Войти
Карбоангидраза 1 - это фермент, который у человека кодируется геном CA1 .
Карбоангидразы (СА) представляют собой большое семейство металлоферментов цинка, которые катализируют обратимую гидратацию диоксида углерода. Они участвуют во множестве биологических процессов, включая клеточное дыхание, кальцификацию, кислотно-щелочной баланс, резорбцию костей и образование водянистой влаги, спинномозговой жидкости, слюна и желудочная кислота.
Они демонстрируют большое разнообразие в распределении тканей и их субклеточной локализации. CA1 тесно связан с генами CA2 и CA3 на хромосоме 8, и он кодирует цитозольный белок, который находится на самом высоком уровне в эритроцитах. Варианты транскриптов CA1, использующие альтернативные полиА_сайты, описаны в литературе.
Белок СА1 человека содержит N-конец активный сайт, сайт связывания цинка и субстрат -обвязка сайта. Кристаллическая структура человеческого комплекса CA1- бикарбонат демонстрирует геометрию двух H-связей между Glu 106- Thr 199 и пара Glu117- His 119 и одна пи-Н-связь между молекулой воды и фенильным кольцом Tyr 114 остатков. ингибирование продукта CA1 посредством бикарбонатных анионов коррелирует с изменением локализации протона на His119. Таким образом, считается, что H-связь Glu117-His119 регулирует ионность иона цинка и силу связывания бикарбонат-аниона.
Реакция, катализируемая CA1, такая же, как и другие белки семейства карбоангидразы:
![{\displaystyle {\ce {{CO2}+H2O->[{} \ atop {\ ce {Carbonic ~ anhydrase}}] H2CO3}}}]( https: // wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/5dc04cbaad8785a9a141ee4bcf2beaca7d736863)
(в тканях - высокая концентрация CO 2)
Катализируемая CA1 реакция имеет относительно низкое сродство к реакции (Km) 4,0 мМ для CO 2,числа оборотов (Kcat) 2 × 10 с и каталитической эффективности (Kcat / Км) из 5 × 10 Ms по сравнению с другими изоферментами семейства α-CA карбоангидраз. Скорость оборота и каталитическая скорость CA1 составляют лишь около 10% от CA2 (Kcat: 1,4 × 10 с, Kcat / км: 1,5 × 10 Ms).
Карбоангидраза 1 принадлежит к подсемейству α-CA и локализуется в цитозоле эритроцит, желудочно-кишечный тракт, сердечная ткань и другие органы или ткани. Трансмембранный транспорт бикарбоната, продуцируемого СА, вносит значительный вклад в клеточную регуляцию pH.
В активированном цинком варианте СА1 человека, Мичиганский вариант, единственный точечная мутация изменяет His 67 на Arg в критической области активного сайта. Этот вариант металлофермента цинка , по-видимому, уникален тем, что он обладает активностью эстеразы, которая специфически усиливается добавлением свободных ионов цинка.
активация CA1 связана с ухудшением патологического ремоделирования у человека ишемической диабетической кардиомиопатией. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с постинфарктной сердечной недостаточностью, перенесших хирургическую коронарную реваскуляризацию, уровни CA1 в миокарде были в шесть раз выше, чем у пациентов без диабета. Повышенная экспрессия CA1 в основном локализовалась в клетках сердечного интерстиция и эндотелиальных клетках. Кроме того, высокое индуцированное глюкозой повышение уровня СА1 препятствует проницаемости эндотелиальных клеток и определяет апоптоз эндотелиальных клеток in vitro.
CA1 также опосредует геморрагический проницаемость сетчатки и сосудов головного мозга за счет активации прекалликреина и генерации фактора XIIa сериновой протеазы. Эти явления вызывают прогрессирование пролиферативной диабетической ретинопатии и диабетического отека макулы, которые представляют собой основные причины потери зрения.
Поскольку CA1 является важной терапевтической мишенью, развитие его ингибиторы будут способствовать лечению болезни. По сравнению с другими членами семейства СА, СА1 имеет относительно низкое сродство к обычным ингибиторам СА. Тем не менее, он имеет среднее сродство к ингибитору CA сульфонамидам.
Было показано, что CA1 взаимодействует с:
Эти взаимодействия были подтверждено с использованием высокопроизводительного метода (одно обращение)
.. 