Разработка лекарств COVID-19

редактировать

Профилактические и терапевтические препараты от инфекции COVID-19

Разработка лекарства COVID-19 - это исследовательский процесс разработать профилактические терапевтические рецептурные препараты, которые снизят тяжесть коронавирусной болезни 2019 (COVID ‑ 19). На международном уровне к ноябрю 2020 года несколько сотен фармацевтических компаний, биотехнологических фирм, университетских исследовательских групп и организаций здравоохранения разработали более 500 потенциальных методов лечения заболевания COVID ‑ 19 на различных стадиях доклинические или клинические исследования.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), а китайское правительство и производители лекарств координировали действия с академическими и отраслевыми исследователями, чтобы ускорить разработку вакцин, противовирусных препаратов и постинфекционных методов лечения. На Платформе регистрации международных клинических испытаний ВОЗ зарегистрировано 536 клинических исследований по разработке постинфекционных методов лечения инфекций COVID ‑ 19, с многочисленными установленными противовирусными препаратами для лечения других инфекций в рамках клинических исследований, которые будут перепрофилированы.

В марте ВОЗ инициировала «Испытание СОЛИДАРНОСТЬ » в 10 странах, в котором приняли участие тысячи людей, инфицированных COVID ‑ 19, для оценки лечебного воздействия четырех существующих противовирусных препаратов с наибольшей надеждой на эффективность. В апреле 2020 года был проведен динамический систематический обзор для отслеживания прогресса зарегистрированных клинических испытаний вакцины COVID ‑ 19 и терапевтических лекарственных препаратов.

Разработка лекарств - это многоэтапный процесс, обычно требующий более пяти лет для обеспечения безопасности и эффективность нового соединения. Несколько национальных регулирующих органов, таких как EMA и FDA, одобрили процедуры для ускорения клинических испытаний. К ноябрю десятки потенциальных постинфекционных методов лечения находились на заключительной стадии тестирования на людях - клинические испытания фазы III – IV - и 13 вакцин-кандидатов вступили во вторую или третью стадию безопасности для человека. дозирование и оценка эффективности, Фаза II и Фаза III.

Содержание

  • 1 Процесс
    • 1.1 Новые химические соединения
    • 1.2 Дизайн лекарств и лабораторные испытания
    • 1.3 Усилия по оптимизации разработки лекарств
      • 1.3.1 Компьютерные исследования
    • 1.4 Фазы клинических испытаний
      • 1.4.1 Адаптивные дизайны для испытаний COVID ‑ 19
      • 1.4.2 Частота неудач
    • 1.5 Стоимость
  • 2 Обзор клинических испытаний COVID-19: сроки в 2020 г.
  • 3 терапевтических кандидата
    • 3.1 Испытания фазы III – IV
      • 3.1.1 Международные испытания солидарности и открытия
      • 3.1.2 Испытание на выздоровление
      • 3.1.3 Испытание адаптивного лечения COVID-19
      • 3.1.4 Табулирование кандидатов на лечение на поздних стадиях
      • 3.1.5 Хлорохин и гидроксихлорохин
      • 3.1.6 Общие сведения
      • 3.1.7 Фавипиравир
      • 3.1. 8 Ремдесивир
        • 3.1.8.1 Побочные эффекты
  • 4 Стратегии
    • 4.1 Повторное использование одобренных препаратов
    • 4.2 Ранняя стадия лекарств-кандидатов COVID ‑ 19
      • 4.2.1 Предварительные клинические исследования: испытания фазы II
      • 4.2.2 Категории потенциальных терапевтических средств против COVID-19
      • 4.2.3 Ингибиторы протеазы
      • 4.2.4 Доклинические исследования
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Дополнительная литература
  • 8 Внешние ссылки

Процесс

Схема цикла обнаружения лекарств

Разработка лекарств - это процесс вывода на рынок новой вакцины против инфекционных заболеваний или терапевтического препарата после того, как ведущее соединение было идентифицировано в процессе открытие наркотиков. Он включает лабораторные исследования на микроорганизмах и животных, регистрацию нормативного статуса, например, через FDA, для исследуемого нового лекарственного средства для начала клинических испытаний на людях, и может включать этап получения разрешения регулирующих органов с заявкой на новое лекарство для продажи лекарства. Весь процесс - от концепции до доклинических испытаний в лаборатории до разработки клинических испытаний, включая испытания фаз I – III - до одобренной вакцины или препарата, обычно занимает более десяти лет.

Новые химические соединения

Разработка вакцины COVID ‑ 19 или терапевтического противовирусного препарата начинается с согласования химической концепции с потенциальным профилактическим механизмом будущей вакцины или противовирусной активности in vivo.

График времени, показывающий различные этапы утверждения препарата и фазы исследований

Разработка лекарств и лабораторные испытания

Новые химические соединения (NCE, также известные как новые молекулярные объекты или NME) - это соединения, которые появляются в процессе открытия лекарств для определения вакцины или противовирусного терапевтического средства. кандидат, обещающий активность против биологической мишени, связанной с заболеванием COVID ‑ 19. В начале разработки вакцины или лекарственного средства мало что было известно о безопасности, токсичности, фармакокинетике и метаболизме NCE у людей. Функция и обязанность разработки лекарств - оценить все эти параметры до клинических испытаний на людях, чтобы доказать безопасность и эффективность. Еще одна важная цель разработки лекарств - рекомендовать дозу и график для первого использования в клинических испытаниях на людях («впервые на людях » [FIH] или Первая доза для человека [FHD], ранее также известный как «первый мужчина» [FIM]).

