Войти
Ингибиторы ЦОГ-2 представляют собой тип нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) который непосредственно нацелен на циклооксигеназу-2, COX-2, фермент, ответственный за воспаление и боль. Селективность нацеливания на ЦОГ-2 снижает риск пептической язвы и является основной характеристикой целекоксиба, рофекоксиба и других препаратов этого класса.
После того, как несколько препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, были одобрены для продажи, данные клинических испытаний показали, что ингибиторы ЦОГ-2 вызывают значительное увеличение числа сердечных приступов и инсультов, причем некоторые препараты этого класса имеют более высокий риск, чем другие. Рофекоксиб (широко известный как Vioxx ) был снят с продажи в 2004 году из-за этих опасений, а целекоксиб и традиционные НПВП получили предупреждения на этикетках. Многие ингибиторы ЦОГ-2 были удалены с рынка США. По состоянию на декабрь 2011 года только Целебрекс (общее название целекоксиб) все еще доступен для покупки в Соединенных Штатах.
Некоторые Ингибиторы ЦОГ-2 используются в разовой дозе для снятия боли после операции.
Эторикоксиб выглядит так же хорошо, если не лучше, чем другие обезболивающие. Целекоксиб кажется примерно таким же полезным Поскольку ибупрофен.
НПВП часто используются при лечении острых приступов подагры. Ингибиторы ЦОГ-2 работают так же, как неселективные НПВП. Их не сравнивали с другими вариантами лечения, такими как колхицин или глюкокортикоиды.
ЦОГ-2, по-видимому, связан с раком и аномальными разрастаниями в кишечном тракте. Было показано, что ингибиторы ЦОГ уменьшают возникновение рака и предраковых новообразований. Национальный институт рака провел несколько исследований ЦОГ-2 и рака. FDA одобрило Целебрекс для лечения семейного аденоматозного полипоза (FAP). Ингибиторы ЦОГ-2 в настоящее время изучаются при раке груди и, по-видимому, полезны.
Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 эффективны в подавлении воспалительного процесса. нейродегенеративные пути при психических заболеваниях с положительными результатами в исследованиях большого депрессивного расстройства, а также шизофрении.
Ингибирование ЦОГ-2 имеет первостепенное значение для противовоспалительная и обезболивающая функция селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. Однако, что касается обещания этого препарата для лечения запущенных форм рака, неясно, играет ли подавление ЦОГ-2 доминирующую роль, и этот вопрос стал противоречивым и интенсивно исследуемым. В последние годы было обнаружено несколько дополнительных внутриклеточных компонентов (помимо ЦОГ-2), которые, по-видимому, важны для опосредования противоопухолевых эффектов целекоксиба в отсутствие ЦОГ-2. Более того, недавнее исследование различных злокачественных опухолевых клеток показало, что целекоксиб может подавлять рост этих клеток, даже несмотря на то, что некоторые из этих раковых клеток даже не содержат ЦОГ-2.
Дополнительная поддержка идеи, что другие Помимо ЦОГ-2 важны для противоопухолевого действия целекоксиба мишени, что было получено в результате исследований химически модифицированных версий целекоксиба. Было создано несколько десятков аналогов целекоксиба с небольшими изменениями в их химической структуре. Некоторые из этих аналогов сохраняли ингибирующую активность ЦОГ-2, тогда как многие другие - нет. Однако, когда была исследована способность всех этих соединений убивать опухолевые клетки в культуре клеток, оказалось, что противоопухолевое действие вообще не зависело от того, может ли соответствующее соединение ингибировать СОХ-2, показывающий, что ингибирование СОХ-2 не требуется для противоракового действия. Одно из этих соединений, 2,5-диметил-целекоксиб, которое полностью лишено способности ингибировать ЦОГ-2, на самом деле оказалось более сильным противоопухолевым действием, чем сам целекоксиб, и этот противораковый эффект также может быть подтвержден на опухолевых клетках с высокой лекарственной устойчивостью. и в различных моделях опухолей животных.
Анализ данных клинических испытаний показал, что при применении ингибиторов СОХ-2 наблюдалось значительное увеличение частоты сосудистых событий по сравнению с плацебо; «сосудистые события» - это нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или сердечный приступ, нефатальный инсульт и смерть от сосудистого события, такого как ИМ или инсульт. Эти результаты привели к тому, что компания Merck добровольно сняла (рофекоксиб) с рынка в сентябре 2004 г., а регулирующие органы наложили предупреждение на этикетке целекоксиба. Также было обнаружено, что традиционные НПВП имеют риск сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к аналогичным предупреждениям в рамке.
Причина сердечно-сосудистых проблем стала и остается предметом интенсивных исследований. По состоянию на 2012 год результаты сходятся в гипотезе о том, что неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты наиболее вероятны из-за ингибирования ЦОГ-2 в кровеносных сосудах, что приводит к снижению выработки простациклина в них. Простациклин обычно предотвращает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, поэтому его ингибирование может привести к избыточному образованию сгустков и повышению артериального давления.
Фермент СОХ-2 был открыт в 1988 году Дэниелом Симмонсом, исследователем Университета Бригама Янга. Ген ЦОГ-2 мыши был клонирован ученым из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Харви Хершманом, открытие было опубликовано в 1991 году.
Основные исследования, приведшие к открытию ингибиторов ЦОГ-2, стали предметом по меньшей мере двух судебных исков. Университет Бригама Янга подал в суд на Pfizer, заявив о нарушении контракта в отношениях BYU с компанией во время работы Симмонса. Мировое соглашение было достигнуто в апреле 2012 года, по которому Pfizer согласился выплатить 450 миллионов долларов. Другой судебный процесс основан на Патенте США. № 6048850, принадлежащий Университета Рочестера, который заявлял о способе лечения боли, не вызывая желудочно-кишечного расстройства, путем избирательного ингибирования СОХ-2. Когда патент был выдан, университет предъявил иск компании Searle (позже Pfizer) по делу, названному Университетом Рочестера против G.D. Searle Co., 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). В 2004 году суд вынес решение в пользу Сирла, постановив, по сути, что университет потребовал метода, требующего, но не предоставившего письменного описания, соединения, которое может ингибировать СОХ-2, и, следовательно, патент был недействителен.
В ходе поиска специфического ингибитора отрицательных эффектов простагландинов, который избавил бы от положительных эффектов, было обнаружено, что простагландины действительно можно разделить на два общих класса, которые рассматриваться как «хорошие простагландины» и «плохие простагландины» в соответствии со структурой конкретного фермента, участвующего в их биосинтезе, циклооксигеназы.
Простагландины, синтез которых включает фермент циклооксигеназа-I или ЦОГ-1 отвечает за поддержание и защиту желудочно-кишечного тракта, в то время как простагландины, синтез которых включает фермент циклооксигеназа-II, или ЦОГ-2, являются отвечает за воспаление и боль.
Существующие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП ) различаются по своей относительной специфичности в отношении ЦОГ-2 и ЦОГ-1; в то время как аспирин и ибупрофен ингибируют ферменты ЦОГ-2 и ЦОГ-1, другие НПВП, по-видимому, обладают частичной специфичностью ЦОГ-2, в частности, мелоксикам (Mobic ). Аспирин в ≈170 раз более эффективен в ингибировании ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. Исследования мелоксикама в дозе 7,5 мг в день в течение 23 дней показали, что уровень повреждения желудка схож с уровнем плацебо, а у мелоксикама 15 мг в день уровень повреждения ниже, чем у других НПВП; однако в клинической практике мелоксикам все еще может вызывать некоторые осложнения язвы.
Вальдекоксиб и рофекоксиб примерно в 300 раз более эффективны в ингибировании ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, но слишком токсичны для сердца, что предполагает возможность облегчения боли и воспаления без раздражения желудочно-кишечного тракта и многообещающее средство Благо для тех, кто ранее испытывал побочные эффекты или имел сопутствующие заболевания, которые могли привести к таким осложнениям. Целекоксиб примерно в 30 раз более эффективен в подавлении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, а эторикоксиб в 106 раз сильнее.
Между 1996 и 2009 годами Скотт Рубен якобы проводил клинические исследования использования ингибиторов ЦОГ-2, часто в комбинации с габапентином или прегабалин для профилактики и лечения, исследования, которые в 2009 году были признаны сфальсифицированными. Рувим признал себя виновным, заплатил штраф, отсидел шесть месяцев в тюрьме и лишился медицинской лицензии. Обзор мета-статей, использованных в доказательной медицине 2009 года, показал, что, хотя некоторые обзоры перестали быть действительными, когда исследования Рубена были удалены, выводы в большинстве из них остались неизменными.. Обзор показал, что ключевыми утверждениями Рубена, которые необходимо было пересмотреть, были «отсутствие пагубного воздействия коксибов на заживление костей после операции на позвоночнике, благоприятный долгосрочный результат после упреждающего введения коксибов, включая предположительно снижение частоты хронической боли. после операции, и обезболивающая эффективность кеторолака или клонидина при добавлении к местным анестетикам для внутривенной регионарной анестезии."
Целебрекс (и другие торговые марки целекоксиба) был представлен в 1999 году и быстро стал самым часто назначаемым новым лекарством в Соединенных Штатах. К октябрю 2000 года его продажи в США превысили 100 миллионов рецептов в год на сумму 3 миллиарда долларов. Продажи одного только Celebrex достигли 3,1 миллиарда долларов в 2001 году. Испанское исследование показало, что с января 2000 года по июнь 2001 года 7% рецептов на НПВП и 29% расходов на НПВП приходились на ЦОГ-2. ингибиторы. dy, ингибиторы ЦОГ-2 выросли с 10,03% от общего числа НПВП, назначаемых врачами-специалистами, до 29,79% и с 1,52% до 10,78% от общего числа НПВП, назначенных врачами первичной помощи (98,23% НПВП и 94,61% НПВП). Ингибиторы ЦОГ-2 назначались врачами первичного звена). Для врачей-специалистов рофекоксиб и целекоксиб были третьим и пятым наиболее часто назначаемыми НПВП, но первым и вторым по стоимости, соответственно; для врачей первичной медико-санитарной помощи они были девятым и двенадцатым по частоте назначения НПВП, а также первым и четвертым по стоимости.
Причиной быстрого повсеместного принятия Целебрекса и Виокса врачами стала публикация двух крупных испытаний: долгосрочного исследования безопасности при артрите целекоксиба (CLASS) в JAMA и исследования Vioxx Исследование результатов желудочно-кишечного тракта (VIGOR). Позже было доказано, что исследование VIGOR было основано на ошибочных данных, и в конечном итоге Vioxx был снят с продажи.
Исследование VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), «из которого был изготовлен препарат рофекоксиб (Vioxx) компании Merck», был в центре спора об этике медицинских журналов. Испытание VIGOR1 было испытанием, в котором более 8000 пациентов были рандомизированы для приема напроксена или рофекоксиба (Vioxx), ингибитора Цокс-2, который, как надеялась компания Merck, будет иметь меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта ". Обе публикации пришли к выводу, что НПВП, специфичные для ЦОГ-2, были ассоциированы со значительно меньшим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследовании CLASS сравнивали Целебрекс 800 мг / день с ибупрофеном 2400 мг / день и диклофенаком 150 мг / день при остеоартрите или ревматоидный артрит в течение шести месяцев, Целебрекс был связан со значительно меньшим количеством осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (0,44% против 1,27%, p = 0,04), без существенной разницы в частоте сердечно-сосудистых событий. у пациентов, не принимающих аспирин для сердечно-сосудистой профилактики.
Результаты исследования VIGOR были опубликованы в 2000 году в журнале New England Journal of Medicine Bombardier, и его исследовательская группа заявила, что «у пациентов, получавших рофекоксиб, наблюдалось увеличение частоты инфаркта миокарда ( 0,4%) по сравнению с теми, кто получал напроксен (0,1%) »и« пациенты, получавшие напроксен, испытали 121 побочный эффект по сравнению с 56 у пациентов, принимавших рофекоксиб »,« чудесный результат для Merck », который« способствовал огромным продажам рофекоксиба ». Merck's Ученые неправильно интерпретировали открытие как защитный эффект напроксена, заявив FDA, что разница в частоте сердечных приступов «в первую очередь связана» с этим защитным эффектом. В сентябре 2001 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США направило генеральному директору Merck письмо с предупреждением, в котором говорилось: «Ваша рекламная кампания не учитывает тот факт, что в исследовании VIGOR наблюдались пациенты, принимавшие Vioxx. иметь четырех-пятикратное увеличение инфарктов миокарда (ИМ) по сравнению с пациентами, принимающими нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) сравнения, Напросин (напроксен) ». Это привело к появлению в апреле 2002 г. предупреждений на этикетке Vioxx относительно повышенного риска сердечно-сосудистых событий (инфаркта и инсульта). К 2005 г. The New England Journal of Medicine опубликовал передовую статью, в которой обвиняли Bombardier et al. о намеренном сокрытии данных.
Д.Клэр Бомбардье, ревматолог из Университета Торонто, утверждал, что испытание VIGOR привело к Виоксу 50 мг / день по сравнению с напроксеном для ревматоидных артрита, Vioxx снизил риск симптоматических язв и клинических проявлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, непроходимости и кровотечения ) на 54%, с 3% до 1,4%, риск осложнений (осложненная перфорация, непроходимость и кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта ) на 57% и риск кровотечения из любого места желудочно-кишечного тракта на 62%. Огромные маркетинговые усилия были вложены в эти публикации; По данным IMS Health.
Небольшие опухоли симпатической нервной системы (), в 2000 году Vioxx был самым рекламируемым лекарственным средством, отпускаемым по рецепту, а Celebrex - седьмым. нейробластома ), по-видимому, имеет аномальные уровни экспрессии ЦОГ-2. В этих исследованиях сообщается, что сверхэкспрессия фермента СОХ-2 отрицательно влияет на супрессор опухоли p53. p53 представляет собой фактор апоптоза транскрипции, обычно обнаруживаемый в цитозоле. Когда повреждение не подлежит восстановлению, p53 транспортируется в ядро , где он способствует апоптозу, опосредованному p53. Два метаболита COX-2, (PGA2) и A1 (PGA1), когда присутствуют в больших количествах, связываются с p53 в цитозоле и подавляют его способность проникать в ядро. Это по существу изолирует р53 в цитозоле и предотвращает апоптоз. Коксибы, такие как целебрекс (целекоксиб), избирательно подавляя сверхэкспрессию ЦОГ-2, позволяют р53 работать должным образом. Функциональный р53 позволяет клеткам нейробластомы, поврежденным ДНК, совершать самоубийство посредством апоптоза, останавливая рост опухоли.
Повышающая регуляция СОХ-2 также была связана с фосфорилированием и активацией убиквитинлигазы Е3 , белка, который опосредует р53. лигирование и помеченное разрушение посредством убиквитинирования. Механизм гиперактивности нейробластомы HDM2 неизвестен. Исследования показали, что ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, предотвращая его активацию. In vitro использование ингибиторов ЦОГ-2 снижает уровень активного HDM2, обнаруженного в клетках нейробластомы. Точный процесс того, как ингибиторы ЦОГ-2 блокируют фосфорилирование HDM2, неизвестен, но это опосредованное снижение уровня активной концентрации HDM2 восстанавливает клеточные уровни p53. После лечения ингибитором ЦОГ-2 восстановленная функция p53 позволяет клеткам нейробластомы, поврежденным ДНК, совершить самоубийство посредством апоптоза, уменьшая размер опухоли.
