Войти
Cullin-4B представляет собой белок , который у человека кодируется геном CUL4B , который расположен на Х-хромосоме. CUL4B имеет высокое сходство последовательностей с CUL4A, с которым он разделяет определенные функции E3 убиквитинлигазы. CUL4B в значительной степени экспрессируется в ядре и регулирует несколько ключевых функций, включая: клеточный цикл прогрессирование, ремоделирование хроматина и неврологическое и плацентарное развитие у мышей. У людей CUL4B был вовлечен в Х-связанную умственную отсталость и часто мутировал в аденокарциноме поджелудочной железы и в небольшом проценте различных видов рака легких. Вирусы, такие как ВИЧ, также могут кооптировать комплексы на основе CUL4B, чтобы способствовать вирусному патогенезу. Комплексы CUL4B, содержащие цереблон, также являются мишенью тератогенного препарата талидомид.
CUL4B человека состоит из 913 аминокислот и имеет высокую степень идентичности последовательностей (84%) с CUL4A за исключением его уникальной N-концевой области. Крайний N-конец CUL4B неупорядочен, и в настоящее время неясно, какими структурными и функциональными качествами он обладает. CUL4B связывается с бета-пропеллером адапторного белка DDB1, который взаимодействует с многочисленными факторами, ассоциированными с DDB1-CUL4 (DCAF). Это взаимодействие является решающим для рекрутирования субстратов в комплекс убиквитин-лигазы. На С-конце CUL4B взаимодействует с белком RBX1 / ROC1 через его домен RING. RBX1 является основным компонентом комплексов убиквитин-лигаза Cullin-RING (CRL) и выполняет функцию рекрутирования ферментов, конъюгирующих с убиквитином E2. Следовательно, C-конец CUL4B - вместе с RBX1 и активированными ферментами E2 - составляет каталитическое ядро комплексов CRL4B. CUL4B также модифицируется путем ковалентного присоединения молекулы NEDD8 к высококонсервативному остатку лизина в С-концевой области. Эта модификация, по-видимому, вызывает конформационные изменения, которые способствуют гибкости домена RING белков кулина и повышают активность убиквитинлигазы.
CUL4B- Комплексы убиквитинлигазы на основе E3 часто демонстрируют перекрывающуюся активность с комплексами на основе CUL4A. Оба комплекса CRL4 используют Cdt2 и фактор ДНК процессивности PCNA для индукции убиквитинирования и деградации репликации фактора лицензирования Cdt1 и циклин-зависимых ингибитор киназы p21 протеасомным -зависимым образом. CRL4 также разрушает связанный с PCNA PR-Set7 / SET8, который представляет собой гистон-4-метилтрансферазу, и субъединицу p12 ДНК-полимеразы δ, которая имеет решающее значение для репликации ДНК. В результате комплексы CRL4 способны контролировать начало репликации ДНК, ремоделирование хроматина и прохождение клеточного цикла.
Потеря Cul4b у мышей вызывает эмбриональную летальность и дефекты плацентарного развития. Внеэмбриональная ткань этих развивающихся мышей также показала повышенную скорость апоптоза и снижение клеточной пролиферации. Когда делеция Cul4b была ограничена эпибластом (только в Sox2 -экспрессирующей ткани), можно было получить живых мышей.
Мыши, которые не экспрессируют CUL4B в ткани эпибласта, демонстрируют нормальную морфологию мозга, но снижают количество парвальбумин (PV) -положительных ГАМКергических интернейронов, особенно в зубчатой извилине. У этих мышей определенные дендритные особенности нейронов гиппокампа также были затронуты потерей Cul4b, что может объяснить наблюдаемое увеличение эпилептической восприимчивости и пространственных дефектов обучения. Эти фенотипы напоминали особенности, наблюдаемые у пациентов с Х-связанной интеллектуальной инвалидностью (см. Ниже).
Случаи потери функции мутации CUL4B были обнаружены у многих пациентов с Х-связанной умственной отсталостью, для которого характерны агрессивные вспышки, судороги, относительная макроцефалия, центральное ожирение, гипогонадизм, pes cavus и тремор. Мутации CUL4B также были связаны с пороками развития коры головного мозга.
После того, как ВИЧ заражает клетку, вирус «захватывает» либо комплекс CUL4B-DDB1, либо CUL4A- DDB1 комплекс через тот же механизм. По сути, белки ВИЧ, такие как Vpr и Vpx, связываются с VPRBP (DDB1-связывающий субстратный рецепторный белок) и вызывают убиквитинирование и деградацию SAMHD1. и UNG2 для стимуляции репликации вируса. Эти белки не расщепляются комплексами CRL4 в отсутствие вируса.
Согласно данным из Атласа генома рака, CUL4B мутирован в 21% карцином поджелудочной железы с повторяющейся усекающей мутацией в аминокислоте 143. CUL4B также является мутировавший или усиленный в 3-5% случаев рака легких. Значение этих наблюдаемых мутаций не определено.
В 2010 году Ito et al. сообщили, что Cereblon, белок DCAF, был основной мишенью тератогенного соединения талидомида. Талидомид и другие производные, такие как помалидомид и леналидомид, известны как иммуномодулирующие препараты (или IMiD) и были исследованы в качестве терапевтических агентов при аутоиммунных заболеваниях и некоторых видах рака. особенно миеломы. Недавние отчеты показывают, что IMiD связываются с CRL4 и способствуют деградации факторов транскрипции IKZN1 и IKZN3, которые обычно не являются мишенью для комплексов CRL4.
CUL4B человека образует прямые взаимодействия с:
Комплексы CUL4B-DDB1-RBX1 человека способствуют убиквитинированию:
Белок является субстратом CRL4, только если направляется вирусными белками. белок является субстратом CRL4 только когда направляется IMiDs
.. 
.. 