Войти
 Сульфат эстрона, основной активный компонент конъюгированных эстрогенов (составляет от 50 до 70% от общего количества | |
 Сульфат эквилина, второй по значимости активный компонент конъюгированных эстрогенов (составляет от 20 до 30% от общего содержания). | |
| Комбинация | |
|---|---|
| сульфата эстрона | эстрогена |
| Эквилин сульфат | Эстроген |
| 17α-Дигидроэквилин сульфат | Эстроген |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Ценестин, Энджувия, Конгест, CES, Премарин, Премпро (с MPA ), Premphase (с MPA ), другие |
| Другие названия | CE; Конъюгированные лошадиные эстрогены; ЦВЕ; Моча беременных кобыл; Премарин; Конъюгированные эстрогены |
| AHFS / Drugs.com | Информация о лекарствах для потребителей |
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь, местно, вагинально, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция |
| Класс препарата | Эстроген |
| код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные данные | |
| Биодоступность | Переменная |
| Связывание с белками | Высокий (до альбумина и SHBG ) |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | эстрона : 26,7 часа. эстрон (BA ): 14,8 часов. Equilin : 11,4 часа |
| Экскреция | Моча |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| PubChem SID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.006.475  |
Конъюгированные эстрогены (CEs ) или конъюгированные эстрогены лошади (CEEs ), продаваемые под торговой маркой Premarin среди другие - это эстроген лекарство, которое используется в менопаузальной гормональной терапии и по различным другим показаниям. Это смесь солей натрия конъюгатов эстрогена, обнаруженных у лошадей, например сульфат эстрона и сульфат эквилина. CEE доступны как в форме натуральных препаратов, произведенных из мочи беременных кобыл, и в виде полностью синтетических репликации натуральных препаратов. Их готовят как отдельно, так и в комбинации с прогестинами, такими как ацетат медроксипрогестерона. КЭЭ обычно принимают внутрь, но их также можно вводить прикладывая к коже или влагалище в виде крема или инъекция в кровеносный сосуд или мышцу.
Побочные эффекты КЭЭ включают болезненность груди и увеличение, головную боль, задержка жидкости и тошнота среди прочего. Он может увеличить риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин с интактной маткой, если он не принимается вместе с прогестагеном как прогестерон. Лекарство также может повышать риск тромбов, сердечно-сосудистых заболеваний и, в сочетании с большинством прогестагенов, рака груди. CEE являются эстрогенами или агонистами рецептора эстрогена, биологической мишенью эстрогенов, таких как эстрадиол. По сравнению с эстрадиолом, некоторые эстрогены в КЭЭ более устойчивы к метаболизму, и лекарство проявляет относительно повышенное действие в определенных частях тела, таких как печень. Это приводит к повышенному риску образования тромбов и сердечно-сосудистых заболеваний при применении КЭЭ по сравнению с эстрадиолом.
Premarin, основная марка используемых КЭЭ, производится Wyeth и впервые поступила на рынок в 1941 г. в Канаде и в 1942 г. в США. Это наиболее часто используемая форма эстрогена в гормональной терапии менопаузы в Соединенных Штатах. Однако он начал терять популярность по сравнению с биоидентичным эстрадиолом, который является наиболее широко используемой формой эстрогена в Европе для гормональной терапии менопаузы. ВООС широко доступны во всем мире. Препарат эстрогена, очень похожий на КЭЭ, но отличающийся по источнику и составу, - это этерифицированные эстрогены. В 2017 году это было 206-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США, было выписано более двух миллионов рецептов.
КЭЭ - это форма гормональной терапии, применяемой у женщин. Чаще всего он используется у женщин в постменопаузе, перенесших гистерэктомию для лечения приливов, жжения, зуда и сухости влагалища и прилегающих областей. Он должен использоваться в сочетании с прогестагеном у женщин, которым не выполнялась гистерэктомия. Женщинам, которые уже принимают это лекарство, его можно использовать для лечения остеопороза, но не рекомендуется использовать только для этого. Некоторые менее известные применения - это средство терапии высокими дозами эстрогена при лечении рака груди как у женщин, так и у мужчин, а также в лечении рака простаты у мужчин. Он использовался в дозировке 2,5 мг три раза в день (всего 7,5 мг / день) при раке простаты.
