Войти
Вопросы, на которые могут дать ответы биомаркеры A биомаркер рака относится к веществу или процессу, которые указывают на присутствие рака в теле. биомаркер может быть молекулой, секретируемой опухолью или специфической реакцией организма на наличие рака. Генетические, эпигенетические, протеомные, гликомические биомаркеры и визуализирующие биомаркеры могут использоваться для диагностики, прогноза и эпидемиологии рака. В идеале такие биомаркеры можно анализировать в биологических жидкостях, собранных неинвазивным способом, таких как кровь или сыворотка.
Рак - это болезнь, которая поражает общество во всем мире. Тестирование на биомаркеры позволяет поставить раннюю диагностику для предотвращения смерти. Хотя существуют многочисленные проблемы в переводе исследований биомаркеров в клиническую практику; ряд биомаркеров на основе гена и белка уже использовался в какой-то момент при лечении пациентов; в том числе AFP (рак печени ), BCR-ABL (хронический миелоидный лейкоз ), BRCA1 / BRCA2 (груди / рак яичников ), BRAF V600E (меланома / колоректальный рак ), CA-125 (рак яичников), CA19.9 (рак поджелудочной железы ), CEA (колоректальный рак), EGFR (Немелкоклеточная карцинома легкого ), HER-2 (рак груди), KIT (опухоль стромы желудочно-кишечного тракта ), PSA (специфический антиген простаты) (рак простаты ), S100 (меланома) и многие другие. Сообщается, что сами мутантные белки, обнаруженные с помощью мониторинга выбранных реакций (SRM), являются наиболее специфическими биомаркерами рака, поскольку они могут происходить только из существующей опухоли. Около 40% раковых заболеваний можно вылечить при раннем обнаружении с помощью обследований.
Организации и публикации различаются по определению биомаркера. Во многих областях медицины биомаркеры ограничиваются белками, которые можно идентифицировать или измерить в крови или моче. Однако этот термин часто используется для обозначения любых молекулярных, биохимических, физиологических или анатомических свойств, которые могут быть количественно определены или измерены.
Национальный институт рака (NCI), в частности, определяет биомаркер как: «Биологическая молекула, обнаруженная в крови, других жидкостях организма или тканях, которая является признаком нормального или аномальный процесс, состояние или болезнь. Биомаркер можно использовать, чтобы увидеть, насколько хорошо организм реагирует на лечение заболевания или состояния. Также называется молекулярным маркером и сигнатурной молекулой ».
В исследованиях рака и медицине биомаркеры используются тремя основными способами:
Биомаркеры рака, особенно те, которые связаны с генетическими мутациями или эпигенетические изменения, часто предлагают количественный способ определить, когда люди предрасположены к определенным типам рака. Известные примеры потенциально предиктивных биомаркеров рака включают мутации в генах KRAS, p53, EGFR, erbB2 для колоректального, эзоп рак хагеала, печени и поджелудочной железы ; мутации генов BRCA1 и BRCA2 для рака груди и яичников ; аномальное метилирование генов-супрессоров опухолей p16, CDKN2B и p14ARF для рака мозга ; гиперметилирование MYOD1, CDH1 и CDH13 для рака шейки матки ; и гиперметилирование p16, p14 и RB1 , для рака полости рта.
биомаркеры рака также могут быть полезны при установлении конкретного диагноза. Это особенно актуально, когда необходимо определить, имеют ли опухоли первичное или метастатическое происхождение. Чтобы сделать это различие, исследователи могут сравнивать хромосомные изменения, обнаруженные в клетках, расположенных в первичном участке опухоли, с изменениями, обнаруженными во вторичном участке. Если изменения совпадают, вторичная опухоль может быть идентифицирована как метастатическая; тогда как, если изменения различаются, вторичная опухоль может быть идентифицирована как отдельная первичная опухоль. Например, люди с опухолями имеют высокий уровень циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК) из-за опухолевых клеток, прошедших апоптоз. Этот онкомаркер можно обнаружить в крови, слюне или моче. Возможность определения эффективного биомаркера для ранней диагностики рака недавно была поставлена под сомнение в свете высокой молекулярной гетерогенности опухолей, наблюдаемой в исследованиях секвенирования следующего поколения.
Другой использование биомаркеров в медицине рака предназначено для прогноза заболевания , которое имеет место после того, как у человека был диагностирован рак. Здесь биомаркеры могут быть полезны для определения агрессивности выявленного рака, а также его вероятности ответа на данное лечение. Отчасти это связано с тем, что опухоли, демонстрирующие определенные биомаркеры, могут реагировать на лечение, связанное с экспрессией или присутствием этого биомаркера. Примеры таких прогностических биомаркеров включают повышенные уровни ингибитора металлопептидазы 1 (TIMP1), маркера, связанного с более агрессивными формами множественной миеломы, повышенным рецептором эстрогена (ER) и / или экспрессия рецептора прогестерона (PR), маркеры, связанные с лучшей общей выживаемостью у пациентов с раком груди; амплификация гена HER2 / neu , маркер, указывающий рак груди, вероятно, поддается лечению трастузумабом ; мутация в экзоне 11 протоонкогена c-KIT, маркера, указывающего на стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), вероятно, будет отвечать на иматиниб лечение; и мутации в домене тирозинкиназы EGFR1, маркера, указывающего на немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC), вероятно, ответят на Лечение гефитинибом или герлотинибом.
Биомаркеры рака также можно использовать для определения наиболее эффективной схемы лечения рака конкретного человека. Из-за различий в генетическом составе каждого человека некоторые люди по-разному метаболизируют или изменяют химическую структуру лекарств. В некоторых случаях снижение метаболизма некоторых лекарств может создать опасные условия, при которых в организме накапливается высокий уровень этого лекарства. Таким образом, при принятии решения о дозировке лекарств при лечении рака может быть полезен скрининг таких биомаркеров. Примером является ген, кодирующий фермент тиопуринметилтрансферазу (TPMPT). Лица с мутациями в гене TPMT неспособны метаболизировать большие количества препарата лейкемии, меркаптопурина, что потенциально вызывает фатальное падение количества белой крови для таких пациенты. Таким образом, пациентам с мутациями TPMT рекомендуется назначать более низкую дозу меркаптопурина из соображений безопасности.
Биомаркеры рака также показали свою полезность в мониторинге эффективности лечения с течением времени.. В этой конкретной области проводится много исследований, поскольку успешные биомаркеры могут обеспечить значительное снижение затрат на лечение пациентов, так как современные тесты на основе изображений, такие как КТ и МРТ для мониторинга состояния опухоли, являются очень дорогостоящими.
Одним заметным биомаркером, привлекающим значительное внимание, является биомаркер белка S100 -beta при мониторинге реакции злокачественной меланомы. В таких меланомах меланоциты, клетки, вырабатывающие пигмент в нашей коже, продуцируют белок S100-бета в высоких концентрациях, зависящих от количества раковых клеток. Таким образом, ответ на лечение связан со снижением уровня S100-бета в крови таких людей.
Аналогичным образом дополнительные лабораторные исследования показали, что опухолевые клетки, подвергающиеся апоптозу, могут высвобождать клеточные компоненты, такие как цитохром с, нуклеосомы, расщепленный цитокератин-18 и E-кадгерин. Исследования показали, что эти и другие макромолекулы могут находиться в обращении во время лечения рака, обеспечивая потенциальный источник клинических показателей для мониторинга лечения.
Биомаркеры рака также могут быть полезны для прогнозирования или мониторинг рака рецидив. Тест на рак груди Oncotype DX® является одним из таких тестов, используемых для прогнозирования вероятности рецидива рака груди. Этот тест предназначен для женщин с ранней стадией (стадия I или II), отрицательными по лимфатическим узлам, положительным по рецепторам эстрогена (ER +) инвазивным раком груди, которым будет проводиться лечение гормональная терапия. Oncotype DX рассматривает панель из 21 гена в клетках, взятых во время биопсии опухоли . Результаты теста представлены в виде оценки рецидивов, которая указывает на вероятность рецидива через 10 лет.
В дополнение к их использованию в медицине рака, биомаркеры часто используются в процессе разработки лекарств от рака. Например, в 1960-х годах исследователи обнаружили, что большинство пациентов с хроническим миелогенным лейкозом обладали определенной генетической аномалией на хромосомах 9 и 22, получившей название Филадельфийская хромосома. Когда эти две хромосомы объединяются, они создают вызывающий рак ген, известный как BCR-ABL. У таких пациентов этот ген действует как основная начальная точка всех физиологических проявлений лейкемии. В течение многих лет BCR-ABL просто использовался как биомаркер для стратификации определенного подтипа лейкемии. Однако разработчики лекарств в конечном итоге смогли разработать иматиниб, мощное лекарство, которое эффективно ингибирует этот белок и значительно снижает продукцию клеток, содержащих филадельфийскую хромосому.
Еще одна многообещающая область применения биомаркеров находится в области суррогатных конечных точек. В этом приложении биомаркеры выступают в качестве замены эффектов лекарственного средства на прогрессирование рака и выживаемость. В идеале использование проверенных биомаркеров предотвратило бы необходимость проведения пациентами биопсии опухоли и длительных клинических испытаний, чтобы определить, подействует ли новый препарат. В текущем стандарте лечения метрика для определения эффективности лекарственного средства состоит в том, чтобы проверить, снизило ли оно прогрессирование рака у людей и, в конечном итоге, продлит ли оно выживаемость. Однако успешные суррогаты биомаркеров могут значительно сэкономить время, усилия и деньги, если некачественные препараты можно будет исключить из процесса разработки до того, как они попадут на клинические испытания.
Некоторые идеальные характеристики биомаркеров суррогатных конечных точек включают:
Две области, на которые, в частности, обращают внимание в качестве суррогатных маркеров, включают циркулирующие опухолевые клетки (ЦКО) и циркулирующие миРНК. Оба этих маркера связаны с количеством опухолевых клеток, присутствующих в крови, и, как таковые, есть надежда обеспечить суррогат прогрессии опухоли и метастазирования. Однако существенные препятствия на пути их принятия включают сложность обогащения, идентификации и измерения уровней CTC и miRNA в крови. Для их внедрения в клиническую практику, вероятно, потребуются новые технологии и исследования.
| Тип опухоли | Биомаркер |
|---|---|
| Грудь | ER /PR ( рецептор эстрогена / рецептор прогестерона) |
| HER-2 / neu | |
| Колоректальный | EGFR |
| KRAS | |
| UGT1A1 | |
| Желудочный | HER-2 / neu |
| GIST | c-KIT |
| Лейкемия / лимфома | CD20 |
| CD30 | |
| FIP1L1 - PDGFRalpha | |
| PDGFR | |
| Филадельфийская хромосома (BCR / ABL ) | |
| PML / RAR-alpha | |
| TPMT | |
| UGT1A1 | |
| Легкое | EML4 / ALK |
| EGFR | |
| KRAS | |
| Меланома | BRAF |
| Поджелудочная железа | Повышенные уровни лейцина, изолейцина и валина |
| Яичники | CA-125 |
Другие примеры биомаркеров:
Не все биомаркеры рака должны быть специфичными для разных типов рака. Некоторые биомаркеры, обнаруженные в системе кровообращения, можно использовать для определения аномального роста клеток, присутствующих в организме. Все эти типы биомаркеров можно определить с помощью диагностических анализов крови, что является одной из основных причин, по которым нужно регулярно проходить тестирование на здоровье. Регулярно проходя анализы, многие проблемы со здоровьем, такие как рак, могут быть обнаружены на ранней стадии, что предотвращает многие смерти.
Было показано, что отношение нейтрофилов к лимфоцитам является неспецифическим определяющим фактором для многих видов рака. Это соотношение фокусируется на активности двух компонентов иммунной системы, которые участвуют в воспалительной реакции, которая, как было показано, выше при наличии злокачественных опухолей. Кроме того, основной фактор роста фибробластов (bFGF ) представляет собой белок, который участвует в пролиферации клеток. К сожалению, было показано, что при наличии опухолей он очень активен, что привело к выводу, что он может способствовать более быстрому размножению злокачественных клеток. Исследования показали, что антитела против bFGF могут использоваться для лечения опухолей различного происхождения. Более того, инсулиноподобный фактор роста (IGF-R) участвует в пролиферации и росте клеток. Возможно, он участвует в подавлении апоптоза, запрограммированной гибели клеток из-за какого-либо дефекта. Благодаря этому уровни IGF-R могут повышаться при наличии рака груди, предстательной железы, легких и толстой кишки.
| Биомаркер | Описание | Используемый биосенсор |
|---|---|---|
| NLR (отношение нейтрофилов к лимфоцитам) | Повышается при воспалении, вызванном раком | Нет |
| Базовый фактор роста фибробластов (bFGF) | Этот уровень увеличивается при опухоли присутствует, способствует быстрому размножению опухолевых клеток | Электрохимический |
| инсулиноподобный фактор роста (IGF-R) | Высокая активность в раковых клетках, способствует размножению | Датчик спектроскопии электрохимического импеданса |
