Cytochrome P450, семейство 1, подсемейство A полипептид 1 представляет собой белок , который у человека кодируется геном CYP1A1. Белок входит в суперсемейство ферментов цитохрома P450.
CYP1A1 участвует в фазе I ксенобиотика и метаболизм лекарственного средства (один из субстратов - теофиллин ). Он ингибируется гесперетином (флавоноид, обнаруженным в лайме, сладком апельсине), фторхинолонами и макролидами и индуцируется ароматическими углеводороды.
CYP1A1 также известен как AHH (арилгидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов (полициклических ароматических углеводородов, ПАУ), например, бензо [a] пирена (BaP), превращая его в эпоксид. В этой реакции окисление бензо [a] пирена катализируется CYP1A1 с образованием BaP-7,8-эпоксида, который может быть дополнительно окислен эпоксидгидролазой (EH) с образованием BaP-7,8. -дигидродиол. Наконец, CYP1A1 катализирует этот промежуточный продукт с образованием BaP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида, который является канцерогеном.
. Однако эксперимент in vivo с генно-дефицитными мышами показал, что гидроксилирование бензо [a] пирен CYP1A1 может оказывать общее защитное действие на ДНК, а не вносить вклад в потенциально канцерогенные модификации ДНК. Этот эффект, вероятно, связан с тем фактом, что CYP1A1 очень активен в слизистой оболочке кишечника и, таким образом, подавляет проникновение проглоченного бензо [a] пирена канцерогена в системный кровоток.
метаболизм CYP1A1 различных чужеродных агентов до канцерогены вовлечены в формирование различных типов рака человека.
CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, которые имеют как физиологические, так и патологические активности. CYP1A1 обладает моноксигеназной активностью, поскольку он метаболизирует арахидоновую кислоту до 19-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (19-HETE) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), но также обладает эпоксигеназной активностью. в том, что он метаболизирует докозагексаеновую кислоту в эпоксиды, в первую очередь 19R, 20S-эпоксиэйкозапентаеновую кислоту и 19S, 20R-изомеры эпоксиэйкозапентаеновой кислоты (так называемые 19,20-EDP) и аналогично метаболизирует от эйкозапентаеновой кислоты до эпоксидов, в первую очередь 17R, 18S-эйкозатетраеновой кислоты и изомеров 17S, 18R-эйкозатетраеновой кислоты (обозначаемых 17,18-EEQ). Также был продемонстрирован синтез 12 (S) -HETE с помощью CYP1A1. 19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например он сужает артериолы, повышает кровяное давление, способствует воспалительным ответам и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-НЕТЕ в ингибировании 20-НЕТЕ in vivo не были продемонстрированы (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ).
Метаболиты EDP (см. эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ (см. эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким диапазоном активности. В различных моделях на животных и исследованиях in vitro тканей животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавить воспаление; ингибировать ангиогенез, миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и подавляют рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека. Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют у людей так же, как и на животных моделях, и что метаболиты EDP и EEQ в качестве продуктов омега-3 жирных кислот, докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты способствуют многие полезные эффекты приписываются диетическим жирным кислотам омега-3. Метаболиты EDP и EEQ недолговечны, они инактивируются в течение секунд или минут после образования эпоксидгидролазами, особенно растворимой эпоксидгидролазой, и поэтому действуют локально. CYP1A1 - один из основных внепеченочных ферментов цитохрома P450; он не считается основным фактором образования указанных эпоксидов, но может действовать локально в определенных тканях, таких как кишечник, и при определенных раковых заболеваниях.
Экспрессия гена CYP1A1, наряду с экспрессией генов CYP1A2 / 1B1, регулируется гетеродимерным фактором транскрипции, который состоит из рецептора арилгидрокарбоната, лиганд активировал фактор транскрипции и ядерный транслокатор рецептора арилуглеводорода. Более того, в кишечнике, но не в печени, экспрессия CYP1A1 зависит от TOLL-подобного рецептора 2 (TLR2 ), который распознает бактериальные поверхностные структуры, такие как липотейхоевая кислота. Кроме того, было показано, что опухолевый супрессор p53 влияет на экспрессию CYP1A1, тем самым модулируя метаболическую активацию нескольких канцерогенов окружающей среды, таких как ПАУ.
Несколько полиморфизмов были идентифицированы в CYP1A1, некоторые из которых приводят к более высоко индуцибельной активности AHH. CYP1A1 полиморфизмы включают:
Высокоиндуцируемые формы CYP1A1 связаны с повышенным риском рака легких у курильщиков. (Ссылка = Kellerman et al., New Eng J Med 1973: 289; 934-937) Легкие курильщики с чувствительным генотипом CYP1A1 имеют в семь раз более высокий риск развития рака легких по сравнению с курильщиками с нормальным генотипом.