КВЭ специально одобрены в таких странах, как США и Канада для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов (приливы) и вульвовагинальной атрофии (атрофический вагинит, атрофический уретрит), связанных с менопауза, гипоэстрогенизм вследствие гипогонадизма, овариэктомии или первичной недостаточности яичников, аномального маточного кровотечения, паллиативное лечение метастатического рака груди у женщин, паллиативное лечение расширенного андроген-зависимого рака простаты у мужчин и профилактика постменопаузального остеопороза. Внутривенный состав КЭЭ специально используется для быстрого ограничения кровотечения у женщин с кровотечением из-за дисфункционального маточного кровотечения.
| Способ применения / форма | Эстроген | Низкий | Стандартный | Высокий | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Оральный | Эстрадиол | 0,5–1 мг / день | 1-2 мг / день | 2-4 мг / день | |||
| эстрадиола валерат | 0,5-1 мг / день | 1-2 мг / день | 2–4 мг / день | ||||
| эстрадиола ацетат | 0,45–0,9 мг / день | 0,9–1,8 мг / день | 1,8–3,6 мг / день | ||||
| Конъюгированные эстрогены | 0,3–0,45 мг / день | 0,625 мг / день | 0,9–1,25 мг / день | ||||
| Этерифицированные эстрогены | 0,3–0,45 мг / день | 0,625 мг / день | 0,9–1,25 мг / день | ||||
| эстропипат | 0,75 мг / день | 1,5 мг / день | 3 мг / день | ||||
| Эстриол | 1-2 мг / день | 2-4 мг / день | 4-8 мг / день | ||||
| Этинилэстрадиол | 2,5 мкг / день | 5–15 мкг / день | – | ||||
| Назальный спрей | Эстрадиол | 150 мкг / день | 300 мкг / день | 600 мкг / день | |||
| трансдермальный пластырь | эстрадиол | 25 мкг / день | 50 мкг / день | 100 мкг / день | |||
| трансдермальный гель | эстрадиол | 0,5 мг / день | 1–1,5 мг / день | 2–3 мг / день | |||
| вагинальный | эстрадиол | 25 мкг / день | – | – | |||
| эстриол | 30 мкг / день | 0,5 мг 2 раза в неделю | 0,5 мг / день | ||||
| IM или SCинъекция | эстрадиола валерат | – | – | 4 мг 1x / 4 недели | |||
| эстрадиола ципионат | 1 мг 1x / 3-4 недели | 3 мг 1x / 3-4 недели | 5 мг 1x / 3-4 недели | ||||
| Бензоат эстрадиола | 0,5 мг 1x в неделю | 1 мг 1 раз в неделю | 1,5 мг 1 раз в неделю | ||||
| SCимплант | эстрадиол | 25 мг 1 раз / 6 месяцев | 50 мг 1 раз / 6 месяцев | 100 мг 1x / 6 месяцев | |||
| Примечания: = Больше не используется и не рекомендуется из-за проблем со здоровьем. = В виде одного пластыря, применяемого один или два раза в неделю (носить в течение 3-4 дней или 7 дней), в зависимости от состава. Примечание: Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: См. Шаблон. | |||||||
Натуральные КЭЭ, такие как Premarin, доступны в форме пероральных таблеток (0,3 мг, 0,625 мг, 0,9 мг, 1,25 мг, или 2,5 мг), кремы для местного или вагинального введения (0,625 мг / г) и флаконы для внутривенного или внутримышечная инъекция (25 мг / флакон). Синтетические КЭЭ, такие как ценестин, энджувия и дженерики, доступны в форме таблеток для перорального применения (0,3 мг, 0,45 мг, 0,625 мг, 0,9 мг или 1,25 мг) и кремов для местного или вагинального введения (0,625 мг / г).
Противопоказания КЭЭ включают, среди прочего, рак груди и венозную тромбоэмболию в анамнезе.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с КЭЭ, являются вагинальные дрожжевые инфекции, кровянистые выделения или кровотечения из влагалища, болезненные менструации и судороги ног. Хотя есть некоторые противоречивые данные, эстроген сам по себе не увеличивает риск ишемической болезни сердца или рака груди, в отличие от эстрогена в сочетании с некоторыми прогестинами, такими как левоноргестрел или медроксипрогестерона ацетат. Только несколько клинических исследований оценили различия между пероральными КЭЭ и пероральным эстрадиолом с точки зрения параметров здоровья. Было обнаружено, что пероральные КЭЭ обладают значительно большим риском тромбоэмболических и сердечно-сосудистых осложнений, чем пероральный эстрадиол (OR = 2,08) и пероральный этерифицированные эстрогены (OR = 1,78). Однако в другом исследовании было обнаружено, что повышение риска венозной тромбоэмболии при пероральном приеме КЭЭ плюс медроксипрогестерона ацетат и пероральный эстрадиол плюс норэтистерона ацетат было эквивалентным (RR = 4,0 и 3,9, соответственно). В настоящее время не существует рандомизированных контролируемых исследований, которые позволили бы сделать однозначные выводы.
| Клинический исход | Предполагаемое. влияние на риск | Эстроген и прогестаген. (CEs 0,625 мг / день перорально + MPA 2,5 мг / день перорально). (n = 16608, с маткой, период наблюдения 5,2–5,6 лет) | Эстроген только. (КЭ 0,625 мг / день перорально). (n = 10,739, отсутствие матки, период наблюдения 6,8–7,1 лет) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HR | 95% CI | AR | HR | 95% CI | AR | ||
| Ишемическая болезнь сердца | Снижение | 1,24 | 1,00–1,54 | +6 / 10 000 PYs | 0,95 | 0,79–1,15 | - 3/10 000 PYs |
| Инсульт | Снижение | 1,31 | 1,02–1,68 | +8 / 10 000 PYs | 1,37 | 1,09–1,73 | +12 / 10,000 PYs |
| Тромбоэмболия легочной артерии | Повышенная | 2,13 | 1,45–3,11 | +10 / 10,000 PYs | 1,37 | 0,90–2,07 | +4 / 10,000 PYs |
| Венозная тромбоэмболия | Повышенная | 2,06 | 1,57–2,70 | +18 / 10 000 PYs | 1,32 | 0,99–1,75 | +8 / 10 000 PYs |
| Рак груди | Увеличение | 1,24 | 1,02–1,50 | +8 / 10 000 PYs | 0,80 | 0,62–1,04 | −6 / 10,000 PYs |
| Цветной ктальный рак | Снижение | 0,56 | 0,38–0,81 | −7 / 10,000 PYs | 1,08 | 0,75–1,55 | +1 / 10,000 PYs |
| Рак эндометрия | – | 0,81 | 0,48–1,36 | -1 / 10,000 PYs | – | – | – |
| Переломы бедра | Снижение | 0,67 | 0,47–0,96 | −5 / 10 000 PYs | 0,65 | 0,45–0,94 | −7 / 10 000 PYs |
| Всего переломов | Снижение | 0,76 | 0,69–0,83 | -47 / 10 000 PYs | 0,71 | 0,64–0,80 | −53 / 10,000 PYs |
| Общая смертность | Снижение | 0,98 | 0,82–1,18 | −1 / 10,000 PYs | 1,04 | 0,91–1,12 | +3 / 10,000 PYs |
| Глобальный индекс | – | 1,15 | 1,03 –1,28 | +19 / 10,000 PYs | 1,01 | 1,09–1,12 | +2 / 10,000 PYs |
| Диабет | – | 0,79 | 0,67–0,93 | 0,88 | 0,77–1,01 | ||
| Заболевание желчного пузыря | Повышенное | 1,59 | 1,28–1,97 | 1,67 | 1,35–2,06 | ||
| Стресс, вкл. длительность | – | 1,87 | 1,61–2,18 | 2,15 | 1,77–2,82 | ||
| Ургентное недержание мочи | – | 1,15 | 0,99–1,34 | 1,32 | 1,10–1,58 | ||
| Заболевание периферических артерий | – | 0,89 | 0,63–1,25 | 1,32 | 0,99–1,77 | ||
| Вероятное деменция | Уменьшено | 2,05 | 1,21–3,48 | 1,49 | 0,83–2,66 | ||
| Сокращения: CEs = конъюгированные эстрогены. MPA = ацетат медроксипрогестерона. п.о. = за устно. HR = коэффициент опасности. AR = связанный риск. PYs = человеко-лет. ДИ = доверительный интервал. Примечания :Размеры выборки (n) включают получателей плацебо, которые составляли около половины пациентов. «Глобальный индекс» определяется для каждой женщины как время до самого раннего диагноза ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии, рака груди, колоректальный рак, рак эндометрия (только группа эстроген плюс прогестаген), переломы бедра и смерть от других причин. Источники: См. Шаблон. | |||||||
| Тип | Маршрут | Лекарства | Отношение шансов (95% CI ) |
|---|---|---|---|
| Менопаузальная гормональная терапия | перорально | эстрадиол отдельно. ≤1 мг / день.>1 мг / день | 1,27 (1,16–1,39) *. 1,22 (1,09–1,37) *. 1,35 (1,18–1,55) * |
| Только конъюгированные эстрогены. ≤0,625 мг / день.>0,625 мг / день | 1,49 (1,39–1,60) *. 1,40 (1,28–1,53) *. 1,71 (1,51–1,93) * | ||
| Эстрадиол / медроксипрогестерона ацетат | 1,44 (1,09–1,89) * | ||
| Эстрадиол / дидрогестерон. ≤1 мг / день E2.>1 мг / день E2 | 1,18 (0,98–1,42). 1,12 (0,90–1,40). 1,34 (0,94–1,90) | ||
| эстрадиол / норэтистерон. ≤1 мг / день E2.>1 мг / день E2 | 1,68 (1,57–1,80) *. 1,38 (1,23–1,56) *. 1,84 (1,69–2,00) * | ||
| Эстрадиол / норгестрел или эстрадиол / дроспиренон | 1,42 (1,00–2,03) | ||
| Конъюгированные эстрогены / медроксипрогестерона ацетат | 2,10 (1,92–2,31) * | ||
| Конъюгированные эстрогены / норгестрел. ≤0,625 мг / день CEEs.>0,625 мг / день CEEs | 1,73 (1,57–1,91) *. 1,53 (1,36–1,72) *. 2,38 (1,99–2,85) * | ||
| тиболон отдельно | 1,02 (0,90–1,15) | ||
| ралоксифен отдельно | 1,49 (1,24–1,79) * | ||
| трансдермальный | эстрадиол отдельно. ≤50 мкг / день.>50 мкг / день | 0,96 (0,88–1,04). 0,94 (0,85–1,03). 1,05 (0,88–1,24) | |
| Эстрадиол / прогестаген | 0,88 (0,73–1,01) | ||
| Вагинальный | Эстрадиол отдельно | 0,84 (0,73–0,97) | |
| Конъюгированные эстрогены только | 1,04 (0,76–1,43) | ||
| Комбинированные противозачаточные | перорально | Этинилэстрадиол / норэтистерон | 2,56 (2,15–3,06) * |
| Этинилэстрадиол / левоноргестрел | 2,38 (2,18– 2,59) * | ||
| Этинилэстрадиол / норгестимат | 2,53 (2,17–2,96) * | ||
| Этинилэстрадиол / дезогестрел | 4,28 (3,66–5,01) * | ||
| Этинилэстрадиол / гестоден | 3,64 (3,00–4,43) * | ||
| Этинилэстрадиол / дроспиренон | 4,12 (3,43–4,96) * | ||
| Этинилэстрадиол / ципротерона ацетат | 4,27 (3,57–5,11) * | ||
| Примечания: (1) Вложенный случай - контрольные исследования (2015, 2019) на основе данных из баз данных QResearch и Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Биоидентичный прогестерон не был включен, но известно, что он не связан с дополнительным риском по сравнению с одним эстрогеном. Сноски: * = Статистически значимо (p <0,01). Источники : см. Шаблон. | |||
Эстрогены, включая КЭЭ, относительно безопасны при острой передозировке.
Ингибиторы и индукторы цитохрома P450 ферменты могут взаимодействовать с КЭЭ.
Эстрадиол, основная активная форма сульфата эстрона и основного активного эстрогена с КЭЭ. 
17β-дигидроэкилин, основная активная форма сульфата эквилина и второй по значимости активный эстроген с КЭЭ. КЭЭ представляют собой комбинацию эстрогенов или агонистов рецепторов эстрогена. Основной эстроген в КЭЭ, сульфат эстрона натрия, сам по себе неактивен и, скорее, служит в качестве пролекарства эстрона, а затем эстрадиола. Превращение эстрона сульфата в эстрон катализируется стероидсульфатазой, а эстрона в эстрадиол - 17β-гидроксистероиддегидрогеназой. Было обнаружено, что CEE (как Premarin) и эстрон эквивалентны по активности на животной модели с эстрогенной активностью. С другой стороны, активные формы конских эстрогенов в КЭЭ, такие как эквилин и 17β-дигидроэкилин, обладают большей эффективностью в печени. относительно биоидентичного эстрадиола, аналогично синтетическим эстрогенам, таким как этинилэстрадиол и диэтилстильбэстрол. Это приводит к непропорциональному влиянию на продукцию белка печенью по сравнению с эстрадиолом, хотя и в меньшей степени, чем этинилэстрадиол и диэтилстильбэстрол. Кроме того, 17β-дигидроэквиленин продемонстрировал профиль эстрогенной активности, подобный селективному модулятора рецепторов эстрогена (SERM), в исследованиях на обезьянах, в которых благотворно влияло на кости и сердечно-сосудистая система наблюдались, но пролиферативные ответы в груди или эндометрии не наблюдались, хотя клиническое значение этого неизвестно.
КЭЭ состоит из натриевых солей сульфатных сложных эфиров конских эстрогенов в определенном и последовательном составе. (см. таблицу). Основными эстрогенами в КВЭ являются сульфат эстрона натрия и эквилин сульфат натрия, которые вместе составляют приблизительно от 71,5 до 92,0% от общего содержания КВЭ. КЭЭ являются пролекарствами активных форм эстрогенов. Сульфат эстрона натрия представляет собой пролекарство эстрона, которое, в свою очередь, является пролекарством эстрадиола, тогда как сульфат натрия эквилина является пролекарством эквилина, а затем 17β-дигидроэкилин. Таким образом, основными активными эстрогенами с КЭЭ являются эстрадиол и 17β-дигидроэкилин, которые обладают сильной эстрогенной активностью и составляют большую часть эффектов КЭЭ. 17α-эстрогены в CEE, такие как 17α-эстрадиол и 17α-дигидроэквилин, обладают низкой эстрогенной активностью и, как считается, вносят минимальный вклад в его эффекты. В натуральных продуктах CEE, таких как Premarin, содержится много различных стероидов, до 230 соединений, включая даже андрогены и прогестагены, но только эстрогены присутствуют в достаточном количестве.
Было обнаружено, что пероральная доза ККЭ в 0,625 мг / день увеличивает уровень ГСПГ на 100%. Для сравнения, пероральный прием эстрадиола в дозе 1 мг / день увеличивал уровни SHBG на 45%, а трансдермальный эстрадиол в дозе 50 мкг / день увеличивал уровни SHBG на 12%. Этинилэстрадиол оказывает более сильное воздействие на синтез белка в печени, чем любой из CEE. или эстрадиол, при этом 10 мкг / день перорального этинилэстрадиола приблизительно эквивалентны КЭЭ 1,25 мг / день.
| Соединение | Синоним | Пропорция (%) | Относительная потенция. во влагалище (%) | Относительная потенция. в матка (%) | RBA для. ERα (%) | RBA для. ERβ (%) | ERα / ERβ. RBA соотношение |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Конъюгированные эстрогены | – | 100 | 38 | 100 | – | – | – |
| Эстрон | – | 49,1–61,5 | 30 | 32 | 26 | 52 | 0,50 |
| Эквилин | Δ-Эстрон | 22,4–30,5 | 42 | 80 | 13 | 49 | 0,26 |
| 17α- Дигидроэкилин | Δ-17α- Эстрадиол | 13,5–19,5 | 0,06 | 2,6 | 41 | 32 | 1,30 |
| 17α-эстрадиол | – | 2,5–9,5 | 0,11 | 3,5 | 19 | 42 | 0,45 |
| Δ-эстрон | – | 3,5–3,9 | ? | ? | 19 | 32 | 0,60 |
| эквиленин | Δ-эстрон | 2,2–2,8 | 1,3 | 11,4 | 15 | 20–29 | 0,50–0,75 |
| 17β-дигидроэкилин | Δ-17β- эстрадиол | 0,5–4,0 | 83 | 200 | 113 | 108 | 1,05 |
| 17α-дигидроэквиленин | Δ-17α- эстрадиол | 1,2–1,6 | 0,018 | 1,3 | 20 | 49 | 0,40 |
| 17β-эстрадиол | – | 0,56–0,9 | 100 | ? | 100 | 100 | 1,00 |
| 17β-дигидроэквиленин | Δ-17β-эстрадиол | 0,5–0,7 | 0,21 | 9,4 | 68 | 90 | 0,75 |
| Δ-17β-эстрадиол | – | Небольшие количества | ? | ? | 68 | 72 | 0,94 |
| Примечания: Все перечисленные соединения присутствуют в продуктах с конъюгированными эстрогенами, в частности, в форме натрия солей сульфата сложные эфиры (т.е. в виде сульфата эстрона натрия, сульфата эквилина натрия и т. д.). Источники: См. Шаблон. | |||||||
| Соединение | Дозировка для конкретных целей (обычно мг) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ETD | EPD | MSD | MSD | OID | TSD | ||
| Эстрадиол (немикронный) | 30 | ≥120 –300 | 120 | 6 | - | - | |
| Эстрадиол (микронизированный) | 6–12 | 60–80 | 14–42 | 1–2 | >5 | >8 | |
| валерат эстрадиола | 6–12 | 60–80 | 14–42 | 1–2 | - | >8 | |
| Эстрадиолбензоат | - | 60–140 | - | - | - | - | |
| Эстриол | ≥20 | 120–150 | 28–126 | 1–6 | >5 | - | |
| сукцинат эстриола | - | 140–150 | 28–126 | 2–6 | - | - | |
| сульфат эстрона | 12 | 60 | 42 | 2 | - | - | |
| Конъюгированные эстрогены | 5–12 | 60–80 | 8,4–25 | 0,625–1,25 | >3,75 | 7,5 | |
| Этинилэстрадиол | 200 мкг | 1-2 | 280 мкг | 20-40 мкг | 100 мкг | 100 мкг | |
| Местранол | 300 мкг | 1,5–3,0 | 300–600 мкг | 25–30 мкг | >80 мкг | - | |
| Хинестрол | 300 мкг | 2–4 | 500 мкг | 25–50 мкг | - | - | |
| Метилэстрадиол | - | 2 | - | - | - | - | |
| Диэтилстильбестрол | 2, 5 | 20–30 | 11 | 0,5–2,0 | >5 | 3 | |
| D ES дипропионат | - | 15–30 | - | - | - | - | |
| Диенестрол | 5 | 30–40 | 42 | 0,5–4, 0 | - | - | |
| Диенестрол диацетат | 3–5 | 30–60 | - | - | - | - | |
| Гексестрол | - | 70–110 | - | - | - | - | |
| Хлортрианизен | - | >100 | - | - | >48 | - | |
| Металленестрил | - | 400 | - | - | - | - | |
| Источники и примечания: | |||||||
| Эстроген | HF | VE | UCa | FSH | LH | HDL -C | SHBG | CBG | AGT | Печень |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Эстрадиол | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Эстрон | ? | ? | ? | 0, 3 | 0,3 | ? | ? | ? | ? | ? |
| Эстриол | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | ? | ? | ? | 0,67 |
| эстрона сульфат | ? | 0,9 | 0,9 | 0,8 –0,9 | 0,9 | 0,5 | 0,9 | 0,5–0,7 | 1,4–1,5 | 0,56–1,7 |
| Конъюгированные эстрогены | 1,2 | 1,5 | 2, 0 | 1,1–1,3 | 1,0 | 1,5 | 3,0–3,2 | 1,3–1,5 | 5,0 | 1,3–4,5 |
| Сульфат эквилина | ? | ? | 1,0 | ? | ? | 6,0 | 7,5 | 6,0 | 7,5 | ? |
| Этинилэстрадиол | 120 | 150 | 400 | 60–150 | 100 | 400 | 500–600 | 500–600 | 350 | 2,9–5,0 |
| Диэтилстильбестрол | ? | ? | ? | 2,9 –3,4 | ? | ? | 26–28 | 25–37 | 20 | 5,7– 7.5 |
| Источники и сноски Примечания: Значения представляют собой соотношения, при этом эстрадиол является стандартом (т. Е. 1,0). Сокращения: HF= Клиническое облегчение приливов. VE= усиление пролиферации вагинального эпителия. UCa = снижение UCa. FSH = подавление FSH уровней. LH = Подавление уровней LH. ЛПВП -C, SHBG, CBG и AGT = Повышение уровней этих белков печени в сыворотке крови. Печень = отношение эстрогенных эффектов к общим / системным эстрогенным эффектам (приливы / гонадотропины ). Источники: См. Шаблон. | ||||||||||
Уровни тестостерона без лечения и с различными эстрогенами у мужчин с раком простаты. Определения были сделаны с помощью раннего радиоиммуноанализа (РИА). Источником послужили Shearer et al. (1973). Предварительное исследование подавления овуляции у женщин показало, что пероральные КЭЭ были эффективны на 33% при 1,25 мг / день и на 94% при 3,75 мг / день. Было обнаружено, что доза пероральных КЭЭ 2,5 мг три раза в день (всего 7,5 мг / день) снижает уровень общего тестостерона у мужчин в такой же степени, как 3 мг / день перорально диэтилстильбестрол, что является минимальным доза диэтилстильбэстрола, необходимая для постоянного времени подавления уровня общего тестостерона до диапазона кастратов (<50 ng/dL).
КЭЭ гидролизуются в кишечнике во время метаболизма первого прохождения при пероральное введение. После их абсорбции они ресульфатируются в основном в печени также во время первого прохода. 327>Пероральные ККЭ при суточной дозе 0,625 мг достигают уровней эстрона и эстрадиола 150 пг / мл и 30-50 пг / мл соответственно, в то время как суточная пероральная доза 1,25 мг обеспечивает уровни 120–200 пг / мл и 40–60 пг / мл эстрона и эстрадиола, соответственно. f 10 мг КЭЭ, которые содержат около 4,5 мг сульфата эстрона натрия и 2,5 мг сульфата эквилина натрия, усиление концентрации эстрона и эквилина в плазме крови 1,400 пг / мл и 560 пг / мл в течение 3 и 5 часов соответственно. Через 24 часа после введения дозы 10 уровней эстрона и эквилина падают до 280 и 125 пг / мл соответственно. Пероральные КЭЭ 1,25 мг / день и пероральный микронизированный эстрадиол 1 мг / день вызывают аналогичным образом эстрона и эстрадиола в плазме (150–300 пг / мл и 30–50 пг / мл для микронизированного эдиола,) (пероральный эстрадиол интенсивно метаболизируется в эстрон во время печеночного метаболизма первого прохождения ), хотя это не учитывает эквилин и другие лошадиные эстрогены, участвующие в эффектах КЭЭ, которые могут быть значительно более эффективными по сравнению с эстроном. фармакокинетика вагинальных КЭЭ также была изучена.
Чрезвычайно высокие концентрации эквилина вырабатываются типичными дозимиами КЭЭ. При дозировке 1,25 мг пероральных КЭЭ уровни эквилина от 1082 до 2465 пг / мл. Клиническое значение этих уровней эквилина неизвестно.
