Войти
Биология раковых систем включает применение системной биологии подходов к рак исследование, чтобы изучить болезнь как сложную адаптивную систему с проявляющимися свойствами на различных биологических уровнях. Системная биология рака представляет собой применение подходов системной биологии к анализу того, как внутриклеточные сети нормальных клеток нарушаются во время канцерогенеза, с целью разработки эффективных прогностических моделей, которые могут помочь ученым и клиницистам в валидации новых методов лечения и лекарств. Опухоли характеризуются геномной и эпигенетической нестабильностью, которая изменяет функции множества различных молекул и сетей в одной клетке, а также изменяет взаимодействия с местной средой. Поэтому подходы к системной биологии рака основаны на использовании вычислительных и математических методов для расшифровки сложности онкогенеза, а также неоднородности рака.
Системная биология рака охватывает конкретные применения подходов системной биологии к исследованиям рака, в частности (а) потребность в лучших методах для извлечения информации из крупномасштабных сетей, (б) важность интеграции нескольких типов данных при построении более реалистичные модели, (c) проблемы в переводе понимания онкогенных механизмов в терапевтические вмешательства, и (d) роль микросреды опухоли на физическом, клеточном и молекулярном уровнях. Поэтому системная биология рака придерживается целостного взгляда на рак, направленного на интеграцию множества его биологических шкал, включая генетику, сигнальные сети, эпигенетику, клеточное поведение, механические свойства, гистология, клинические проявления и эпидемиология. В конечном счете, свойства рака на одной шкале, например гистология, объясняются свойствами на шкале ниже, например поведением клеток.
Системная биология рака объединяет традиционные фундаментальные и клинические исследования рака с «точными» науками, такими как прикладная математика, инженерия и физика. Он включает в себя спектр технологий «омики» (геномика, протеомика, эпигеномика и т. Д.) И молекулярная визуализация для создания вычислительных алгоритмы и количественные модели, которые проливают свет на механизмы, лежащие в основе ракового процесса, и предсказывают реакцию на вмешательство. Применение биологии раковых систем включает, но не ограничивается, выяснение критических клеточных и молекулярных сетей, лежащих в основе риска, возникновения и прогрессирования рака; тем самым продвигая точку зрения, альтернативную традиционному редукционистскому подходу, который обычно сосредоточен на характеристике отдельных молекулярных аберраций.
Системная биология рака берет свое начало в ряде событий и реализаций в биомедицинских исследованиях, а также в технологических достижениях. Исторически рак идентифицировали, понимали и лечили как монолитное заболевание. Он рассматривался как «чужеродный» компонент, который рос как однородная масса, и его лучше всего лечить путем удаления. Помимо продолжающегося воздействия хирургического вмешательства, этот упрощенный взгляд на рак радикально изменился. Параллельно с разработками молекулярной биологии исследования рака были сосредоточены на выявлении критических онкогенов или генов-супрессоров опухолей в этиологии рака. Эти открытия произвели революцию в нашем понимании молекулярных событий, влияющих на прогрессирование рака. Таргетную терапию можно считать нынешней вершиной достижений, порожденных такими открытиями.
Несмотря на эти достижения, многие нерешенные проблемы остаются, в том числе нехватка новых способов лечения многих типов рака или необъяснимые неудачи лечения и неизбежные рецидивы при тех видах рака, где существует целевое лечение. Такое несоответствие между клиническими результатами и огромными объемами данных, полученных с помощью технологии omics, подчеркивает наличие основных пробелов в наших знаниях об основах рака. Системная биология рака постоянно улучшает нашу способность систематизировать информацию о раке, чтобы заполнить эти пробелы. Основные разработки включают:
Практика системной биологии рака требует тесной физической интеграции ученых с разным опытом. Важные крупномасштабные усилия также предпринимаются для подготовки новой рабочей силы, свободно владеющей языками биологии и прикладной математики. На трансляционном уровне системная биология рака должна способствовать применению точной медицины в лечении рака.
Технологии с высокой пропускной способностью позволяют проводить всесторонний геномный анализ мутаций, перестроек, вариаций числа копий и метилирования на клеточном и тканевом уровнях, а также надежный анализ данных экспрессии РНК и микроРНК, уровни белка и метаболитов.
Список высокопроизводительных технологий и данных, которые они генерируют, с репрезентативными базами данных и публикациями
| Технология | Экспериментальные данные | Репрезентативная база данных |
|---|---|---|
| ДНК-seq, NGS | последовательности ДНК, последовательности экзома, геномы, гены | TCGA, GenBank, DDBJ, Ensembl |
| Microarray, RNA-seq | Уровни экспрессии генов, уровни микроРНК, транскрипты | GEO, Expression Atlas |
| MS, iTRAQ | Концентрация белка, фосфорилирование | GPMdb, PRIDE, Human Protein Atlas |
| C-MS, ГХ-МС, ЯМР | Уровни метаболитов | HMDB |
| ChIP-chip, ChIP-seq | Взаимодействия белок-ДНК, сайты связывания транскрипционных факторов | GEO, TRANSFAC, JASPAR, ENCODE |
| CLI P-seq, PAR-CLIP, iCLIP | Регуляция микроРНК-мРНК | StarBase, miRTarBase |
| Y2H, AP / MS, MaMTH, maPPIT | белок-белковые взаимодействия | HPRD, BioGRID |
| Протеиновый микрочип | Взаимодействие киназа-субстрат | TCGA, PhosphoPOINT |
| SGA, E-MAP, RNAi | Генетический взаимодействия | HPRD, BioGRID |
| массив генотипирования SNP | локусы GWAS, eQTL, аберрантные SNP | Каталог GWAS, dbGAP, dbSNP |
| LUMIER, интеграция данных | Сигнальные пути, метаболические пути, молекулярные сигнатуры | TCGA, KEGG, Reactome |
Вычислительные подходы, используемые в биологии онкологических систем, включают новые математические и вычислительные алгоритмы, которые отражают динамическое взаимодействие экспериментальной биологии и количественных наук. Подход системной биологии рака можно применять на разных уровнях, от отдельной клетки до ткани, пациента с первичной опухолью и возможными метастазами, или к любой комбинации этих ситуаций. Этот подход может интегрировать молекулярные характеристики опухолей на разных уровнях (ДНК, РНК, белок, эпигенетика, визуализация) и с разными интервалами (секунды против дней) с помощью мультидисциплинарного анализа. Одна из основных проблем на пути к успеху, помимо проблемы, создаваемой неоднородностью рака как таковой, заключается в получении высококачественных данных, описывающих клинические характеристики, патологию, лечение и исходы, и интеграции данных в надежные прогностические модели
Математическое моделирование может предоставить полезный контекст для рационального проектирования, проверки и определения приоритетов новых мишеней противораковых препаратов и их комбинаций. Сетевое моделирование и многомасштабное моделирование начали показывать многообещающие возможности для облегчения процесса создания эффективных лекарств от рака. Используя подход системного сетевого моделирования, Schoerberl et al. идентифицировали ранее неизвестный, дополнительный и потенциально лучший механизм ингибирования сигнальной сети рецептора ErbB. ErbB3 оказался наиболее чувствительным узлом, приводящим к активации Akt; Akt регулирует многие биологические процессы, такие как пролиферация, апоптоз и рост, которые имеют отношение к прогрессированию опухоли. Это целевое моделирование проложило путь для первых в своем роде клинических испытаний. Беккал и др. представили нелинейную модель динамики клеточной популяции, разделенной на пролиферативный и неподвижный компартменты. Пролиферативная фаза представляет собой полный клеточный цикл (G (1) -S-G (2) -M) популяции, готовой к делению в конце. Асимптотическое поведение решений нелинейной модели проанализировано в двух случаях, демонстрирующих гомеостаз ткани или экспоненциальный рост опухоли. Модель смоделирована, и ее аналитические прогнозы подтверждены численно. Кроме того, достижения в области аппаратного и программного обеспечения позволили реализовать клинически выполнимые количественные мультимодальные изображения патофизиологии тканей. Ранее усилия, связанные с мультимодальной визуализацией рака, были сосредоточены на интеграции анатомических и функциональных характеристик, таких как ПЭТ-КТ и однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ-КТ), тогда как более недавние достижения и приложения включали интеграцию нескольких количественных функциональные измерения (например, несколько индикаторов ПЭТ, различные механизмы контрастирования МРТ и ПЭТ-МРТ), тем самым обеспечивая более полную характеристику фенотипа опухоли. Огромный объем дополнительных количественных данных, полученных в результате таких исследований, начинает предлагать уникальное понимание возможностей оптимизации ухода за отдельными пациентами. Хотя необходима важная техническая оптимизация и улучшенная биологическая интерпретация результатов мультимодальной визуализации, этот подход уже может быть информативно применен в клинических испытаниях терапевтических средств против рака с использованием существующих инструментов.
В 2004 году Национальный институт рака США запустил программу усилий по интегративной системной биологии рака с целью создания Центров системной биологии рака, которые сосредоточены на анализе рака как сложной биологической системы. Интеграция экспериментальной биологии с математическим моделированием приведет к новому пониманию биологии и новым подходам к лечению рака. Программа объединяет клинических и фундаментальных исследователей рака вместе с исследователями из математики, физики, инженерии, информационных технологий, визуализации и компьютерных наук для работы над раскрытием фундаментальных вопросов биологии рака.
