ассоциированный с раком фибробласт

A ассоциированный с раком фибробласт (CAF) (также известный как ассоциированный с опухолью фибробласт ; канцерогенно-ассоциированный фибробласт; активированный фибробласт) представляет собой тип клеток в микроокружении опухоли, который способствует онкогенным свойствам, инициируя ремоделирование внеклеточного матрикса или секретируя цитокины. CAF - это сложный и многочисленный тип клеток в микроокружении опухоли; число не может уменьшаться, так как они не могут подвергнуться апоптозу..

Было обнаружено, что CAF в большом количестве присутствует в строме опухоли. Миофибробласты и фибробласты составляют CAF.

известно, что функции этих CAF стимулируют ангиогенез, поддерживая образование опухолей и, таким образом, пролиферацию раковых клеток и метастазирование. Раковые клетки обычно также устойчивы к лекарствам, чему способствуют CAF. Таким образом, это взаимодействие изучается для потенциальной противораковой терапии.

Нормальные фибробласты способствуют выработке компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллагены, волокна, гликозаминогликаны и гликопротеины и поэтому жизненно важны для восстановления тканей при заживлении ран.

CAF, однако, происходят из нормальных фибробластов, перицитов, гладкомышечных клеток, фиброцитов. или мезенхимальные стволовые клетки Эти CAF затем продолжают поддерживать рост опухоли, секретируя факторы роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF ), фактор роста тромбоцитов (PDGF ) и фактор роста фибробластов (FGF ) и другие хемокины для стимуляции ангиогенеза и, следовательно, роста опухоли.

Содержание

• 1 Маркеры
• 2 Возможное происхождение
  • 2.1 Резидент
  • 2.2 Привлечение из других участков
  • 2.3 Дифференциация
• 3 Роли в раке
  • 3.1 Прогноз
  • 3.2 Влияние на опухолевые клетки
  • 3.3 Ангиогенез
  • 3.4 Метастаз
  • 3.5 Хеморезистентность
• 4 Ссылки

Маркеры

CAF продуцируют ряд белков, специфичных для происхождения клеток. Однако, поскольку нет специфического белка для CAF, комбинация этих белков затем используется в качестве маркеров для идентификации CAF. Высокий уровень маркера будет означать низкий прогноз из-за стадии рака.

Функция маркеров CAF

Название маркеров	Функции
α-актин гладких мышц (α-SMA)	Маркер для миофибробластов
Белок активации фибробластов ( FAP)	Маркер миофибробластов
Тенасцин-C	Регулирует адгезию раковых клеток для инвазии
Периостин	Продукт процесса восстановления тканей
Глиальный антиген нейрона - 2 (NG2)	Больше связано с перицитами. Какие фибробласты происходят из
виментина	белка, ассоциированного с плазматической мембраной
Desmin	Маркер созревания микрососудов (для маркировки ангиогенеза)
рецептор фактора роста тромбоцитов-α и β (PDGFR α и β)
Фибробласт-специфический белок-1 (FSP-1) - S100A4	Миофибробласты и фибробласты составляют CAFs
ASPN	потенциальный новый маркер CAF
STC1	Возможный новый маркер CAF

. Маркеры CAF заметно похожи на маркеры окружающих опухолево-ассоциированных клеток, но в то же время демонстрируют огромную неоднородность поведения, внешнего вида и генотипа.

В 2017 году шведские исследователи попытались разделить молекулярно разные фибробласты на группы в зависимости от их дифференциальной экспрессии маркеров. Они обнаружили перекрывающиеся паттерны экспрессии, которые подтвердили идею о существовании переходных состояний и даже определили плюрипотентность в активированных фибробластах некоторых пациентов (что указывает на клетки-предшественники).

Плеотропные функции (например, стимулирование опухолей и ингибирование опухолей) требуют клеточной пластичности.

Хотя существуют положительные маркеры для CAF, существуют также и отрицательные маркеры, а именно; цитокератин и CD3, поскольку CAFS не имеют эпителиальных и эндотелиальных характеристик.

Возможное происхождение

Происхождение связанных с раком фрибробластов (по данным журнала Journal of Seminal Cancer Biology 2014 г.)

Происхождение CAF различается в зависимости от относительно гистотипа опухоли и места ее происхождения, но их можно в общих чертах разделить на 4 категории. Происхождение каждого типа CAF играет роль в определении функции этой конкретной клетки.

Резидент

Эти CAF возникают из фибробластов в непосредственной близости от опухоли, которые были задействованы раковыми клетками. фактор роста. Этот процесс похож на активное воспаление, но основное различие между этими двумя процессами состоит в том, что при раке фибробласты не могут быть деактивированы, что привело к тому, что опухоли стали называть «незаживающими ранами». Считается, что большинство CAF возникают из дифференцированных резидентных клеток фибробластов.

Нормальные клетки фибробластов получают гормональный сигнал от соседних клеток, что указывает на то, что они должны активироваться, и поэтому классифицируются как CAF. Неясно, почему нормальные фибробласты переходят в CAF, но было обнаружено, что при добавлении трансформирующего фактора роста-бета к фибробластам в культуре они начинают проявлять черты CAF. Известно, что TGF-бета контролирует активацию фибробластов при воспалении.

Набор из других сайтов

CAF также можно набирать из удаленного источника, такого как костный мозг.

Дифференциация

CAF также могут быть получены из дифференциации других типов клеток, таких как MSC. Другое предполагаемое происхождение - дифференциация эндотелиальных или эпителиальных клеток посредством транс-дифференцировки или перехода эпителия в мезенхиму, соответственно.

Было высказано предположение, что CAF лучше концептуализировать как «состояние клетки». Исследования показали, что CAF транс- дифференцировка может быть вызвана эпигенетическими факторами.

Роли в раке

Прогноз

В целом наличие и плотность связанных с раком фибробластов (CAF) указывают на плохой прогноз для пациент и так являются сторонниками опухоли. Однако их можно использовать в качестве маркеров для диагностики и лечения, таким образом ставя диагноз на более ранней стадии.

Было обнаружено, что присутствие подпланина в CAF играет фундаментальную роль в ухудшении прогноза пациентов с аденокарциномой легких; однако это может быть полезно в качестве маркера для диагностики на ранней стадии.

В аденокарциномах пищевода CAF высвобождают периостин белка ECM и способствуют росту опухолевых клеток посредством паракринной передачи сигналов. Однако блокирование специфических рецепторов и путей интегрина может остановить инвазию опухолевых клеток. Чем выше плотность CAF при раке полости рта, тем хуже прогноз, так как это значительно снижает 5-летнюю выживаемость. В этом исследовании также было доказано, что принадлежность к женщине является большим фактором риска, поскольку мужчины более защищены от этих эффектов.

Влияние на опухолевые клетки

Было обнаружено, что ассоциированные с раком фибробласты способствуют росту опухоли.. Они делают это посредством ряда различных механизмов, в частности ангиогенеза, метастазирования и уклонения от иммунитета. CAF экспрессируют различные цитокины и факторы, которые активируют пути, способствующие онкогенезу, и способствуют их развитию. Они могут нарушать нормальные функции клеток, такие как регуляция клеточного цикла и гибель клеток, или сигнализировать определенным типам клеток о мобилизации и активации их проопухолевых действий. Кроме того, было обнаружено, что действие CAF на неопластические клетки уникально для типа опухолевых клеток. Высвобождение цитокинов из CAF связано с карциномой груди через метаболизм и производство ферментов синтеза андрогенов. Кроме того, что касается прогрессирования рака груди, CAF индуцирует высвобождение факторов роста, таких как FGF и HGF, которые, в свою очередь, индуцируют гиперпролиферацию эпителиальных клеток груди. Реорганизация EMT и ECM являются дополнительными механизмами, с помощью которых CAF вызывают рак. FSP1, который секретируется CAF, способствует развитию опухолей другим способом - изменяя микроокружение опухоли (TME). Некоторые CAF также рециркулируют побочные продукты анаэробного метаболизма, используя другие метаболические пути для поддержания роста раковых клеток.

Ангиогенез

Ангиогенез является важным аспектом развития опухоли. Чтобы опухоль росла и значительно увеличивалась в размерах, она должна иметь достаточное кровоснабжение. Если опухоль не может обеспечить необходимое кровоснабжение, клетки внутри опухоли начнут умирать, и дальнейший рост будет остановлен. Ангиогенные факторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор 1, полученный из стромальных клеток (SDF-1), фактор роста фибробластов (FGF) и фактор роста тромбоцитов (PDGF), экспрессируются CAF для стимулирования роста новой крови. сосуды. Некоторые из этих факторов могут также привлекать клетки, которые жизненно важны для ангиогенного процесса, например, SDF-1 привлекает эндотелиальные клетки костного мозга.

Метастазы

CAF, как было обнаружено, способствуют метастазированию опухоли разными способами. Во-первых, они могут изменять экспрессию генов, и было обнаружено, что они активируют специфические гены, участвующие в протанкогенных путях, включая фактор теплового шока 1 (HSF1). Они также могут влиять на функцию генов-супрессоров опухолей, таких как опухолевый белок p53, что приводит к более высокой скорости пролиферации клеток из-за потери контроля над клеточным циклом. Кроме того, CAF обладают способностью расщеплять белки внеклеточного матрикса и базальных мембран, что приводит к нарушению нормальной структуры, позволяя клеткам перемещаться из своей первичной области. Группа белков, известных как матриксные металлопротеиназы, играет ключевую роль в этом процессе. CAF также направляет движение неопластических клеток, используя Rho-зависимый сигнальный путь для создания треков для этих клеток в матрице.

Chemoresistance

В некоторых случаях характеристики CAF обеспечивают терапевтическую устойчивость. Устойчивость к растворимым факторам возникает, когда CAF либо непосредственно секретирует сигналы (цитокины или факторы роста), либо воздействует на клетки вокруг них, чтобы испускать аналогичные сигналы, что снижает эффективность терапевтических препаратов. Например, это можно сделать либо за счет повышенной секреции антиапоптотических факторов, либо за счет изменения клеточной среды (например, pH), чтобы противодействовать действию лекарства. Другой формой является лекарственная устойчивость, опосредованная клеточной адгезией. Это включает в себя плотное прикрепление неопластических клеток к внеклеточному матриксу или стромальным клеткам. Например, секреция TGF-бета позволяет раковым клеткам более успешно связываться с внеклеточным матриксом, таким образом избегая действия некоторых противораковых препаратов.

Ссылки

1. ^Чирри, Паоло; Кьяруги, Паола (12 марта 2011 г.). «Фибробласты, ассоциированные с раком: обратная сторона медали». Американский журнал исследований рака. 1 (4): 482–497. ISSN 2156-6976. PMC 3186047. PMID 21984967.
2. ^ Де Вейрман К., Рао Л., Де Брюйне Э, Меню E, Ван Фалькенборг Э, Ван Рит I, Фрассанито М.А., Ди Марцо Л., Вакка А., Вандеркеркен К. (июнь 2014). «Связанные с раком фибробласты и рост опухоли: фокус на множественной миеломе». Раки (Базель). 6 (3): 1363–81. doi : 10.3390 / Cancers6031363. PMC 4190545. PMID 24978438.
3. ^ Сига К., Хара М., Нагасаки Т., Сато Т., Такахаши Х., Такеяма Х. (декабрь 2015 г.). «Связанные с раком фибробласты: их характеристики и их роль в росте опухолей». Раки (Базель). 7 (4): 2443–58. doi : 10.3390 / Cancers7040902. PMC 4695902. PMID 26690480.
4. ^ Оримо А., Гупта П.Б., Сгрой округ Колумбия, Арензана-Сейсдедос Ф., Делоне Т., Наим Р., Кэри В.Дж., Ричардсон А.Л., Вайнберг Р.А. (май 2005 г.). «Стромальные фибробласты, присутствующие в инвазивных карциномах груди человека, способствуют росту опухолей и ангиогенезу за счет повышенной секреции SDF-1 / CXCL12». Cell. 121 (3): 335–48. doi : 10.1016 / j.cell.2005.02.034. PMID 15882617.
5. ^Эрез Н., Труитт М., Олсон П., Аррон С.Т., Ханахан Д. (февраль 2010 г.). «Связанные с раком фибробласты активируются при зарождающейся неоплазии, чтобы управлять опухолевым воспалением зависимым от NF-kappaB способом». Раковая клетка. 17 (2): 135–47. DOI : 10.1016 / j.ccr.2010.04.018. PMID 20138012.
6. ^Джаннони, Элиза; Бьянкини, Франческа; Мазьери, Лоренцо; Серни, Серджио; Торре, Эухенио; Калорини, Лидо; Кьяруги, Паола (31 августа 2010 г.). «Взаимная активация раковых клеток простаты и связанных с раком фибробластов стимулирует эпителиально-мезенхимальный переход и развитие рака». Исследования рака. 70 (17): 6945–6956. DOI : 10.1158 / 0008-5472.can-10-0785. PMID 20699369.
7. ^ Madar S, Goldstein I, Rotter V (август 2013 г.). «« Фибробласты, ассоциированные с раком »- больше, чем кажется на первый взгляд». Trends Mol Med. 19 (8): 447–53. doi : 10.1016 / j.molmed.2013.05.004. PMID 23769623.
8. ^Tracy, Lauren E.; Minasian, Raquel A.; Катерсон, Э. (2014-08-20). «Внеклеточный матрикс и функция дермальных фибробластов в заживающей ране». Достижения в лечении ран. 5 (3): 119–136. doi : 10.1089 / wound.2014.0561. ISSN 2162-1918. PMC 4779293. PMID 26989578.
9. ^Рясанен, Кати; Вахери, Антти (2010). «Активация фибробластов в раковой строме». Экспериментальные исследования клеток. 316 (17): 2713–2722. doi : 10.1016 / j.yexcr.2010.04.032. PMID 20451516.
10. ^Weber, Cynthia E.; Куо, Пол С. (2012). «Микроокружение опухоли». Хирургическая онкология. 21 (3): 172–177. doi : 10.1016 / j.suronc.2011.09.001. PMID 21963199.
11. ^ Аугстен М. (2014). «Связанные с раком фибробласты как другой тип поляризованных клеток микроокружения опухоли». Фасад Онкол. 4 : 62. doi : 10.3389 / fonc.2014.00062. ISSN 2234-943X. PMC 3973916. PMID 24734219.
12. ^ Саппино А.П., Скалли О., Джексон Б., Шюрч В., Габбиани Г. (май 1988 г.). «Гладкомышечная дифференцировка в стромальных клетках злокачественных и доброкачественных тканей груди». Int. J. Рак. 41 (5): 707–12. doi : 10.1002 / ijc.2910410512. ISSN 1097-0215 ​​. PMID 2835323.
13. ^Orend G, Chiquet-Ehrismann R (декабрь 2006 г.). «Tenascin-C индуцированная передача сигналов при раке». Cancer Lett. 244 (2): 143–63. doi : 10.1016 / j.canlet.2006.02.017. PMID 16632194.
14. ^Кикучи Ю., Кашима Т.Г., Нишияма Т., Симадзу К., Моришита Ю., Симадзаки М., Кии И., Хорие Х., Нагаи Х., Кудо А., Фукаяма М. (август 2008 г.). «Периостин экспрессируется в перикриптальных фибробластах и ​​связанных с раком фибробластах в толстой кишке». J. Histochem. Cytochem. 56 (8): 753–64. DOI : 10.1369 / jhc.2008.951061. PMC 2443605. PMID 18443362.
15. ^Arentz G, Chataway T., Price TJ, Izwan Z, Hardi G, Cummins AG, Hardingham JE (декабрь 2011 г.). «Экспрессия десмина в строме колоректального рака коррелирует с заболеванием на поздней стадии и отмечает ангиогенные микрососуды». Clin Proteomics. 8 (1): 16. doi : 10.1186 / 1559-0275-8-16. ISSN 1559-0275. PMC 3259060. PMID 22141345.
16. ^ Орр Б., Риддик А.С., Стюарт Г.Д., Андерсон Р.А., Франко О.Е., Хейворд С.В., Томсон А.А. (март 2012 г.). «Идентификация стромально экспрессируемых молекул в предстательной железе путем профилирования маркеров связанных с раком фибробластов, нормальных фибробластов и предстательной железы плода». Онкоген. 31 (9): 1130–42. doi : 10.1038 / onc.2011.312. ISSN 0950-9232. PMC 3307063. PMID 21804603.
17. ^Baglole, Carolyn J.; Смит, Терри Дж.; Фостер, Дэвид; Сайме, Патрисия Дж.; Фелдон, Стив; Фиппс, Ричард П. (2006). Ремонт тканей, сокращение и миофибробласты. Подразделение биотехнологической разведки. Спрингер, Бостон, Массачусетс. С. 32–39. DOI : 10.1007 / 0-387-33650-8_4. ISBN 9780387336497.
18. ^Буш С., Андерссон Д., Бом Э, Уолш К., Стольберг А., Ландберг Г. (апрель 2017 г.). «Модель клеточной организации и молекулярной дифференциации фибробластов, связанных с раком груди». Мол. Рак. 16 (1): 73. doi : 10.1186 / s12943-017-0642-7. ISSN 1476-4598. PMC 5376683. PMID 28372546.
19. ^Суковати СН, Анфусо Б., Кроке Л.С., Тирибелли С. (март 2015 г.). «Роль мультипотентных фибробластов, ассоциированных с раком, в гепатоканцерогенезе». BMC Рак. 15 : 188. doi : 10.1186 / s12885-015-1196-y. ISSN 1471-2407. PMC 4389787. PMID 25879842.
20. ^Calon A, Tauriello DV, Batlle E (апрель 2014 г.). «TGF-бета в CAF-опосредованном росте опухоли и метастазировании». Семин. Cancer Biol. 25 : 15–22. doi : 10.1016 / j.semcancer.2013.12.008. PMID 24412104.
21. ^Цирри, Паоло; Кьяруги, Паола (12 марта 2011 г.). «Фибробласты, ассоциированные с раком: обратная сторона медали». Американский журнал исследований рака. 1 (4): 482–497. ISSN 2156-6976. PMC 3186047. PMID 21984967.
22. ^Наир Н., Калле А.С., Захра М.Х., Прието-Вила М., Оо А.К., Херли Л., Вайдьянатх А., Сено А., Масуда Дж., Ивасаки Ю., Танака Х, Касаи Т., Сено М. (июль 2017 г.). «Модель раковых стволовых клеток как точка происхождения ассоциированных с раком фибробластов в микроокружении опухоли». Научный сотрудник 7 (1): 6838. Bibcode : 2017NatSR... 7.6838N. DOI : 10.1038 / s41598-017-07144-5. ISSN 2045-2322. PMC 5533745. PMID 28754894.
23. ^Дворак, Гарольд Ф. (1986-12-25). «Опухоли: не заживающие раны». Медицинский журнал Новой Англии. 315 (26): 1650–1659. doi : 10,1056 / nejm198612253152606. ISSN 0028-4793. PMID 3537791.
24. ^Ван, Цзинъи; Мин, Анжи; Гао, Шань; Тан, Чжангуй (01.05.2014). «Генетическая регуляция и потенциально терапевтическое применение связанных с раком фибробластов при раке полости рта». Журнал оральной патологии и медицины. 43 (5): 323–334. doi : 10.1111 / jop.12098. ISSN 1600-0714. PMID 23782231.
25. ^Каллури Р., Зейсберг М. (май 2006 г.). «Фибробласты в раке». Nat. Преподобный Рак. 6 (5): 392–401. doi : 10.1038 / nrc1877. PMID 16572188.
26. ^Karnoub, Antoine E.; Dash, Ajeeta B.; Во, Энни П.; Салливан, Эндрю; Брукс, Мэри В.; Белл, Джордж В.; Richardson, Andrea L.; Поляк, Корнелия; Тубо, Росс (2007). «Мезенхимальные стволовые клетки в строме опухоли способствуют метастазированию рака груди». Природа. 449 (7162): 557–563. Bibcode : 2007Natur.449..557K. doi : 10.1038 / nature06188. PMID 17914389.
27. ^Дов., Зипори (2009). Биология стволовых клеток и молекулярные основы состояния стволовых клеток. Тотова, Нью-Джерси: Humana. ISBN 9781607611295. OCLC 432708883.
28. ^Рудник Дж. А., Купервассер К. (октябрь 2012 г.). «Стромальные биомаркеры в развитии и прогрессировании рака груди». Clin. Exp. Метастаз. 29 (7): 663–72. DOI : 10.1007 / s10585-012-9499-8. ISSN 0262-0898. PMID 22684404.
29. ^Кубучи Ю., Юруги Ю., Вакахара М., Сакабэ Т., Харуки Т., Носака К., Мива К., Араки К., Танигучи И., Сиоми Т., Накамура Н., Умекита Ю. ( Февраль 2018). «Экспрессия подпланина в ассоциированных с раком фибробластах предсказывает неблагоприятный прогноз у пациентов с патологической аденокарциномой легкого IA стадии» (PDF). Гистопатология. 72 (3): 490–499. doi : 10.1111 / his.13390. ISSN 1365-2559. PMID 28881047.
30. ^Андервуд Т.Дж., Хайден А.Л., Деруэ М., Гарсия Э., Нобл Ф., Уайт М.Дж., Третийборо С., Мид А., Клемонс Н., Меллон М., Узохо К., Примроуз Дж. Н., Blaydes JP, Thomas GJ (февраль 2015 г.). «Связанные с раком фибробласты предсказывают плохой результат и способствуют периостин-зависимой инвазии при аденокарциноме пищевода». J. Pathol. 235 (3): 466–77. doi : 10.1002 / путь.4467. ISSN 1096-9896. PMC 4312957. PMID 25345775.
31. ^VERED, M.; GRAIZEL, D.; ЗЛОТОГОРСКИЙ-ГУРВИТЦ, А.; ROSEN, E.; ЦЕСИС, И. (2017). "Прогностическое значение ассоциированных с раком фибробластов при раке полости рта: систематический обзор литературы и метаанализа". Оральная хирургия, оральная медицина, оральная патология и оральная радиология. 124 (3): e222. doi : 10.1016 / j.oooo.2017.06.080.
32. ^Gascard P, Tlsty TD (май 2016 г.). «Фибробласты, ассоциированные с карциномой: управление составом злокачественной опухоли». Genes Dev. 30 (9): 1002–19. doi : 10.1101 / gad.279737.116. ISSN 0890-9369. PMC 4863733. PMID 27151975.
33. ^ Öhlund D, Elyada E, Tuveson D (июль 2014 г.). «Неоднородность фибробластов в ране рака». J. Exp. Med. 211 (8): 1503–23. doi : 10.1084 / jem.20140692. ISSN 0022-1007. PMC 4113948. PMID 25071162.
34. ^Кикучи К., Макнамара К.М., Мики Й., Мун Дж.Й., Чой М.Х., Омата Ф., Сакураи М., Онодера Й., Рай Й, Охи Й, Сагара Й, Мияшита М., Исида Т., Охучи Н., Сасано Х. (декабрь 2017 г.). «Влияние цитокинов, полученных из связанных с раком фибробластов, на андрогенные синтетические ферменты при карциноме молочной железы, отрицательной по рецепторам эстрогена». Рак молочной железы Res. Обращаться. 166 (3): 709–723. DOI : 10.1007 / s10549-017-4464-5. ISSN 0167-6806. PMID 28831645.
35. ^Buchsbaum, Rachel J.; О, Сон Ён (27 января 2016). «Фибробласты, связанные с раком груди: где мы находимся и куда нам нужно идти». Раки. 8 (2): 19. doi : 10.3390 / Cancers8020019. PMC 4773742. PMID 26828520.
36. ^Син, Фэй; Саиду, Джамила; Ватабэ, Коуносукэ (01.01.2010). «Фибробласты, ассоциированные с раком (CAF) в микроокружении опухоли». Границы биологических наук. 15 : 166–179. DOI : 10.2741 / 3613. ISSN 1093-9946. PMC 2905156. PMID 20036813.
37. ^Кукуракис М.И., Гиатроманолаки А., Харрис А.Л., Сивридис Э. (январь 2006 г.). «Сравнение метаболических путей между раковыми клетками и стромальными клетками при колоректальных карциномах: роль метаболической выживаемости для опухоль-ассоциированной стромы». Cancer Res. 66 (2): 632–7. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3260. PMID 16423989.
38. ^ Каллури Р. (август 2016 г.). «Биология и функция фибробластов при раке». Nat. Преподобный Рак. 16 (9): 582–98. doi : 10.1038 / nrc.2016.73. PMID 27550820.