Активные формы метаболизируются главным образом в печени. Существует некоторая энтерогепатическая рециркуляция КЭЭ. После однократного перорального приема 0,625 CEEs биологический период полувыведения эстрона составил 26,7 часа, эстрона с поправкой на исходный уровень - 14,8 часа, а эквилина - 11,4 часа.
| Маршрут | Доза | Время | E2(↑Δ) | E1(↑Δ) | Соотношение | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Перорально. | 0,3 мг. 0,625 мг. 1,25 мг. 1,25 мг. 2,5 мг | 6 часов. 6 часов. 6 часов. 1 час. 6 часов | +20 пг / мл. +50 пг / мл. +70 пг / мл. + 35–58 пг / мл. +160 пг / мл | ND. ND. ND. 110 пг / мл. ND | ND. ND. ND. 0,32–0,52. ND | |
| вагинальный. (крем ) | 0,3 мг. 0,625 мг. 0,625 мг. 1,25 мг. 1,25 мг. 2,5 мг | ND. ND. ND. 2 часа. ND. ND | +4 пг / мл. + 13–29 пг / мл. +17 пг / мл. +25 пг / мл. +27 пг / мл. +32 пг / мл | +20 пг / мл. + 29–55 пг / мл. +45 пг / мл. +50 пг / мл. +110 пг / мл. +40 пг / мл | 0,2. 0,24– 1,0. 0,38. 0,5. 0,25. 0,8 | |
| Внутривенно | 25 мг | ND | ND | ND | ND | |
| Источники: См. Шаблон. | ||||||
| Соединение | RBA to. SHBG (%) | Связано с. SHBG ( %) | Связано с. альбумином (%) | Общее. связанное (%) | MCR. (л / день / м) |
|---|---|---|---|---|---|
| 17β-эстрадиол | 50 | 37 | 61 | 98 | 580 |
| Эстрон | 12 | 16 | 80 | 96 | 1050 |
| Эстриол | 0,3 | 1 | 91 | 92 | 1110 |
| Сульфат эстрона | 0 | 0 | 99 | 99 | 80 |
| 17β-дигидроэкилин | 30 | ? | ? | ? | 1250 |
| Эквилин | 8 | 26 | 13 | ? | 2640 |
| 17β-Дигидроэкилинсульфат | 0 | ? | ? | ? | 375 |
| Эквилин сульфат | 0 | ? | ? | ? | 175 |
| Δ-Эстрон | ? | ? | ? | ? | 1710 |
| Примечания: РБА для ГСПГ (%) сравнивается со 100% для тестостерона. Источники: См. Шаблон. | |||||
КВЭ - это встречающиеся в природе эстран стероиды. Они находятся в форме конъюгата в виде натриевых солей сложных эфиров C17β сульфата . Эстрогены в КЭЭ в их неконъюгированных активных формах включают биоидентичные эстрогены человека, такие как эстрадиол и эстрон, а также эстрогены, специфичные для лошадей такие как эквилин и 17β-дигидроэкилин. Лошадиные эстрогены отличаются от эстрогенов человека тем, что они содержат дополнительные двойные связи в кольце B стероидного ядра. CEE содержат 17β-эстрогены, такие как эстрадиол и 17β-дигидроэкилин, так и C17α эпимеры, такие как 17α-эстрадиол и 17α-дигидроэкилин.
 Эстрон 17β-Эстрадиол 17α-Эстрадиол Эквилин 17β-Дигидроэкилин 17α-Дигидроэкилин Эквиленин 17β-Дигидроэквиленин 864>17α-Дигидроэквилен Эстрон Δ-17β-эстрадиол  На этой диаграмме показаны химические структуры активных / неконъюгированных форм конъюгированных эстрогенов, присутствующих в конъюгированных эстрогенах. |
Конъюгированный эстриол, Экстракт из мочи беременных женщин, продаваемых под торговыми марками Progynon и Emmenin в 1930-х годах, был предшественником Premarin. Оба этих продукта содержат конъюгированные эстрогены, аналогично премарину, но эстрогены были человеческими эстрогенами, а не лошадьми, и их состав отличался. Основным активным ингредиентом Прогинона и Эмменина был глюкуронид эстриола.
Сульфат эстрона был впервые выделен из мочи беременных кобыл в конце 1930-х гг. Исследователями кафедры биохимии Университета Торонто. Premarin был представлен в 1941 году Wyeth Ayerst как средство от приливов и других симптомов менопаузы; в то время Уайет Эйерст оставалось только доказать его безопасность, но не эффективность. В ответ на поправку Кефовера-Харриса 1962 г., FDA провело проверку эффективности и в 1972 г. обнаружило, что она эффективна при симптомах менопаузы и, вероятно, эффективна при остеопорозе. Обзор также определил, что два эстрогена - сульфат эстрона и сульфат эквилина - в первую очередь ответственны за активность Премарина, и заложил основу для подачи заявок на создание дженериков в сокращенной заявке на новый препарат (ANDA). В 1984 году консенсусная группа Национального института здравоохранения (NIH) установила, что эстрогены эффективны для предотвращения остеопороза, а в 1986 году FDA объявило в Федеральном реестре, что премарин эффективен для предотвращения остеопороза. Это объявление привело к быстрому росту продаж и интересу производителей дженериков к выпуску генерических версий.
Конъюгированные эстрогены были введены для медицинского применения под торговой маркой Premarin в Канаде в 1941 г. США в 1942 г. и Соединенное Королевство в 1956.
Эстрогены, сопряжено генерическое название лекарственного средства и его USP и JAN. Он также известен как конъюгированные эстрогены или конъюгированные эстрогены лошади. Торговая марка Premarin является сокращением от «pre gnant mar es 'ur in e».
CEE продаются под большим количеством торговых марок по всему миру. Премарин - основная торговая марка натуральной формы КВЭ, производимой из мочи беременных кобыл. Основные торговые марки полностью синтетических версий CEE включают Cenestin и Enjuvia в США и C.E.S. и Конгест в Канаде. CEE также сформулированы в сочетании с прогестинами. Основные торговые марки КВЭ в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом включают Prempro и Premphase в США, Premplus в Канаде, Premique в Соединенном Королевстве и Ирландия, Premia в Австралии и Новой Зеландии, а Премель в Южной Африке. Prempak-C представляет собой комбинацию CEEs и норгестрела, который используется в Соединенном Королевстве и Ирландии, а Prempak N представляет собой комбинацию CEEs и medrogestone, который используется в Южной Африке. Многие из вышеупомянутых торговых марок также используются в других, не говорящих по-английски странах.
CEE продаются и широко доступны во всем мире. Это касается всех англоговорящих стран, всей Европы, Латинской Америки, Азии и других стран мира.
Помимо этинилэстрадиола, используемого в противозачаточных таблетках, CEE были вторыми по популярности эстрогенами в США в 2016 году, при этом было выписано 4,2 миллиона рецептов. Первым наиболее часто используемым эстрогеном был эстрадиол: было выписано 13,4 миллиона рецептов. КЭЭ были 206-м наиболее часто назначаемым лекарством в США в том году.
Исследования, начатые в 1975 году, показали, что риск рака эндометрия существенно повышен. С 1976 года на препарате имеется этикетка с предупреждением о риске. В рамках Инициативы по охране здоровья женщин, спонсируемой Национальными институтами здоровья, крупномасштабное клиническое испытание менопаузальной ЗГТ показало, что длительное использование эстрогенов и прогестин может увеличивать риск инсультов, сердечных приступов, тромбов и рака груди. После этих результатов компания Wyeth испытала значительное снижение продаж Premarin, Prempro (CEEs и медроксипрогестерона ацетат ) и родственных продуктов с более чем 2 миллиардов долларов в 2002 году до чуть более 1 миллиарда долларов в 2006 году.
Это лекарство было предметом судебного разбирательства; более 13 000 человек подали в суд на Wyeth в период с 2002 по 2009 год. Wyeth и Pharmacia Upjohn преобладали в подавляющем большинстве дел по гормональной терапии, которые ранее рассматривались в суде благодаря сочетанию постановлений судей, вердиктов присяжных и отклонений самих истцов. Из потерь компании два вердикта присяжных были отменены после суда, а другие оспариваются в апелляционном порядке. Wyeth также выиграл пять суммарных судебных решений по делам Prempro и 15 дел, добровольно отклоненных истцами. Компания выиграла увольнения еще в 3000 делах. В 2006 году Мэри Дэниел на судебном процессе в Филадельфии получила 1,5 миллиона долларов компенсации за ущерб, а также нераскрытые штрафные санкции. По состоянию на 2010 год Уайет выиграл последние четыре из пяти дел, последний раз в Вирджинии, обнаружив, что они не несут ответственности за рак груди истца Джорджии Торки-Торк. Уайет был процитирован как сказал, что «многие факторы риска, связанные с раком груди, были идентифицированы, но какую роль в развитии рака у какой-либо отдельной женщины». этому делу также отметила, что в исследовании WHI 99,62% принимали препарат и «не проявляют грудь». рака. "
Группы животных утверждают, что методы животноводства и сбора мочи, используя при производстве КВЭ, вызывайте чрезмерный стресс и страдания для кобыл, участвующих в этом процессе. Активисты-зоотехники заявляют о злоупотреблениях, начиная с неадекватного размера стойла, длительных периодов содержания, обременительного сбора мочи и непрерывных циклов размножения. Несмотря на разногласия, Министерство сельского хозяйства США назвало отрасль ЗГТ ЦВЕ моделью саморегуляции, после достижения преклонного возраста многие кобылы принимаются для отдыха, в то время как некоторые отправляют на корм для кормления.
