные инфекции требуют хирургического удаления инфицированной части легкого. Если это необходимо многократно, функция легких сильно снижается. Наиболее эффективные варианты лечения для людей с CF, у которых спонтанный или рецидивирующий пневмоторакс неясно.

Трансплантация

Трансплантация легких может потребоваться людям с CF как функция легких и толерантность к физической нагрузке снижается. Хотя трансплантация одного легкого может быть при других заболеваниях, людям с МВ необходимо заменить оба легких, поскольку оставшееся легкое может содержать бактерии, инфицированные пересаженным легким. Трансплантация поджелудочной железы или печени может быть проведена одновременно для облегчения заболевания печени и / или диабета. Проблемы использования механических устройств в такой степени могут возникнуть. Согласно Руководству Merck, «двусторонняя трансплантация легких при тяжелом заболевании легких становится все более успешной опыту и усовершенствованным методикам. Среди взрослых с МВ средняя выживаемость после трансплантации составляет около 9 лет ».

Другие аспекты

Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов может быть введена для обеспечения фертильности мужчин с муковисцидозом

Новорожденным с кишечной непроходимостью обычно требуется хирургическое вмешательство, в то время как взрослым с синдромом дистальной кишечной непроходимости обычно не требуется. Лечение недостаточности поджелудочной железы путем восполнения недостающих пищеварительных ферментов позволяет двенадцатиперстной кишке правильно усваивать питательные вещества и витамины, которые в случае потери теряются бы с калом. Однако неясны наилучшая дозировка и форма за ущерб ферментов поджелудочной железы, равно как и риски и долгосрочная эффективность этого лечения.

На данный момент нет крупномасштабных исследований, формулируемости атеросклерозом и ишемическая болезнь сердца взрослых у с муковисцидозом. Вероятно, это связано с тем, что подавляющее большинство людей с муковисцидозом не живут долго для клинически значимого атеросклероза или ишемической болезни сердца.

Диабет - наиболее частое нелегочное осложнение МВ. Он сочетает в себе признаки диабета 1-го и 2-го типа и признан отдельной сущностью диабет, связанный с муковисцидозом. Хотя иногда используются пероральные противодиабетические препараты, рекомендуемым лечением использование инъекций инсулина или инсулиновой помпы, и, в отличие от диабета 1 и 2 типа, диетические ограничения не рекомендуются.

Хотя Stenotrophomonas maltophilia относительно часто встречается у людей с муковисозом, доказательства эффективности антибиотиков при сомнительны S. maltophilia.

Бисфосфонаты перорально или внутривенно можно использовать для улучшения минеральной плотности костей у людей с муковисцидозом. При внутривенном приеме бисфосфатов побочные эффекты, такие как боль и симптомы гриппа, могут быть проблемой. Неблагоприятные эффекты перорального приема бисфосфатов на желудочно-кишечный тракт неизвестны.

Недостаточного роста можно избежать, вставив зонд для кормления для увеличения пищевой энергии за счет дополнительных кормов или введенный гормон роста.

Инфекции носовых пазух лечат длительными курсами антибиотиков. Развитие полипов носа или других хронических изменений носовых ходов может серьезно ограничить поток воздуха через нос и со временем плохить обоняние человека. Хирургия носовых пазух часто используется для облегчения заложенности носа и ограничения дальнейших инфекций. Назальные стероиды, такие как пропионат флутиказона, используются для воспалительного воспаления носа.

Женское бесплодие можно преодолеть с помощью технологии вспомогательной репродукции, в частности переноса эмбриона техники. Мужское бесплодие, вызванное отсутствием семявыносящего протока, можно преодолеть с помощью экстракции сперматозоидов из яичек, собирая сперматозоиды непосредственно из яичек. Если собранный образец содержит слишком мало сперматозоидов для вероятного спонтанного оплодотворения, может быть выполнено внутрицитоплазматическая инъекция сперматозоидов. Воспроизведение третьей стороной также возможно для женщин с МВ. Неясно, ли влияет прием антиоксидантов на исходы.

Физические упражнения обычно являются частью амбулаторной помощи людям с муковисцидозом. Аэробные упражнения, по-видимому, полезны для аэробной способности, функции легких и качества жизни, связанного со здоровьем; однако качество доказательств было низким.

Из-за использования аминогликозидных антибиотиков часто наблюдается ототоксичность. Симптомы могут быть «шум в ушах, потерю слуха, гиперакузию, ощущение полноты в ушах, головокружение и головокружение».

Прогноз

Прогноз муковисцидоза улучшился благодаря более ранней диагностике, скринингу и лучшему лечению и доступу к медицинскому обслуживанию. В 1959 году средний возраст выживания детей с МВ в США составлял шесть месяцев. В 2010 году выживаемость оценивается в 37 лет для женщин и 40 лет для мужчин. В Канаде средняя выживаемость увеличилась с 24 лет в 1982 году до 47,7 в 2007 году. В одном Штатах ожидаемая продолжительность жизни тех, кто родился с МВ в 2016 году, лечение в клиниках составляет 47,7 года.

В США: из людей с МВ старше 18 лет по состоянию на 2009 год, 92% окончили среднюю школу, 67% имели хотя бы какое-то высшее образование, 15% были инвалидами, 9% были безработными, 56 % были холостыми и 39% были женаты или жили с партнером.

Качество жизни

Хронические заболевания трудно поддаются лечению. CF - хроническое заболевание, поражает «пищеварительные и дыхательные пути, приводя к генерализованному недоеданию и хроническим респираторным инфекциям». Густые выделения закупоривают дыхательные пути в легких. Если он скомпрометирован, это влияет на качество жизни человека с CF и его способность выполнять такие задачи, как повседневные дела.

Согласно Schmitz and Goldbeck (2006), МВ значительно увеличивает эмоциональный стресс как для отдельного человека, так и для семьи, «необходимая длительная ежедневная процедура лечения может иметь дальнейшее негативное влияние на качество жизни». Havermans и его коллеги (2006) установили, что молодые амбулаторные пациенты с МВ, участвовали в пересмотренной анкете по муковисцидозу, «оценили некоторые качества жизни выше, чем их родители». Следовательно, амбулаторные пациенты с МВ имеют более позитивный взгляд на себя. Как отмечается в Руководстве Merck, «при принятии других рекомендаций принимаются коррективы в соответствии с возрастом дома и в школе. Несмотря на множество проблем, успехи в образовательной профессиональной, семейной сферах впечатляют ».

Кроме того, есть много способов улучшить качество жизни пациентов с МВ. Упражнения способствуют улучшению функции легких. Включение режима распорядок дня пациента с МВ может улучшить качество жизни. Окончательного лечения МВ не известно, но используются различные лекарства, такие как муколитики, бронходилататоры, стероиды и антибиотики, цель которых - разжижение слизи, расширение дыхательных путей, уменьшение воспаления и борьба с легочными инфекциями соответственно.

Эпидемиология

МутацияЧастота. во всем мире
ΔF50866% –70%
G542X2, 4%
G551D1,6%
N1303K1,3%
W1282X1,2%
Все остальные27,5%

Муковисцидоз - это наиболее распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, ограничивающее жизнь среди людей европейского происхождения. В Штатах около 30 000 человек страдают МВ; Большинство из них диагностируются к шести месяцам. В Канаде около 4000 человек болеют МВ. Примерно 1 из 25 человек европейского происхождения и каждый 30-й белый американец является носителем мутации CF. Хотя CF менее распространен в этих группах, примерно один из 46 латиноамериканцев, один из 65 африканцев и один из 90 азиатов несут хотя бы один аномальный ген CFTR.. В Ирландии самый высокий показатель распространенности МВУ в мире - 1 случай на 1353.

Технически это редкое заболевание, МВ считается одним из наиболее распространенных генетических заболеваний, сокращающих продолжительность жизни. Это наиболее распространено среди народов западного мира. Исключением является Финляндия, где только один из 80 человек является носителем мутации МВ. В Всемирной организации здравоохранения говорится: «В Европейском союзе обнаруживается, что один из 2000–3000 новорожденных страдает МВ». В США каждый 3500 детей рождается с МВ. В 1997 году примерно каждый 3300 белых детей в США родился с CF. Напротив, только один из 15 000 афроамериканских детей страдал от, а среди американцев азиатского происхождения этот показатель был еще ниже - один из 32 000.

Муковисцидоз диагностируется как у мужчин, так и у женщин. Показывают, что мужчины, как правило, имеют более продолжительную продолжительность жизни, чем женщины, но недавние исследования показывают. то время как недавнее исследование из Ирландии выявило связь между женским гормоном эстрогеном и худшими исходами при МВ.