Кроме того, при разработке лекарств необходимо установить физико-химические свойства NCE: его химический состав, стабильность и растворимость. Производители должны оптимизировать процесс, который они используют для производства химического вещества, чтобы они могли масштабироваться от химика-медика, производящего миллиграммы, до производства в масштабе в килограммах и тоннах. Они дополнительно исследуют продукт на пригодность для упаковки в виде капсул, таблеток, аэрозолей, внутримышечных инъекций, подкожных инъекций или внутривенных составов. Вместе эти процессы известны в доклинической и клинической разработке как химия, производство и контроль (CMC).

Многие аспекты разработки лекарств сосредоточены на выполнении нормативных требований органов лицензирования лекарственных средств. Как правило, они представляют собой тесты, предназначенные для определения основных токсичностей нового соединения перед первым применением у людей. Согласно нормативным требованиям проводится оценка токсичности основных органов (воздействие на сердце и легкие, мозг, почки, печень и пищеварительную систему), а также воздействия на другие части тела, на которые может повлиять препарат ( например, кожа, если новая вакцина должна вводиться путем кожной инъекции). Все чаще эти тесты проводятся с использованием методов in vitro (например, с изолированными клетками), но многие тесты могут быть выполнены только с использованием экспериментальных животных, чтобы продемонстрировать сложное взаимодействие метаболизма и воздействия препарата на токсичность.

Информация собирается из этого доклинического тестирования, а также информация о CMC и передается в регулирующие органы (в США, в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)) в качестве Заявка на регистрацию нового исследуемого препарата (IND) или на получение лицензии на биологические препараты (BLA) на вакцину. Если IND одобрен, разработка переходит в клиническую фазу, и прогресс эффективности у людей - если вакцина разрабатывается в Соединенных Штатах - контролируется FDA в «процессе утверждения вакцины».

Усилия по рационализации открытия лекарств

В течение 2018–2020 годов новые инициативы по стимулированию разработки вакцин и противовирусных препаратов включали партнерство между правительственными организациями и промышленностью, например, Европейскую Инициативу инновационных лекарственных средств, США Critical Инициатива Path для инноваций в разработке лекарств и звание Breakthrough Therapy для ускорения разработки и регулятивного анализа перспективных лекарственных препаратов-кандидатов. Чтобы ускорить уточнение диагностики для выявления инфекции COVID ‑ 19, был сформирован глобальный диагностический конвейер отслеживания.

В марте 2020 года Коалиция за инновации в области обеспечения готовности к эпидемиям (CEPI) инициировал международный фонд разработки вакцины против COVID ‑ 19 с целью собрать 2 миллиарда долларов США на исследования и разработки вакцин и обязуется инвестировать 100 миллионов долларов США в разработку вакцины в нескольких странах. Канадское правительство объявило о выделении 275 миллионов канадских долларов на финансирование 96 исследовательских проектов по медицинским мерам противодействия COVID ‑ 19, включая многочисленные вакцины-кандидаты в канадских университетах, с планами по созданию «банка вакцин» новых вакцин для внедрения, если происходит очередная вспышка коронавируса. Фонд Билла и Мелинды Гейтс инвестировал в апреле 150 миллионов долларов США в разработку вакцин, средств диагностики и лечения COVID ‑ 19.

Компьютерные исследования

в марте 2020 года., Министерство энергетики США, Национальный научный фонд, НАСА, промышленность и девять университетов объединили ресурсы для доступа к суперкомпьютерам от IBM в сочетании с ресурсами облачных вычислений от Hewlett Packard Enterprise, Amazon, Microsoft и Google для открытия лекарств. Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID ‑ 19 также нацелен на прогнозирование распространения заболевания, моделирование возможных вакцин и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии COVID ‑ 19.

Институт цифровой трансформации C3.ai, дополнительный консорциум Microsoft, шесть университетов (включая Массачусетский технологический институт, член первого консорциума) и Национальный центр суперкомпьютерных приложений в Иллинойсе, работающий под эгидой C3.ai, компания по разработке программного обеспечения для искусственного интеллекта, объединяет суперкомпьютерные ресурсы для открытия лекарств, разработки медицинских протоколов и улучшения стратегии общественного здравоохранения, а также предоставляет крупные гранты исследователям, которые к маю предложили использовать ИИ для выполнения аналогичных задач.

В марте 2020 года в рамках проекта распределенных вычислений Folding @ home была запущена программа помощи разработчикам лекарств, первоначально имитирующая белковые мишени вируса SARS-CoV-2 и вирус SARS-CoV, который был изучен ранее.

В мае 2020 года партнерство OpenPandemics - COVID ‑ 19 между Scripps Research и IBM World Community Grid было запущен. Партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «автоматически запустит моделируемый эксперимент в фоновом режиме [подключенных домашних компьютеров], который поможет предсказать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID ‑ 19».

Этапы клинических испытаний

Программы клинических испытаний включают три многолетних этапа до утверждения продукта и четвертый этап после утверждения для постоянного мониторинга безопасности вакцины или лекарственной терапии:

  • Фаза I испытаний, обычно у здоровых добровольцев определяют безопасность и дозировку.
  • Испытания фазы II используются для определения первоначальной оценки эффективности и дальнейшего изучения безопасности у небольшого числа людей, страдающих заболеванием, на которое нацелена NCE.
  • Испытания фазы III - это крупные ключевые испытания, призванные определить безопасность и эффективность у достаточно большого числа людей с инфекцией COVID ‑ 19. Если безопасность и эффективность будут надлежащим образом доказаны, клинические испытания могут остановиться на этом этапе, и NCE перейдет к стадии подачи заявки на новое лекарство (NDA) для начала маркетинга.
  • Испытания фазы IV проводятся после утвержденные испытания, которые могут быть условием, прилагаемым FDA, также называемые исследованиями послепродажного наблюдения. Пока вакцина не будет предоставлена ​​населению в целом, все потенциальные побочные эффекты останутся неидентифицированными, что требует прохождения вакцины фаз IV исследований с регулярными отчетами производителя в Систему сообщений о нежелательных явлениях вакцин ( VAERS) для выявления проблем после начала его использования в популяции.

Процесс определения характеристик препарата не прекращается после того, как NCE переходит в клинические испытания на людях. Помимо тестов, необходимых для подачи новой вакцины или противовирусного препарата в клинику впервые, производители должны гарантировать, что любые долгосрочные или хронические токсические эффекты четко определены, включая воздействие на системы, которые ранее не контролировались (фертильность, репродуктивность, иммунная система, среди прочего). Если вакцина-кандидат или противовирусное соединение выявляются в результате этих испытаний с приемлемым профилем токсичности и безопасности, и производитель может дополнительно продемонстрировать, что они обладают желаемым эффектом в клинических испытаниях, тогда портфель доказательств NCE может быть представлен для утверждения на рынке в различных странах. где производитель планирует его продавать. В США этот процесс называется «заявка на новое лекарство » или NDA.

Адаптивный дизайн для испытаний COVID ‑ 19

Дизайн клинического исследования, находящегося в процессе разработки, может может быть изменен как «адаптивный дизайн», если накопление данных в исследовании дает раннее понимание положительной или отрицательной эффективности лечения. В глобальных испытаниях «Солидарность» и «Европейское открытие» с участием госпитализированных людей с тяжелой инфекцией COVID ‑ 19 применяется адаптивный дизайн для быстрого изменения параметров испытания по мере появления результатов четырех экспериментальных терапевтических стратегий. Адаптивный дизайн в рамках продолжающихся фаз II – III клинических испытаний лекарственных препаратов-кандидатов может сократить продолжительность испытаний и задействовать меньшее количество субъектов, что, возможно, ускорит принятие решений о досрочном прекращении или успехе и позволит координировать изменения дизайна для конкретного исследования во всех странах, где он находится.

Частота неудач

Большинство новых лекарственных препаратов-кандидатов (НКЭ) терпят неудачу во время разработки лекарств либо потому, что они обладают неприемлемой токсичностью, либо потому, что они просто не доказывают свою эффективность в отношении целевого заболевания, как показано в клинических испытаниях фазы II – III. Критические обзоры программ разработки лекарственных средств показывают, что клинические испытания фазы II – III терпят неудачу в основном из-за неизвестных токсических побочных эффектов (50% неудач фаз II кардиологических исследований), а также из-за недостаточного финансирования, слабые места в дизайне испытаний или неудовлетворительное исполнение.

Исследование, охватывающее клинические исследования 1980–90-х годов, показало, что только 21,5% кандидатов-кандидатов, начавших испытания фазы I, были в конечном итоге одобрены для маркетинга. В течение 2006–15 годов показатель успешности получения одобрения от Фазы I для успешных испытаний Фазы III составлял в среднем менее 10% и 16% специально для вакцин. Высокая частота неудач, связанная с разработкой фармацевтических препаратов, называется «скоростью истощения», требующей принятия решений на ранних стадиях разработки лекарств, чтобы «убить» проекты на раннем этапе, чтобы избежать дорогостоящих неудач.

Стоимость

Одно исследование 2010 г. оценило как капитализированные, так и наличные затраты на вывод на рынок одного нового препарата примерно в 1,8 млрд долларов США и 870 млн долларов США соответственно. медианная оценка затрат на исследования в 2015–16 годах по разработке 10 противораковых препаратов составила 648 миллионов долларов. В 2017 году средняя стоимость основного исследования по всем клиническим показаниям составила 19 миллионов долларов.

Средняя стоимость (2013 долларов) каждого этапа клинических исследований составила 25 миллионов долларов США для фазы. I исследование безопасности, 59 миллионов долларов для фазы II рандомизированного контролируемого исследования эффективности и 255 миллионов долларов для основного исследования фазы III, чтобы продемонстрировать его эквивалентность или превосходство над существующим одобренным препаратом, возможно, как выше 345 миллионов долларов. Средняя стоимость проведения основного исследования фазы III в 2015–2016 гг. На кандидате от инфекционного заболевания составила 22 миллиона долларов.

Полная стоимость доставки нового лекарства (т. Е. нового химического соединения ) вывод на рынок - от открытия через клинические испытания до одобрения - сложный и противоречивый. В обзоре в 2016 году 106 кандидатов на лекарственные препараты, оцененных в ходе клинических испытаний, общие капитальные затраты для производителя, имеющего лекарство, одобренное в результате успешных испытаний фазы III, составили 2,6 миллиарда долларов (в долларах 2013 года), и эта сумма увеличивается ежегодно. ставка 8,5%. В период 2003–2013 гг. Для компаний, которые одобрили 8–13 препаратов, стоимость одного препарата может вырасти до 5,5 млрд долларов, в основном из-за международной географической экспансии маркетинга и текущих затрат на исследования фазы IV для непрерывного наблюдения за безопасностью.

Альтернативы разработке традиционных лекарств направлены на сотрудничество университетов, правительств и фармацевтической промышленности и оптимизацию ресурсов.

Обзор клинических испытаний COVID-19: сроки в 2020 г.

По данным двух организаций отслеживая прогресс в клинических испытаниях потенциальных терапевтических препаратов для инфекций COVID ‑ 19, 29 испытаний эффективности II – IV фаз были завершены в марте или должны были предоставить результаты в апреле в больницах Китая, где в конце 2019 года произошла первая вспышка COVID ‑ 19. В семи испытаниях оценивались лекарственные препараты, уже одобренные для лечения малярии, в том числе четыре исследования гидроксихлорохина или хлорохинфосфата. Перепрофилированные противовирусные препараты составляют большую часть китайских исследований: к концу апреля должны быть представлены результаты 9 исследований фазы III ремдесивира в нескольких странах. Другими потенциальными терапевтическими кандидатами в основных клинических испытаниях, завершившихся в марте – апреле, являются вазодилататоры, кортикостероиды, иммунотерапия, липоевая кислота, бевацизумаб и рекомбинант ангиотензинпревращающий фермент 2 среди других.

Коалиция клинических исследований COVID ‑ 19 преследует следующие цели: 1) способствовать быстрому рассмотрению предложений о клинических исследованиях комитетами по этике и национальными регулирующими органами, 2) ускоренным утверждением терапевтических соединений-кандидатов., 3) обеспечить стандартизированный и быстрый анализ появляющихся данных об эффективности и безопасности, и 4) облегчить обмен результатами клинических испытаний перед публикацией. По состоянию на апрель проводился динамический обзор клинических разработок вакцины и лекарственных препаратов против COVID ‑ 19.

К марту 2020 года международная Коалиция за инновации в области обеспечения готовности к эпидемиям (CEPI) взяла на себя обязательство инвестиции в исследования в размере 100 миллионов долларов США в нескольких странах, и выступил с настоятельным призывом собрать и быстро инвестировать 2 миллиарда долларов в разработку вакцины. Под руководством Фонда Билла и Мелинды Гейтс с партнерами, инвестировавшими 125 миллионов долларов США и координирующими свою деятельность с Всемирной организацией здравоохранения, в марте был запущен терапевтический ускоритель COVID ‑ 19, помогающий исследователям в области разработки лекарств быстро выявлять, оценивать, разрабатывать, и расширить возможные методы лечения. Коалиция клинических исследований COVID ‑ 19 сформирована для координации и ускорения результатов международных клинических испытаний наиболее перспективных методов лечения после инфицирования. В начале 2020 года многочисленные установленные противовирусные препараты для лечения других инфекций были перепрофилированы или разработаны в рамках новых клинических исследований для облегчения заболевания COVID-19.

Терапевтические кандидаты

Доказательная сеть клинических испытаний COVID-19 15 терапевтических кандидатов. Круги представляют вмешательства или группы (категории) вмешательств. Линии между двумя кружками обозначают сравнения в клинических испытаниях.

Испытания фазы III – IV

Опорные испытания фазы III оценивают, имеет ли лекарство-кандидат эффективность конкретно против заболевания, и - в случае пациентов, госпитализированных с тяжелой формой Инфекции COVID ‑ 19 - проверьте уровень эффективной дозы перепрофилированного или нового лекарства-кандидата для лечения заболевания (в первую очередь пневмонии), вызванного инфекцией COVID ‑ 19. Для уже одобренного препарата (например, гидроксихлорохин от малярии) исследования фазы III – IV определяют у сотен и тысяч людей, инфицированных COVID ‑ 19, возможное расширенное использование уже одобренный препарат для лечения инфекции COVID ‑ 19. По состоянию на август 2020 года более 500 терапевтических кандидатов находились на доклинической стадии или в стадии разработки фазы I – IV, а в течение 2020 года было объявлено о новых испытаниях фазы II – III для сотен терапевтических кандидатов.

Международные испытания солидарности и открытий

В марте Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) запустила скоординированное «испытание солидарности» в 10 странах на пяти континентах, чтобы быстро оценить на тысячах инфицированных COVID ‑ 19 людей потенциальную эффективность существующих противовирусные и противовоспалительные агенты, которые еще не прошли специальную оценку для лечения COVID ‑ 19. К концу апреля в исследовании участвовали больницы более чем 100 стран.

Первоначально изучались индивидуальные или комбинированные препараты: 1) лопинавир - ритонавир вместе, 2) лопинавир – ритонавир в сочетании с интерфероном-бета, 3) ремдесивиром или 4) (гидрокси) хлорохином в отдельных исследованиях и в больницах на международном уровне. После исследования, опубликованного The Lancet по вопросам безопасности гидроксихлорохина, ВОЗ приостановила его использование в исследовании Solidarity в мае 2020 года, возобновила его после отмены исследования, а затем отказалась от дальнейшего использования препарата для лечения COVID. ‑19, когда анализ показал в июне, что оно не принесло пользы.

Поскольку около 15% людей, инфицированных COVID ‑ 19, страдают тяжелыми заболеваниями, а больницы перегружены во время пандемии, ВОЗ признала острую клиническую необходимость протестировать и перепрофилировать эти препараты в качестве средств, уже одобренных для лечения других заболеваний и признанных безопасными. Проект «Солидарность» разработан, чтобы быстро понять ключевые клинические вопросы:

  • Снижают ли какие-либо лекарства смертность?
  • Уменьшает ли какой-либо из препаратов время госпитализации пациента?
  • Влияет ли лечение на потребность людей с пневмонией, вызванной COVID ‑ 19, в вентиляции и содержании в отделении интенсивной терапии ?
  • Могут ли такие препараты использоваться для минимизации заболеваемости инфекцией COVID ‑ 19 у медицинского персонала и людей с высоким риском развития тяжелого заболевания?

Включение людей с инфекцией COVID ‑ 19 упрощается за счет ввода данных, включая информированное согласие, на веб-сайте ВОЗ. После того, как персонал исследования определит, какие лекарства доступны в больнице, веб-сайт ВОЗ рандомизирует госпитализированного пациента по одному из исследуемых препаратов или по больничному стандарту лечения COVID ‑ 19. Врач исследования регистрирует и отправляет последующую информацию о статусе субъекта и лечении, завершая ввод данных через веб-сайт солидарности ВОЗ. Дизайн исследования «Солидарность» не является двойным слепым - который обычно является стандартом для высококачественных клинических испытаний, - но ВОЗ нуждалась в скорости и качестве для исследования во многих больницах и странах. Глобальная комиссия ВОЗ по мониторингу безопасности, состоящая из врачей, изучает промежуточные результаты, чтобы помочь принять решение о безопасности и эффективности исследуемых препаратов, а также изменить дизайн исследования или рекомендовать эффективную терапию. Аналогичное Интернет-исследование «Солидарности», названное «Открытие», было инициировано в марте в семи странах INSERM (Париж, Франция ).

Испытание «Солидарности» направлено на обеспечение координации между сотнями больниц Центры в разных странах, в том числе с плохо развитой инфраструктурой для клинических испытаний, все же должны проводиться быстро. По словам Джона-Арне Рёттингена, исполнительного директора Исследовательского совета Норвегии и председатель международного руководящего комитета международного исследования солидарности, исследование будет считаться эффективным, если лечение будет направлено на «сокращение доли пациентов, нуждающихся в аппаратах ИВЛ, скажем, на 20%, что может оказать огромное влияние на наши национальные системы здравоохранения ».

В течение марта финансирование испытания« Солидарность »достигло 108 миллионов долларов США от 203 000 частных лиц, организаций и правительств, из 45 стран, участвующих в финансировании или управлении испытаниями.

Пробное восстановление

Во время Апрель, британское исследование RECOVERY (рандомизированная оценка COVID-19 thERapY) было начато первоначально в 132 больницах по всей Великобритании, и впоследствии стало одним из крупнейших в мире клинических исследований COVID ‑ 19 с участием 5400 инфицированных людей, проходящих лечение в 165 британских больницах. по состоянию на середину апреля. В исследовании изучаются различные возможные методы лечения тяжелой инфекции COVID ‑ 19: лопинавир / ритонавир, низкие дозы дексаметазон (противовоспалительный стероид ), гидроксихлорохин и азитромицин (общий антибиотик ). В июне испытательная группа с использованием гидроксихлорохина была прекращена, когда анализы показали, что он не приносит пользы.

16 июня испытательная группа опубликовала заявление о том, что дексаметазон снижает смертность у пациентов, получающих респираторную поддержку. В контролируемом исследовании около 2 000 больничных пациентов получали дексаметазон и сравнивались с более чем 4 000 пациентов, которые не получали препарат. Для пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, это снизило риск смерти с 40% до 28% (1 из 8). Для пациентов, нуждающихся в кислороде, он снижает риск смерти с 25% до 20% (1 из 5).

Испытание адаптивного лечения COVID-19

Национальный институт аллергии США и Infectious Diseases (NIAID) инициировали международное исследование фазы III с адаптивным дизайном (так называемое «ACTT»), в котором приняли участие до 800 госпитализированных пациентов с COVID ‑ 19 в 100 центрах во многих странах. Начиная с использования ремдесивира в качестве основного лечения в течение 29 дней, в испытательном определении его адаптивного протокола говорится, что «будет проводиться временный мониторинг для внедрения новых видов лечения и возможности раннего прекращения лечения из-за бесполезности, эффективности или безопасности. Если одна терапия окажется эффективной. эффективность, тогда это лечение может стать контрольной группой для сравнения (-ий) с новым (-ыми) экспериментальным (-ми) лечением (-ами) ".

Табулирование кандидатов лечения на поздних стадиях

Многочисленные исследуемые лекарственные препараты-кандидаты в качестве" поддерживающих " «методы лечения для снятия дискомфорта во время болезни, такие как НПВП или бронходилататоры, не включены в таблицу ниже. Другие участники ранней стадии испытаний фазы II или многочисленные варианты лечения в испытаниях фазы I также исключаются. Лекарственные препараты-кандидаты в исследованиях фазы I – II имеют низкий уровень успеха (менее 12%) для прохождения всех этапов испытаний для получения в конечном итоге одобрения. После прохождения фазы III испытаний кандидаты на лечение заболеваний, связанных с инфекцией COVID ‑ 19 - инфекционные и респираторные заболевания - имеют показатель успешности около 72%.

COVID ‑ 19 : лекарственные препараты-кандидаты в исследованиях фазы III – IV
кандидат лекарственного препаратаОписаниеСуществующее одобрение заболеванияспонсор (-ы) исследованияМестоположение ( s)Ожидаемые результатыПримечания,. ссылки
Ремдесивир антивирусный ; аденозин аналог нуклеотида, ингибирующий синтез РНК в коронавирусах исследуемыхGilead, ВОЗ, INSERM, NIAIDпервоначально Китай, Япония; расширены на международном уровне в рамках испытаний Global Solidarity and Discovery Trials и US NIAID ACTT TrialMid-2020 (испытания в Китае и Японии), выборочно предоставленные Gilead для экстренного доступа к COVID ‑ 19; оба многообещающие и отрицательные эффекты, описанные в апреле
гидроксихлорохин или хлорохин противопаразитарное и противоревматическое ; дженерик производства многих производителеймалярия, ревматоидный артрит, люпус ( международный)CEPI, ВОЗ, INSERMмножественный сайты в Китае; глобальные испытания солидарности и открытийиюнь 2020 г. (прекращено ВОЗ)множественные побочные эффекты ; возможные неблагоприятные лекарственные препараты, отпускаемые по рецепту взаимодействия ;, прекращенные в июне из исследования солидарности ВОЗ и исследования UK Recovery, как «не имеющие клинической пользы у госпитализированных пациентов с COVID ‑ 19»; испытания
Фавипиравир противовирусный препарат против гриппагрипп (Китай)Fujifilm Китайапрель 2020 г.
лопинавир / ритонавир без или с интерферон бета-1a противовирусное средство, подавляющее иммунитетисследуемая комбинация; лопинавир / ритонавир одобренCEPI, ВОЗ, Правительство Великобритании, Univ. из Оксфорда, INSERMGlobal Solidarity and Discovery Trials, несколько странсередина 2020 года
сарилумаб человеческое моноклональное антитело против интерлейкина-6 рецептор ревматоидный артрит (США, Европа)Regeneron - Sanofi Несколько странВесна 2020
ASC-09 + комбинация ритонавира противовируснаяне одобрена; ритонавир одобрен для ВИЧ Ascletis PharmaНесколько сайтов в КитаеВесна 2020
Тоцилизумаб человеческое моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6иммуносупрессия, ревматоидный артрит (США, Европа)Genentech - Hoffmann-La Roche Несколько странсередина 2020 годаВ конце июля компания «Рош» объявила о начале своей фазы III испытание тоцилизумаба для лечения пневмонии у госпитализированных людей с инфекцией COVID-19 было неэффективным
Лензилумаб гуманизированное моноклональное антитело для облегчения пневмонииновый кандидат в лекарствоHumanigen, Inc.Несколько сайтов в СШАсентябрь 2020 г.
дапаглифлозин ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 гипогликемия агентСреднеамериканский институт сердца Святого Луки, AstraZeneca Несколько страндекабрь 2020
CD24Fcпротивовирусный иммуномодулятор против воспалительной реакцииновый препарат кандидатOncoImmune, Inc.Несколько сайтов в США2021

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин является анти- лекарство от малярии, которое также используется против некоторых аутоиммунных заболеваний. Гидроксихлорохин более доступен, чем хлорохин в Соединенных Штатах. Хотя несколько стран первоначально использовали хлорохин или гидроксихлорохин для лечения пациентов, госпитализированных с COVID ‑ 19 (по состоянию на март 2020 г.), препарат не был официально одобрен в ходе клинических испытаний, и его использование было прекращено в качестве возможного лечения инфекции COVID ‑ 19, когда оно не принесло пользы госпитализированным пациентам с тяжелым заболеванием COVID-19 в международном испытании солидарности и в Великобритании испытании RECOVERY.

В Соединенных Штатах экспериментальное лечение было впервые разрешено только в экстренных случаях использовать для людей, госпитализированных, но неспособных получить лечение в клинических испытаниях, но это разрешение было отозвано FDA в июне, заявив, что «больше неразумно полагать», что препарат эффективен против COVID ‑ 19 или что его преимущества перевешивают «известные и потенциальные риски». Гидроксихлорохин используется в качестве профилактического в Индии.

Общие сведения

Хлорохин первоначально был рекомендован органами здравоохранения Индии, Китая, Южной Кореи и Италии для лечения COVID ‑ 19, хотя эти агентства и CDC СШАотметили противопоказания для людей с болезнью сердца или диабетом. В феврале 2020 года было показано, что оба препарата эффективно уменьшают заболевание COVID ‑ 19, но дальнейшее исследование показало, что гидроксихлорохин более эффективен, чем хлорохин, и имеет более переносимый профиль безопасности. 18 марта ВОЗ объявила, что хлорохин и родственный ему гидроксихлорохин будут среди четырех препаратов, изученных в рамках клинического испытания Solidarity.

Гидроксихлорохин и хлорохин имеют множество потенциально опасных, побочные эффекты, такие как ретинопатия, гипогликемия или опасные для жизни аритмия и кардиомиопатия. Оба препарата активно взаимодействуют с отпускаемыми по рецепту лекарствами, влияя на терапевтическую дозу и смягчение последствий заболевания. У некоторых людей аллергическая реакция на эти препараты. Национальный институт здравоохранения не рекомендовал использовать комбинацию гидроксихлорохина и азитромицина из-за повышенного риска внезапной сердечной смерти.

Фавипиравир

Китайские клинические испытания в Ухане и Шэньчжэнь утверждал, что показал, что фавипиравир был «явно эффективным». Из 35 пациентов в Шэньчжэне тесты дали отрицательный результат в среднем через 4 дня, в то время как продолжительность болезни составила 11 дней у 45 пациентов, которые его не получили. В исследовании, проведенном в Ухане с участием 240 пациентов с пневмонией, половине давали фавипиравир, а половине - умифеновир. Исследователи обнаружили, что пациенты быстрее выздоравливали от кашля и лихорадки при лечении фавипиравиром, но не было изменений в том, сколько пациентов в каждой группе прогрессировало до более поздних стадий заболевания, требующих лечения с помощью аппарата ИВЛ.

22 марта 2020 года Италия одобрила препарат для экспериментального использования против COVID ‑ 19 и начала проводить испытания в трех регионах, наиболее пострадавших от этого заболевания. Итальянское фармацевтическое агентство напомнило общественности, что имеющиеся доказательства в поддержку препарата являются скудными и предварительными.

30 мая 2020 года Минздрав России одобрил генерическую версию фавипиравира под названием Авифавир., который оказался высокоэффективным на первом этапе клинических испытаний.

В июне 2020 года Индия одобрила использование генерической версии фавиправира под названием FabiFlu, разработанной Glenmark Pharmaceuticals, для лечения От легкой до умеренной степени тяжести COVID ‑ 19.

Ремдесивир

A аналог нуклеотида, ремдесивир является кандидатом на противовирусный препарат, первоначально разработанным для лечения болезни, вызванной вирусом Эбола. Это, в частности, аналог аденозина, который вставляется в вирусные цепи РНК, вызывая преждевременное разрушение цепей. Он изучается как возможное постинфекционное лечение COVID-19. По состоянию на май 2020 года в нескольких странах было проведено девять исследований фазы III ремдесивира.

29 апреля 2020 года Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США объявил промежуточные результаты исследования, в котором приняли участие 1063 пациента, госпитализированных с тяжелым COVID. ‑19, что свидетельствует о том, что ремдесивир на 31% быстрее выздоравливал от инфекции COVID ‑ 19 и улучшал симптомы за 11 дней по сравнению с людьми, получавшими плацебо, которым требовалось 15 дней. Доктор Энтони Фаучи, директор NIAID, заявил: «Данные показывают, что ремдесивир имеет явный, значительный, положительный эффект в сокращении времени до выздоровления». Исследование ремдесивира как потенциального средства лечения людей, госпитализированных с инфекцией COVID ‑ 19, включено в текущее международное испытание ACTT фазы III в рамках адаптивного дизайна, проводимого NIAID.

В клинических испытаниях, проведенных в Китае в течение февраля - В марте 2020 г., о чем сообщалось 29 апреля, ремдесивир оказался неэффективным в сокращении времени для улучшения после заражения или смерти от COVID ‑ 19 и вызвал различные побочные эффекты у участников, получавших ремдесивир, что потребовало от исследователей прекратить лечение

1 мая 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США выдало Gilead разрешение на экстренное использование (EUA) ремдесивира для распространения и использования лицензированные поставщики медицинских услуг для лечения взрослых и детей, госпитализированных с тяжелой формой COVID ‐ 19. Тяжелая форма заболевания COVID ‐ 19 определена для госпитализированных людей с сатурацией кислородом менее 94% в помещении или требующих дополнительного кислорода, требующих механической вентиляции или требующих экстракорпоральной мембранной оксигенации, аппарат искусственного кровообращения. Распространение ремдесивира в рамках EUA контролируется правительством США для использования в соответствии с условиями EUA. Gilead будет распространять его в больницах и других медицинских учреждениях в соответствии с указаниями правительства США в сотрудничестве с властями штата и местными властями, если это необходимо.

15 июня 2020 года FDA обновило информационные бюллетени для разрешения на использование ремдесивира, чтобы предотвратить использование хлорохина или гидроксихлорохина с ремдесивиром, может снизить противовирусную активность ремдесивира. В разрешении EUA также указано, что ремдесивир следует назначать только в больнице.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами у людей, получавших ремдесивир, были дыхательная недостаточность и кровь биомаркеры нарушения органа, включая низкий уровень альбумина, низкий уровень калия, низкий уровень эритроцитов, низкое количество тромбоцитов и повышенный билирубин (желтуха). Другие зарегистрированные побочные эффекты включают расстройство желудочно-кишечного тракта, повышенные уровни трансаминазы в крови (ферменты печени ), инфузионные реакции на месте и отклонения электрокардиограммы. Ремдесивир может вызывать реакции, связанные с инфузией, включая низкое кровяное давление, тошноту, рвоту, потоотделение или дрожь.

Стратегии

Повторное использование одобренных препаратов

Изменение положения препарата (также называемое перепрофилированием лекарств) - исследование лекарств для новых терапевтических целей - это одно из используемых научных исследований, используемое для разработки безопасных и эффективных методов лечения COVID - 19. Несколько применяемых противовирусных препаратов, ранее разработанных или используемых для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), ближневосточного респираторного синдрома (MERS), ВИЧ / СПИД, и малярия, исследуются как препараты для лечения COVID - 19, некоторые из которых переходят в клинические испытания.

Во время вспышки COVID - 19 перепрофилирование лекарств клиническим исследованием процесс быстрого скрининга и определения безопасности и эффективности препаратов, уже одобренных для лечения других заболеваний, которые будут использоваться для людей с инфекцией COVID - 19. В обычном процессе разработки лекарств для подтверждения перепрофилирования для лечения новых заболеваний потребовались многие годы клинических исследований, включая ключевые клинические испытания фазы III, - по лекарственному препарату-кандидату, чтобы его безопасность и эффективность специально для лечения COVID‑ 19 инфекция. В условиях чрезвычайной ситуации, вызванной растущей пандемией COVID - 19, в марте 2020 года процесс перепрофилирования лекарств был ускорен для лечения людей, госпитализированных с COVID - 19.

Клинические испытания с использованием перепрофилированных, в целом безопасных продуктов для госпитализированных. COVID‑ 19 человек может занять меньше времени и иметь более низкие общие затраты на получение конечных точек, доказательство безопасности (отсутствие серьезных побочных эффектов ) и эффективность после заражения, и может быстро получить к существующим цепочкам поставок лекарств для производства и распространения по всему миру. Стремясь использовать эти преимущества на международном уровне, ВОЗ в середине марта 2020 года начала ускоренное проведение международных фаз II - III испытаний четырех многообещающих вариантов - исследование СОЛИДАРНОСТЬ - с множеством других препаратов, которые могут быть использованы в других целях. стратегии лечения заболеваний, такие как противовоспалительные, кортикостероидные, антитела, иммунные и факторы роста терапии, среди прочего, переходят в фазу II или III испытаний в течение 2020 года.

В марте Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) США выпустили медицинское заключение относительно ремдесивира для людей, госпитализированных с пневмонией, вызванной COVID ‑19: «Хотя клинические» испытания имеют решающее значение для безопасности и эффективности этого препарата, клиницисты, не имеющие доступа к клиническим испытаниям, могут запросить производителя ремдесивир для бережливого применения через для пациентов с клинической пневмонией ».

Препараты-кандидаты от COVID - 19 на ранней стадии

Предварительные клинические исследования: испытания фазы II

испытания фазы I прежде всего проверяют безопасность и предварительное дозирование у нескольких десятков здоровых субъектов, в то время как испытания фазы II - после успеха фазы I - оценивают терапевтическую эффективность против болезни COVID - 19 при возрастающих дозах (эффективность на биомаркерах ), при проверочной оценке побочных эффектов кандидатной терапии (или комбинированной терапии), обычно у сотен людей. Обычный дизайн исследования фазы II препаратов COVID - 19: рандомизированный, плацебо -контролируемый, слепой и проводимый в нескольких центрах, при этом определяется больше точные, эффективные дозы и мониторинг побочных эффектов.

Уровень успеха испытаний фазы II для перехода к фазе III (для всех болезней) составляет около 31%, а конкретно для инфекционных болезней - около 43%. В зависимости от продолжительности (чем больше, тем дороже) - обычно от нескольких месяцев до двух лет - средняя продолжительность исследования фазы II стоит 57 миллионов США (2013 года, включая доклинические расходы и затраты фазы I). Успешное завершение исследования фазы II не дает надежного прогноза, что лекарство-кандидат будет успешным в исследовании фазы III.

В исследованиях фазы III COVID - 19 участвуют от сотен до тысяч госпитализированных участников, и проверяется эффективность лечения уменьшения последствий с одновременным мониторингом побочных эффектов при оптимальной дозе, например, в международных испытаниях Solidarity and Discovery.

Согласно источнику, сообщему о первых клинических клинических испытаниях было потенциального COVID - 19 постинфекционной терапии проведено более 230 испытаний фазы II, или их планировалось к октябрю 2020 года.

7 октября 2020 года Eli Lilly and Company подали запрос на Разрешение на применение в экстренных случаях (EUA) в США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для монотерапии LY-CoV555 у людей с повышенным риском, которому был поставлен диагноз COVID-19 от легкой до умеренной. Бамланивимаб (LY-CoV555) представляет собой нейтрализующее моноклональное антитело (mAb) IgG1, направленное против спайкового белка SARS-CoV-2. Он проходит испытания в испытаниях BLAZE-1, BLAZE-2 и ACTIV-3.

13 октября 2020 г. испытание фазы II-III по возможному лечению с использованием технологии моноклональных антител, разработанной AbCellera Biologics и Eli Lilly, (LY-CoV555), была приостановлена ​​из соображений безопасности.

26 октября 2020 года Eli Lilly объявил, что Национальные институты здравоохранения (NIH) Клиническое исследование ACTIV-3 по оценке его моноклонального антитела, бамланивимаба (LYCoV555), показало, что бамланивимаб неэффективен при лечении людей, госпитализированных с COVID- 19. Другие исследования, исследование, NIH ACTIV-2 и его собственное исследование BLAZE-1, продолжают оценку бамланивимаба.

Категории терапевтических средств против COVID-19

Согласно одному источнику (как на август 2020 г.) различные категории доклинических или ранних клинических исследований для разработки терапевтических кандидатов COVID - 19 включали:

Ингибиторы протеазы

Геном SARS-CoV-2 : серые полосы показывают, где 3CLpro основной коронавирус протеаза расщепляет т Он полипротеин.

В марте 2020 года основная протеаза (3CLpro ) вируса SARS-CoV-2 была идентифицирована как мишень для постинфекционных препаратов. Фермент необходим для процесса полипротеина , связанного с репликацией. Чтобы найти фермент, ученые использовали геном, опубликованный китайскими исследователями в январе 2020 года, чтобы защитить основную протеазу. Ингибиторы протеазы одобрены для лечения вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) - лопинавир и ритонавир - имеют предварительные доказательства активности против коронавирусов, SARS и MERS. В качестве потенциальной комбинированной терапии они используются вместе в двух частях Фазы глобальной проекта Солидарности 2020 года по COVID - 19. Предварительное исследование комбинации лопинавира и ритонавира в Китае не обнаруживает эффекта у людей, госпитализированных с COVID - 19. Новые ингибиторы протеазы, которые специально нацелены. на протеазу 3CLpro, разрабатываются и воплощаются в лаборатории, такие как CLpro-1, GC376 и Рупинтривир.

Доклинические исследования

Термин «Доклинические исследования» определены лабораторными исследованиями in vitro и in vivo, что указывает на начальную стадию разработки профилактической вакцины, противовирусной или другой вакцины после вакцинации. инфекционная терапия, такие как эксперименты по определению эффективные доз и токсичности у животных, до того, как соединение-кандидат будет продвинуто для оценки безопасности и эффективности у людей. Завершение доклинической стадии разработки лекарств, их тестирование на безопасность и эффективность на адекватном количестве людей, инфицированных COVID - 19 (от сотен до тысяч в разных странах), для COVID - 19 может потребовать 1-2 года. согласно нескольким отчетам в начале 2020 года. Несмотря на эти усилия, вероятность того, что кандидаты-кандидаты в лекарственные препараты получат окончательное одобрение органов разработки лекарств для лечения инфекционных заболеваний, составляет всего 19%.

См. Также

  • значок вируса Портал о коронавирусных заболеваний 2019
  • значок Медицинский портал
  • значок Портал о вирусах

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-13 11:42:49
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте