Войти
| Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 17-альфа-гидроксилазы | |
|---|---|
| Специальность | Эндокринология, акушерство и гинекология, медицинская генетика  |
Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная дефицитом 17α-гидроксилазы - это необычная форма врожденной гиперплазии надпочечников, возникшая в результате дефекта в гене CYP17A1, который кодирует фермент 17α-гидроксилазу. Это вызывает снижение синтеза кортизола и половых стероидов, что приводит к увеличению продукции минералокортикоидов. Таким образом, общие симптомы включают легкий гипокортизолизм, неоднозначные гениталии у генетических мужчин или нарушение функции яичников в период полового созревания у генетических женщин и гипокалиемическую гипертензию. (соответственно). Однако частичный (неполный) дефицит отличается наличием несовместимых симптомов между пациентами, а пораженные генетические (XX) женщины могут быть полностью бессимптомными, за исключением бесплодия.
17α-гидроксилаза превращает прегненолон и прогестерон в их 17α-гидрокси формы. Это соответствует красным стрелкам на этой схеме реакции. Эта форма ХАГ возникает в результате дефицита фермента 17α-гидроксилазы (также называемой CYP17A1 ). На его долю приходится менее 5% случаев врожденной гиперплазии надпочечников, и он наследуется по аутосомно-рецессивному образцу с зарегистрированной частотой примерно 1 на 1 000 000 рождений.
Наиболее распространенные аномальные аллели этого состояния нарушают как активность 17α-гидроксилазы, так и активность 17,20-лиазы CYP17A1. Подобно другим формам CAH, дефицит 17α-гидроксилазы снижает эффективность синтеза кортизола, что приводит к высоким уровням секреции ACTH и гиперплазии надпочечников. Клинические эффекты этого состояния включают перепроизводство минералокортикоидов и дефицит пренатальных и половых половых стероидов.
функций CYP17A1 в стероидогенезе, где он преобразует прегненолон и прогестерон до их 17α-гидроксиформ. Сам фермент прикреплен к гладкой эндоплазматической сети стероид-продуцирующих клеток коры надпочечников и гонад. CYP17A1 действует как 17α-гидроксилаза и 17,20-лиаза. Двойная активность опосредует три ключевых превращения в синтезе кортизола и половых стероидов :
Реакции гидроксилазы являются частью синтетического пути к кортизолу, а также к половым стероидам, но лиазная реакция необходим только для синтеза половых стероидов. Различные аллели гена CYP17A1 приводят к образованию молекул ферментов с рядом нарушенных или пониженных функций, что создает ряд клинических проблем.
В течение многих десятилетий считалось, что двойная активность ферментов представляет собой два совершенно разных гена и фермента. Таким образом, в медицинских учебниках и нозологиях до недавнего времени описывались два разных заболевания: ХАГ с недостаточностью 17α-гидроксилазы и отчетливый и даже более редкий дефект синтеза половых стероидов, называемый дефицитом 17,20-лиазы (который не является формой ХАГ). В последнее десятилетие стало ясно, что эти две болезни представляют собой разные формы дефектов одного и того же гена. Однако клинические признаки этих двух типов нарушений достаточно различны, поэтому они описаны отдельно в следующих разделах.
Кора надпочечников гиперпластична и чрезмерно стимулирована, без нарушения минералокортикоидный путь. Следовательно, уровни DOC, кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона повышены. Хотя эти предшественники альдостерона являются более слабыми минералокортикоидами, экстремальные повышения обычно обеспечивают достаточное увеличение объема, повышение артериального давления и истощение запасов калия для подавления продукции ренина и альдостерона. У некоторых людей с дефицитом 17α-гидроксилазы гипертония развивается в младенчестве, и почти у 90% это происходит в позднем детстве. Гипертензия с низким содержанием ренина часто сопровождается гипокалиемией из-за потери калия с мочой и метаболическим алкалозом. Эти особенности избытка минералокортикоидов являются основным клиническим признаком отличия более полного дефицита 17α-гидроксилазы от дефицита 17,20-лиазы, который влияет только на половые стероиды. Лечение глюкокортикоидами подавляет АКТГ, возвращает выработку минералокортикоидов к норме и снижает артериальное давление.
Хотя выработка кортизола слишком неэффективна для нормализации АКТГ, 50-100-кратное увеличение кортикостерон обладают достаточно слабой глюкокортикоидной активностью, чтобы предотвратить дефицит глюкокортикоидов и надпочечниковый кризис.
Генетические женщины XX, затронутые общей 17α-гидроксилазой дефицит рождаются с нормальной женской внутренней и внешней анатомией. В ожидаемое время полового созревания ни надпочечники, ни яичники не могут вырабатывать половые стероиды, поэтому не появляются ни развитие груди, ни волосы на лобке. Исследование задержки полового созревания выявило повышенные гонадотропины и нормальный кариотип, тогда как визуализация подтверждает наличие яичников и инфантильной матки. Обнаружение гипертонии и гипокалиемии алкалоза обычно предполагает наличие одной из проксимальных форм ХАГ, а характерные повышения минералокортикоидов подтверждают конкретный диагноз.
Более легкие формы этого дефицита у генетически обусловленных самок допускают некоторая степень полового развития с вариабельной дисрегуляцией репродуктивной системы, которая может включать неполное развитие по шкале Таннера, ретроградное половое развитие, нерегулярные менструации, раннюю менопаузу или - в очень легких случаях - отсутствие физических симптомов, кроме бесплодия. Данные свидетельствуют о том, что только 5% нормальной активности ферментов может быть достаточно, чтобы позволить хотя бы физические изменения женского полового созревания, если не овуляцию и фертильность. У женщин с легкими формами заболевания повышенное артериальное давление и / или бесплодие представляют собой клиническую проблему.
Дефицит 17α-гидроксилазы у генетических мужчин (XY) приводит к умеренному или сильному снижению продукции тестостерона плода надпочечниками и семенниками. Недовирилизация переменная, а иногда и полная. Внешний вид наружных гениталий варьируется от нормального женского до неопределенного и слегка недоразвитого мужского пола. Наиболее часто описываемый фенотип - это маленький фаллос, промежность гипоспадия, малый слепой псевдовагинальный мешок и внутрибрюшные или паховые яички. Вольфов протока является гипопластическим или нормальным, в зависимости от степени дефицита тестостерона. У некоторых из лиц с частичной вирилизацией в период полового созревания развивается гинекомастия, хотя маскулинизация снижается. Наличие гипертонии у большинства отличает их от других форм частичной андрогенной недостаточности или нечувствительности. Фертильность снижается у людей с более чем минимальным дефицитом тестостерона.
Сообщается, что очень небольшое количество людей имели аномальный аллель, который в основном привел к снижению на 17 Активность 20-лиазы, а не как активности гидроксилазы, так и активности лиазы, как описано выше. У этих людей дефект вызван изолированным нарушением синтеза половых стероидов (например, DHEA в надпочечниках, а также гонадного тестостерона и эстрогенов), тогда как минералокортикоидов (например, альдостерона)) и глюкокортикоидов (например, кортизола) остаются нормальными.
Нормальный уровень альдостерона можно отнести к тому факту, что альдостерон не зависит от системы обратной связи оси гипоталамус-гипофиз, а в основном контролируется уровнем калия в сыворотке. Из-за нормального уровня альдостерона гипертония не ожидается.
Нормальный уровень кортизола можно объяснить механизмом сильной отрицательной обратной связи кортизола в системе оси гипоталамус-гипофиз. То есть вначале дефицит 17,20-лиазы блокирует синтез половых стероидных гормонов, заставляя пути выработки большего количества кортизола. Однако первоначальный избыток кортизола быстро корректируется механизмом отрицательной обратной связи - высокий уровень кортизола снижает секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) из фасцикулярной оболочки надпочечников. Таким образом, не происходит перепроизводства минералокортикоидов. Также нет гиперплазии надпочечников.
У пациентов также наблюдалось, что уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) остается в пределах нормы. Причина этого до сих пор неясна.
Дефицит половых стероидов вызывает эффекты, подобные дефициту 17α-гидроксилазы. Сильно пораженные генетические женщины (XX) рождаются с нормальными внутренними и внешними гениталиями, и нет никаких признаков отклонения от нормы до подросткового возраста, когда андрогенные и эстрогенные признаки (например, грудь и волосы на лобке) полового созревания не проявляются. Высокие гонадотропины и инфантильные размеры матки. Яичники могут содержать увеличенные фолликулярные кисты, и овуляция может не произойти даже после замены эстрогена.
Гипертония и избыток минералокортикоидов лечатся заменой глюкокортикоидами, как и при других формах ХАГ.
Большинство генетических женщин с обеими формами дефицита нуждаются в замещении эстрогена, чтобы вызвать половое созревание. Большинству людей также потребуется периодический прогестин для нормализации менструаций. Фертильность обычно снижается из-за того, что созревание яйцеклеток и овуляция плохо поддерживаются сниженной продукцией стероидов внутри яичников.
Самые трудные управленческие решения принимаются мужчинами с более неоднозначной генетикой (XY). Большинство тех, кто сильно недовирилизован, больше похожи на женщин, чем на мужчин, воспитываются как женщины с хирургическим удалением нефункциональных яичек. Если вы вырастили мальчиков, в младенчестве можно дать короткий курс тестостерона, чтобы стимулировать рост полового члена. Хирургия может исправить гипоспадию. Если возможно, яички следует восстановить с помощью орхиопексии. Тестостерон необходимо заменить, чтобы половая зрелость продолжалась на протяжении всей взрослой жизни.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