Распределение аллелей МВ различных популяций. Частота носителей ΔF508 оценивается в один из 200 в северной Швеции, один из 143 в Литве и один из 38 в Дании. Носителей ΔF508 не было обнаружено среди 171 финна и 151 саама. ΔF508 действительно встречается в Финляндии, но там это меньшинство. Известно, что МВ встречается только в 20 семьях (родословных) в Финляндии.

Эволюция

Возраст мутации ΔF508 оценивается до 52 000 лет. Было выдвинуто множество гипотез о том, почему такая смертельная мутация сохранилась и распространилась среди людей. Было обнаружено, что другие распространенные аутосомно-рецессивные заболевания, такие как серповидно-клеточная анемия, защищают носителей от других заболеваний, эволюционный компромисс, известный как гетерозиготное преимущество. В качестве возможных источников преимущества гетерозигот была предложена устойчивость к следующему:

  • Холера : с открытием того, что холерный токсин требует нормального функционирования белков CFTR хозяина, было выдвинуто предположение, что носители мутантные гены CFTR обладают устойчивостью к холере и другим причинам диареи. Дальнейшие исследования не подтвердили эту гипотезу.
  • Брюшной тиф : нормальные белки CFTR также необходимы для проникновения Salmonella Typhi в клетки, что позволяет предположить, что носители мутантных генов CFTR могут быть устойчивыми к брюшной тиф. Ни одно исследование in vivo еще не подтвердило это. В обоих случаях низкий уровень муковисцидоза за пределами Европы, в местах, где холера и брюшной тиф являются эндемичными, не подлежит немедленному объяснению.
  • Диарея : распространенность CF в Европе может быть связано с развитием приручения крупного рогатого скота. Согласно этой гипотезе, носители одного мутанта CFTR обладали некоторой защитой от диареи, вызванной непереносимостью лактозы, до появления мутаций, которые создавали толерантность к лактозе.
  • Туберкулез : Другое возможное объяснение заключается в том, что носители ген может иметь некоторую устойчивость к туберкулезу. Эта гипотеза основана на тезисе о том, что носители мутации гена CFTR обладают недостаточным действием одного из своих ферментов - арилсульфатазы - что необходимо для вирулентности Mycobacterium tuberculosis. Поскольку M. tuberculosis будет использовать источники своего хозяина для воздействия на человека, и из-за отсутствия фермента он не может проявить свою вирулентность, то, будучи носителем мутации CFTR, может обеспечить устойчивость к туберкулезу.

История

Дороти Хансин Андерсен впервые описал муковисцидоз в 1938 году.

Предполагается, что муковисцидоз появился около 3000 г. до н.э. из-за миграции людей, генных мутаций и новых условий питания. Хотя весь клинический спектр CF не был признан до 1930-х годов, некоторые аспекты CF были выявлены гораздо раньше. Действительно, литература из Германии и Швейцарии в 18 веке предупреждала: «Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben» или «Горе ребенку, который ощущает соленый вкус от поцелуя в лоб, ибо он проклят и скоро должен умереть », признавая связь между потерей соли при МВ и болезнью.

В 19 веке Карл фон Рокитанский описал случай гибели плода с мекониевый перитонит, осложнение мекониевой непроходимости, связанное с МВ. Мекония илеус была впервые описана в 1905 г. Карлом Ландштейнером. В 1936 году Гвидо Фанкони описал связь между глютеновой болезнью, муковисцидозом поджелудочной железы и бронхоэктазами.

. В 1938 году Дороти Хансин Андерсен опубликовал статью «Муковисцидоз поджелудочной железы и его связь с глютеновой болезнью: клиническое и патологическое исследование» в Американском журнале болезней детей. Она была первой, кто описал характерный муковисцидоз поджелудочной железы и связал его с заболеванием легких и кишечника, характерным для МВ. Она также сначала выдвинула гипотезу о том, что МВ является рецессивным заболеванием, и впервые применила замещение ферментов поджелудочной железы для лечения больных детей. В 1952 году Поль ди Сант'Аньезе обнаружил аномалии электролитов пота; тест пота был разработан и улучшен в течение следующего десятилетия.

Первое сцепление между CF и другим маркером (пароксоназой) было обнаружено в 1985 году Хансом Эйбергом, что указывает на то, что существует только один локус для CF. В 1988 году первая мутация для CF, ΔF508 была обнаружена Фрэнсисом Коллинзом, Лап-Чи Цуй и Джоном Р. Риорданом на седьмой хромосоме. Последующие исследования обнаружили более 1000 различных мутаций, вызывающих МВ.

Поскольку мутации в гене CFTR обычно небольшие, методы классической генетики не смогли точно определить мутировавший ген. Используя белковые маркеры, исследования сцепления генов позволили сопоставить мутацию с хромосомой 7. Затем были использованы методы прогулки по хромосоме и скачка хромосомы для идентификации и последовательность гена. В 1989 году Лап-Чи Цуй возглавил группу исследователей в Больнице для больных детей в Торонто, которая обнаружила ген, ответственный за CF. CF представляет собой классический пример того, как генетическое заболевание человека было выяснено строго в процессе прямой генетики.

Исследования

Генная терапия

Генная терапия была изучена как потенциальное лекарство для CF. Результаты клинических испытаний показали ограниченный успех по состоянию на 2016 год, и использование генной терапии в качестве рутинной терапии не рекомендуется. Небольшое исследование, опубликованное в 2015 году, показало небольшую пользу.

Основная часть исследований генной терапии CF направлена ​​на попытку поместить нормальную копию гена CFTR в пораженные клетки. Перенос нормального гена CFTR в пораженные клетки эпителия приведет к продукции функционального белка CFTR во всех клетках-мишенях без побочных реакций или воспалительной реакции. Для предотвращения легочных проявлений CF требуется только 5–10% нормального уровня экспрессии гена CFTR. Множественные подходы были протестированы для переноса генов, такие как липосомы и вирусные векторы, на животных моделях и в клинических испытаниях. Однако оба метода оказались относительно неэффективными вариантами лечения, главным образом потому, что очень небольшое количество клеток захватывают вектор и экспрессируют ген, поэтому лечение имеет незначительный эффект. Кроме того, были отмечены проблемы при рекомбинации кДНК, так что ген, введенный обработкой, становится непригодным для использования. В культуре CFTR с помощью CRISPR / Cas9 в органоидах кишечных стволовых клеток пациентов с муковисцидозом произошло функциональное восстановление.

Фаготерапия

Фаговая терапия изучается для бактерий с множественной лекарственной устойчивостью у людей с CF.

Модуляторы генов

Ряд небольших молекул, направленных на компенсацию различных мутаций гена CFTR, находятся в стадии разработки. CFTR модуляторная терапия использовалась вместо других типов генетической терапии. Эти методы лечения сосредоточены на экспрессии генетической мутации, а не на самом мутировавшем гене. Модуляторы делятся на два класса: потенциаторы и корректоры. Потенциаторы действуют на ионные каналы CFTR, которые встроены в клеточную мембрану, и эти типы лекарств помогают открыть канал, чтобы обеспечить трансмембранный поток. Корректоры предназначены для помощи в транспортировке растущих белков, белка, который формируется рибосомами до того, как он трансформируется в определенную форму, на поверхность клетки для внедрения в клеточную мембрану.

Большинство из них нацелены на транскрипцию. стадия генетической экспрессии. Один из подходов заключался в попытке разработать лекарство, которое заставляет рибосому преодолевать стоп-кодон и продуцировать полноразмерный белок CFTR. Около 10% CF возникает из-за преждевременного стоп-кодона в ДНК, что приводит к преждевременному прекращению синтеза белка и усечению белков. Эти препараты нацелены на нонсенс-мутации, такие как G542X, который состоит из аминокислоты глицина в положении 542, замененной стоп-кодоном. Антибиотики-аминогликозиды мешают синтезу белка и исправлению ошибок. В некоторых случаях они могут заставить клетку преодолевать преждевременный стоп-кодон путем вставки случайной аминокислоты, тем самым обеспечивая экспрессию полноразмерного белка. Будущие исследования этих модуляторов сосредоточены на клеточных мишенях, на которые может воздействовать изменение экспрессии гена. В противном случае генетическая терапия будет использоваться в качестве лечения, когда модуляторная терапия не работает, учитывая, что 10% людей с муковисцидозом не подвержены этим препаратам.

Элексакафтор / ивакафтор / тезакафтор был одобрен в Соединенных Штатах в 2019 на муковисцидоз. Эта комбинация ранее разработанных лекарств способна лечить до 90% людей с муковисцидозом. Этот препарат восстанавливает некоторую эффективность белка CFTR, чтобы он мог работать как ионный канал на поверхности клетки.

Общество и культура

Ссылки

Внешние ссылки

КлассификацияD
Внешние ресурсы
На Викискладе есть средства массовой информации, связанные с Муковисцидоз.
Последняя правка сделана 2021-05-16 13:16:32
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте