для cGMP фосфодиэстераза типа 5 - cGMP-specific phosphodiesterase type 5

редактировать
PDE5A
Фосфодиэстераза-5.png
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB
Идентифицировать ers
Псевдонимы PDE5A, CGB-PDE, CN5A, PDE5, фосфодиэстераза 5A
Внешние идентификаторыOMIM: 603310 MGI: 2651499 HomoloGene: 842 GeneCards: PDE5A
Номер EC 3.1.4.35
Ген местоположение (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr. хромосома 4 (человек)
Хромосома 4 (человек) Геномное расположение PDE5A Геномное расположение PDE5A
полоса 4q26начало119,494,397 bp
конец119,628,804 bp
Экспрессия РНК паттерн
PBB GE PDE5A 206757 at fs.png
Дополнительные эталонные данные по экспрессии
Orthologs
SpeciesЧеловекMouse
Entrez

8654

242202

Ensembl

ENSG00000138735

ENSMUSG00000053965

UniProt

O76074

Q8CG03

RefSeq (мРНК)

NM_033437. NM_001083. NM_033430

NM_153422

RefSeq (белок)

NP_001074 <37146>NP_23>NP_246273

NP_700471

Местоположение (UCSC)Chr 4: 119,49 - 119,63 МБ Chr 3: 122,73 - 122,86 МБ
PubMed поиск
Wikidata
Просмотр / Редактировать человека Просмотр / редактировать мышь

cG MP-специфическая фосфодиэстераза типа 5 представляет собой фермент (EC 3.1.4.17 ) из класса фосфодиэстеразы. Он обнаруживается в различных тканях, в первую очередь в кавернозном теле и сетчатке. Также недавно было обнаружено, что он играет жизненно важную роль в сердечно-сосудистой системе.

Фосфодиэстераза (PDE) изоферментов, обнаруженная в нескольких тканях, включая палочковидные и колбочковые фоторецепторные клетки сетчатки, относятся к большому семейству циклических нуклеотидных PDE, которые катализируют цАМФ и cGMP гидролиз.

Интерес к PDE как молекулярным мишеням действия лекарственных средств вырос с разработкой изофермент-селективных ингибиторов PDE, которые обеспечивают эффективное ингибирование выбранных изоферментов без побочных эффектов, присущих неселективным ингибиторам, таким как как теофиллин.

Силденафил, варденафил, тадалафил и аванафил являются ингибиторами PDE5, которые значительно более эффективны и селективны, чем запринаст и другие ранние ингибиторы ФДЭ5.

Содержание

  • 1 Действие PDE5
  • 2 Распределение PDE5 в тканях
  • 3 Препараты, ингибирующие PDE5
    • 3.1 Силденафил
    • 3.2 Варденафил
    • 3.3 Тадалафил
  • 4 См. Также
  • 5 Ссылки
  • 6 Внешние ссылки

Действие PDE5

PDE5 - это фермент, который принимает цГМФ и расщепляет его. Силденафил, варденафил и тадалафил являются ингибиторами этого фермента, которые связываются с каталитическим сайтом PDE5. Оба ингибитора связываются с высокой аффинностью и специфичностью, а связывание цГМФ с аллостерическими сайтами стимулирует связывание ингибиторов PDE5 на каталитическом сайте. Кинетика связывания ингибитора и ингибирование катализа подразумевает существование двух конформеров PDE5 , а результаты нативного гель-электрофореза показывают, что PDE5 существует в двух явно различных конформациях., т.е. расширенный конформер и более компактный конформер.

Активность PDE5 модулируется с помощью быстро обратимого окислительно-восстановительного переключателя. Химическое восстановление PDE5 снимает аутоингибирование функций фермента ; аллостерическая цГМФ-связывающая активность увеличивается в 10 раз, а каталитическая активность увеличивается в ~ 3 раза. Редокс-эффект на связывание аллостерического цГМФ происходит в изолированном регуляторном домене. Изменение в состоянии восстановления PDE5 или изолированного регуляторного домена связано с очевидным конформационным изменением, аналогичным тому, которое вызвано фосфорилированием.

Распределение PDE5 в тканях

PDE5 экспрессируется у человека клетки толстой кишки и в ткани кишечника, и ее активность регулируется внутриклеточными уровнями цГМФ в этих клетках, которые повышаются при активации GCC. Предположительно это происходит за счет связывания цГМФ с доменами GAF на N-конце PDE5, что приводит к аллостерической активации фермента.

Механизм действия E4021 как на неактивированные, так и на активированные формы стержневой PDE6, поскольку оба состояния имеют отношение к пониманию того, как PDE5-селективные ингибиторы могут изменять пути передачи сигнала в фоторецепторных клетках. Селективные ингибиторы PDE5 могут хорошо отличать PDE5 от большинства других изоформ PDE.

Помимо гладких мышц пещеристого тела человека, PDE5 также обнаруживается в более низких концентрациях в других тканях, включая тромбоциты, сосудистые и висцеральные гладкие мышцы и скелетные мышцы. Ингибирование PDE5 в этих тканях силденафилом может быть основой усиленной антиагрегационной активности тромбоцитов оксида азота, наблюдаемой in vitro, ингибирования образования тромбоцитов in vivo и периферической артериально-венозной дилатации in vivo.

Иммуногистология показала, что PDE5 локализуется в клетках сердца на z-диске саркомера, но также может быть обнаружена в диффузных количествах в цитозоле. Повышенная экспрессия PDE5 также измерялась при гипертрофическом заболевании и была связана с окислительным стрессом, а ингибирование PDE5 показало положительные эффекты при сердечной недостаточности. В эксперименте было обнаружено, что сверхэкспрессия PDE5 способствует ухудшению патологического ремоделирования после того, как кардиомиоциты мыши пережили инфаркт миокарда. Роль ФДЭ5 в сердечной недостаточности и лечении сердечной недостаточности с использованием ингибиторов ФДЭ5 была основным направлением как лабораторных, так и клинических исследований.

Препараты, ингибирующие ФДЭ5

В настоящее время существует четыре оральной эректильной дисфункции ( ED) препараты: Виагра (силденафил ) от Pfizer, Левитра (варденафил ) от Bayer Pharmaceutical и Glaxo-Smith- Kline-Beecham / Schering Plough, Cialis (tadalafil ) от Lilly - ICOS и Stendra (avanafil ) компанией Auxilium Pharmaceuticals.

Для всех практических целей эти препараты, включая Виагру, Левитру и Сиалис, являются первой линией перорального лечения для мужчин с эректильной дисфункцией. В определенных обстоятельствах, когда мужчины молоды, сопутствующие заболевания не обнаружены, а лабораторные анализы нормальны, следует искать основную причину их эректильной дисфункции до начала лечения, поскольку заболевание может быть более серьезным, чем сам ED. В некоторых случаях лечение основной причины может устранить сексуальную дисфункцию.

. Особую осторожность следует проявлять при назначении ингибиторов ФДЭ5 для лечения эректильной дисфункции пациентам, получающим ингибиторы протеазы, включая Рейатаз. Ожидается, что совместное введение ингибитора протеазы с ингибитором PDE5 существенно увеличит концентрацию ингибитора PDE5 и может привести к увеличению побочных эффектов, связанных с ингибитором PDE5, включая гипотензию, визуальные изменения и приапизм.

Препараты, ингибирующие ФДЭ5, очень эффективны. Препараты с ингибиторами ФДЭ5 работают у мужчин независимо от того, почему у них эректильная дисфункция, включая сосудистые заболевания, нервные проблемы и даже психологические причины. Препараты, ингибирующие ФДЭ5, могут вызывать ряд незначительных побочных эффектов, включая головную боль, головокружение, головокружение, покраснение, заложенность носа и изменения в видение. В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило дополнительное руководство по правилам, связанным с производством и упаковкой цГМФ.

Силденафил

Поддельные пакеты Виагра

Силденафил (продаваемый как Виагра) был первым ингибитором ФДЭ5 на рынке. Первоначально созданный для лечения высокого кровяного давления в 1989 году, было обнаружено, что он имеет вторичное применение в качестве эффективного ингибитора ФДЭ5, что позволяет мужчинам, которые его используют, получить более сильную эрекцию после возбуждения. FDA одобрило виагру 27 марта 1998 г. Обнаруженный Pfizer силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая отвечает за деградацию цГМФ в пещеристых телах тела человека. пенис. Это означает, что, когда в организме присутствует силденафил, нормальная сексуальная стимуляция приводит к повышению уровня цГМФ в пещеристом теле, что приводит к лучшей эрекции. Без сексуальной стимуляции и без активации системы NO / cGMP силденафил не должен вызывать эрекцию.

Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным в отношении PDE5. Его влияние на PDE5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы (в 10 раз для PDE6,>80 раз для PDE1,>700 раз для PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 и PDE11). Приблизительно 4000-кратная селективность для PDE5 по сравнению с PDE3 важна, потому что PDE3 участвует в контроле сердечной сократимости. Силденафил лишь примерно в 10 раз эффективнее в отношении PDE5 по сравнению с PDE6, ферментом, обнаруженным в сетчатке, который участвует в пути фототрансдукции сетчатки. Считается, что эта более низкая селективность является причиной нарушений, связанных с цветовым зрением, наблюдаемых при более высоких дозах или уровнях в плазме.

Варденафил

Варденафил (продаваемый как Левитра, Стаксин и Виванза) был вторым пероральным препаратом. Ингибитор ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции будет одобрен FDA в августе 2003 года.

Тадалафил

Тадалафил (продаваемый как Сиалис) обычно является ингибитором ФДЭ5, который, помимо его использования при эректильной дисфункции, также используется для лечения легочной артериальной гипертензии. У него более длительный период полураспада, чем у силденафила - 17,5 часов, что позволяет принимать его один раз в день. Тадалафил «ежедневно» (5 мг) также используется для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией тадалафил улучшает симптомы, а также замедляет прогрессирующее ухудшение одышки, наблюдаемое в этом состоянии. Исследования показали, что тадалафил более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ6, чем силденафил или варденафил.

См. Также

Литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-13 10:51:55
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте