Кадгерины (названные в честь «кальций-зависимой адгезии») представляют собой важный тип молекулы клеточной адгезии (CAM) в образовании слипшихся соединений для связывания клеток друг с другом. Кадгерины представляют собой класс трансмембранных белков типа 1. Их функция зависит от ионов кальция (Ca) , отсюда и их название. Адгезия между клетками опосредуется внеклеточными доменами кадгерина, тогда как внутриклеточный цитоплазматический хвост ассоциируется с многочисленными адапторными и сигнальными белками, вместе именуемыми кадгерин адгезомой.
Надсемейство кадгеринов включает кадгерины, 11>протокадгерины, десмоглеины, десмоколлины и другие. По своей структуре они имеют общие кадгериновые повторы, которые представляют собой внеклеточные Са- связывающие домены. Существует несколько классов молекул кадгерина, каждый из которых обозначается префиксом (в общем, с указанием типа ткани, с которой он связан). Было замечено, что клетки, содержащие конкретный подтип кадгерина, имеют тенденцию группироваться вместе, исключая другие типы, как в культуре клеток, так и во время развития. Например, клетки, содержащие N-кадгерин, имеют тенденцию к кластеризации с другими клетками, экспрессирующими N-кадгерин. Однако было отмечено, что скорость перемешивания в экспериментах с культурами клеток может влиять на степень гомотипической специфичности. Кроме того, несколько групп наблюдали гетеротипическую аффинность связывания (т.е. связывание различных типов кадгерина вместе) в различных анализах. Одна из существующих моделей предполагает, что клетки различают подтипы кадгерина на основе кинетической специфичности, а не термодинамической специфичности, поскольку разные типы гомотипических связей кадгерина имеют разное время жизни.
Кадгерины синтезируются как полипептиды и претерпевают множество посттрансляционных модификаций для становятся белками, которые опосредуют межклеточную адгезию и распознавание. Эти полипептиды состоят примерно из 720–750 аминокислот. Каждый кадгерин имеет небольшой С-концевой цитоплазматический компонент, трансмембранный компонент, а остальная часть белка является внеклеточной (вне клетки). Трансмембранный компонент состоит из одноцепочечных гликопротеиновых повторов. Поскольку кадгерины зависимы от Са, они имеют пять тандемных повторов внеклеточного домена, которые действуют как сайт связывания для ионов Са. Их внеклеточный домен взаимодействует в двух отдельных транс-димерных конформациях: димеры с заменой цепей (S-димеры) и X-димеры. На сегодняшний день идентифицировано и секвенировано более 100 типов кадгеринов у людей.
Функциональность кадгеринов зависит от образования двух идентичных субъединиц, известных как гомодимеры. Гомодимерные кадгерины создают межклеточную адгезию с кадгеринами, присутствующими в мембранах других клеток, путем изменения конформации цис-димеров на транс-димеры. Как только сформируется межклеточная адгезия между кадгеринами, присутствующими в клеточных мембранах двух разных клеток, могут быть образованы слипчивые соединения, когда белковые комплексы, обычно состоящие из α-, β- и γ-катенинов, связываются с цитоплазматической частью кадгерина.
Кадгерины действуют как рецепторы и лиганды для других молекул. Во время развития их поведение помогает правильно позиционировать клетки: они несут ответственность за разделение различных слоев ткани и за миграцию клеток. На самых ранних стадиях развития наиболее сильно экспрессируется Е-кадгерин (эпителиальный кадгерин). Многие кадгерины предназначены для выполнения определенных функций в клетке и по-разному экспрессируются в развивающемся эмбрионе. Например, во время нейруляции, когда нервная пластинка формируется в эмбрионе, ткани, расположенные рядом с черепными нервными складками, имеют пониженную экспрессию N-кадгерина. Напротив, экспрессия N-кадгеринов остается неизменной в других регионах нервной трубки, которая расположена на передне-задней оси позвоночного. Экспрессия различных типов кадгеринов в клетке варьируется в зависимости от специфической дифференцировки и спецификации организма во время развития.
Кадгерины играют жизненно важную роль в миграции клеток через эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), который требует, чтобы кадгерины образовывали адгезивные соединения с соседними клетками. В клетках нервного гребня, которые являются временными клетками, которые возникают в развивающемся организме во время гаструляции и функционируют в формировании паттерна плана тела позвоночных, кадгерины необходимы для обеспечения миграции клеток с образованием тканей или органов. Кроме того, было показано, что кадгерины, ответственные за событие EMT на раннем этапе развития, имеют решающее значение для перепрограммирования определенных взрослых клеток в плюрипотентное состояние, формируя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК).
После развития кадгерины играют роль в поддержании структуры клеток и тканей, а также в клеточном движении. Регуляция экспрессии кадгерина может происходить посредством метилирования промотора среди других эпигенетических механизмов.
Комплекс E-кадгерин-катенин играет ключевую роль в клеточной адгезии; потеря этой функции была связана с повышенной инвазивностью и метастазированием опухолей. Подавление экспрессии E-кадгерина рассматривается как одно из основных молекулярных событий, ответственных за дисфункцию межклеточной адгезии, которая может привести к локальной инвазии и, в конечном итоге, к развитию опухоли. Из-за своей важной роли в подавлении опухолей, E-кадгерин также называют «супрессором инвазии».
Было обнаружено, что кадгерины и другие дополнительные факторы взаимосвязаны на формирование и рост некоторых видов рака и на то, как опухоль продолжает расти. E-кадгерины, также известные как эпителиальные кадгерины на поверхности одной клетки, могут связываться с кадгеринами того же типа на другой, образуя мосты. Указывается, что потеря молекулы клеточной адгезии Е кадгерин причинно участвует в образовании эпителиальных типов рака, таких как карциномы. Изменения в любом типе экспрессии кадгерина могут не только контролировать адгезию опухолевых клеток, но также влиять на передачу сигнала, что приводит к неконтролируемому росту раковых клеток.
. При раке эпителиальных клеток нарушение адгезии клеток к клеткам может привести к развитию вторичных злокачественных новообразований. далекие от первичного очага рака, могут возникать в результате аномалий экспрессии E-кадгеринов или связанных с ним катенинов. САМ, такие как гликопротеины кадгерина, обычно действуют как клей, удерживающий клетки вместе, и действуют как важные медиаторы межклеточных взаимодействий. E-кадгерины на поверхности всех эпителиальных клеток связаны с актиновым цитоскелетом посредством взаимодействия с катенинами в цитоплазме. Таким образом, прикрепленные к цитоскелету, E-кадгерины на поверхности одной клетки могут связываться с таковыми на другой с образованием мостиков. При раке эпителиальных клеток нарушение адгезии клеток к клеткам, которое может приводить к метастазам, может быть результатом аномалий экспрессии E-кадгерина или связанных с ним катенинов.
Это семейство гликопротеины ответственны за кальций-зависимый механизм внутриклеточной адгезии. E-кадгерины имеют решающее значение в эмбриогенезе во время нескольких процессов, включая гаструляцию, нейруляцию и органогенез. Кроме того, подавление E-кадгерина ухудшает внутриклеточную адгезию. Уровни этой молекулы повышаются во время лютеиновой фазы, в то время как ее экспрессия регулируется прогестероном с кальцитонином эндометрия.
Кадгериновый домен (повтор) | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ленточное изображение повторяющейся единицы во внеклеточном E -кадгериновый эктодомен мыши (PDB : 3Q2V ) | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
Символ | Кадгерин | ||||||||
Pfam | PF00028 | ||||||||
InterPro | IPR002126 | ||||||||
SMART | CA | ||||||||
PROSITE | PDOC00205 | ||||||||
SCOPe | 1nci / SUPFAM | ||||||||
Membranome | 114 | ||||||||
| |||||||||
См. Pfam CL0159 для других семейств кадгеринов. |
Считается, что существует более 100 различных типов кадгеринов обнаружены у позвоночных, которых можно разделить на четыре группы: классические, десмосомные, протокадгерины и нетрадиционные. Такое большое разнообразие достигается за счет сочетания нескольких генов, кодирующих кадгерин, с альтернативными механизмами сплайсинга РНК. Беспозвоночные содержат менее 20 типов кадгеринов.
Различные члены семейства кадгеринов встречаются в разных местах.
Протокадгерины - самая крупная подгруппа млекопитающих в суперсемействе кадгеринов гомофильных белков клеточной адгезии.