Мой с

Мус представляет собой семейство генов регуляторных и прото-онкогенов, что код для факторов транскрипции. Семейство Myc состоит из трех родственных генов человека: c-myc ( MYC ), l-myc ( MYCL ) и n-myc ( MYCN ). c-myc (также иногда называемый MYC) был первым геном, обнаруженным в этом семействе из-за гомологии с вирусным геном v-myc.

В раке, с-Мус часто конститутивно (постоянно) выражается. Это приводит к усилению экспрессии многих генов, некоторые из которых участвуют в пролиферации клеток, способствуя образованию рака. Обычная человеческая транслокация с участием c-myc имеет решающее значение для развития большинства случаев лимфомы Беркитта. Конститутивная активация генов Myc также наблюдалась при карциноме шейки матки, толстой кишки, груди, легких и желудка. Таким образом, Myc рассматривается как многообещающая мишень для противораковых препаратов. К сожалению, Myc обладает несколькими особенностями, которые делают его непригодным для использования, так что любые противораковые препараты для нарушения регуляции Myc потребуют косвенного воздействия на белок, то есть нацеливания на мРНК белка, а не на небольшую молекулу, которая нацелена на сам белок.

В человеческом геноме, С-Мус расположен на хромосоме 8 и, как полагают, регулирует экспрессию 15% всех генов посредством связывания на энхансер коробчатых последовательностей ( Е-боксы ).

Помимо своей роли классического фактора транскрипции, N-myc может рекрутировать гистоновые ацетилтрансферазы (HAT). Это позволяет ему регулировать глобальную структуру хроматина посредством ацетилирования гистонов.

СОДЕРЖАНИЕ

1 открытие
2 Структура
3 Функция
4 Myc-ник
5 Клиническое значение
6 животных моделей
7 Отношение к стволовым клеткам
8 взаимодействий
9 См. Также
10 Ссылки
11 Дальнейшее чтение
12 Внешние ссылки

Открытие

Мус семья впервые была создана после открытия гомологии между онкогеном, несомым Птичьим v Irus, Моим Эли с ytomatosis ( v-Myc ; P10395 ) и геной человеческой сверхэкспрессии в различных раковых заболеваниях, с ellular Муса ( с-Мус). Позже открытие других гомологичных генов у людей привело к добавлению n-Myc и l-Myc к семейству генов.

Наиболее часто обсуждаемым примером c-Myc в качестве протоонкогена является его участие в лимфоме Беркитта. При лимфоме Беркитта раковые клетки обнаруживают хромосомные транслокации, чаще всего между хромосомой 8 и хромосомой 14 [t (8; 14)]. Это приводит к тому, что c-Myc располагается ниже области высокоактивного промотора иммуноглобулина (Ig), что приводит к сверхэкспрессии Myc.

Состав

Все белковые продукты генов семейства Myc принадлежат к семейству факторов транскрипции Myc, которые содержат структурные мотивы bHLH (основная спираль-петля-спираль) и LZ ( лейциновая застежка-молния ). Мотив bHLH позволяет белкам Myc связываться с ДНК, тогда как TF-связывающий мотив лейциновой молнии позволяет димеризоваться с Max, другим фактором транскрипции bHLH.

Мус мРНК содержит IRES (внутренний сайт входа рибосомы), что позволяет РНК должны быть переведен на белка при 5' колпачок -зависимого перевод ингибируется, например, во время вирусной инфекции.

Функция

Белки Myc представляют собой факторы транскрипции, которые активируют экспрессию многих пролиферативных генов за счет связывания последовательностей энхансерных боксов ( E-боксов ) и рекрутирования гистоновых ацетилтрансфераз (HAT). Считается, что Myc функционирует за счет активации удлинения транскрипта активно транскрибируемых генов за счет привлечения факторов удлинения транскрипции. Он также может действовать как репрессор транскрипции. Путем связывания Миз-1 фактор транскрипции и замещение р300 со-активатор, он ингибирует экспрессию Miz-1 генов - мишеней. Кроме того, myc играет непосредственную роль в контроле репликации ДНК. Эта активность может способствовать амплификации ДНК в раковых клетках.

Myc активируется различными митогенными сигналами, такими как сывороточная стимуляция или Wnt, Shh и EGF (через путь MAPK / ERK ). Изменяя экспрессию своих генов-мишеней, активация Myc приводит к многочисленным биологическим эффектам. Первым, что было обнаружено, была его способность управлять пролиферацией клеток (активирует циклины, подавляет p21), но он также играет очень важную роль в регулировании роста клеток (активирует рибосомную РНК и белки), апоптозе (подавляет Bcl-2 ), дифференцировке, и самообновление стволовых клеток. Гены метаболизма нуклеотидов активируются Myc, что необходимо для индуцированной Myc пролиферации или роста клеток.

Было проведено несколько исследований, которые четко указали на роль Myc в клеточной конкуренции.

Основным эффектом c-myc является пролиферация B-клеток, а увеличение MYC было связано со злокачественными новообразованиями B-клеток и их повышенной агрессивностью, включая гистологическую трансформацию. В В-клетках Myc действует как классический онкоген, регулируя ряд пролиферативных и антиапоптотических путей, это также включает настройку передачи сигналов BCR, а передача сигналов CD40 - регуляция микроРНК (miR-29, miR-150, miR-17 -92).

c-Myc индуцирует экспрессию гена MTDH (AEG-1) и, в свою очередь, сам требует онкогена AEG-1 для своей экспрессии.

Myc-nick

Myc-Nick

Myc-nick - это цитоплазматическая форма Myc, продуцируемая частичным протеолитическим расщеплением полноразмерных c-Myc и N-Myc. Расщепление Myc опосредуется семейством кальпаиновых кальций-зависимых цитозольных протеаз.

Расщепление Myc кальпаинами является конститутивным процессом, но усиливается в условиях, требующих быстрого подавления уровней Myc, например, во время терминальной дифференцировки. При расщеплении C-конец Myc (содержащий ДНК-связывающий домен ) разрушается, в то время как Myc-nick, N-концевой сегмент, состоящий из 298 остатков, остается в цитоплазме. Myc-nick содержит связывающие домены для гистоновых ацетилтрансфераз и убиквитинлигаз.

Функции Myc-nick в настоящее время исследуются, но было обнаружено, что этот новый член семейства Myc регулирует морфологию клеток, по крайней мере частично, путем взаимодействия с ацетилтрансферазами, способствуя ацетилированию α-тубулина. Эктопическая экспрессия Myc-nick ускоряет дифференцировку коммитированных миобластов в мышечные клетки.

Клиническое значение

Большой объем доказательств показывает, что гены и белки Myc очень важны для лечения опухолей. За исключением генов раннего ответа, Myc повсеместно повышает экспрессию генов. Кроме того, повышающая регуляция нелинейна. Гены, экспрессия которых уже значительно повышена в отсутствие Myc, сильно усиливаются в присутствии Myc, тогда как гены, экспрессия которых низкая в отсутствие Myc, получают лишь небольшое повышение, когда присутствует Myc.

Инактивация SUMO-активирующего фермента ( SAE1 / SAE2 ) в присутствии гиперактивации Myc приводит к митотической катастрофе и гибели раковых клеток. Следовательно, ингибиторы SUMOylation могут быть возможным лечением рака.

Амплификация гена MYC была обнаружена в значительном количестве случаев эпителиального рака яичников. В наборах данных TCGA амплификация Myc происходит при нескольких типах рака, включая рак груди, колоректального рака, поджелудочной железы, желудка и матки.

В экспериментальном процессе трансформации нормальных клеток в раковые, ген MYC может взаимодействовать с геном RAS.

Экспрессия Myc сильно зависит от функции BRD4 при некоторых формах рака. Ингибиторы BET использовались для успешного блокирования функции Myc на доклинических моделях рака и в настоящее время проходят клинические испытания.

Экспрессия MYC контролируется широким спектром некодирующих РНК, включая miRNA, lncRNA и circRNA. Было показано, что некоторые из этих РНК специфичны для определенных типов тканей и опухолей человека. Изменения экспрессии таких РНК потенциально могут быть использованы для разработки таргетной терапии опухолей.

Модели животных

У дрозофилы Myc кодируется миниатюрным локусом (который был известен генетикам до 1935 г.). Классические миниатюрные аллели привели к появлению жизнеспособного животного с маленьким размером тела. Впоследствии дрозофила была использована для вовлечения Myc в клеточную конкуренцию, эндорепликацию и рост клеток.

Во время открытия гена Myc выяснилось, что хромосомы, которые реципрокно перемещаются в хромосому 8, содержат гены иммуноглобулинов в точке разрыва. Для изучения механизма онкогенеза в лимфоме Беркитта путем имитации паттерна экспрессии Myc в этих раковых клетках были разработаны модели трансгенных мышей. Ген Myc, помещенный под контроль усилителя тяжелой цепи IgM у трансгенных мышей, приводит в основном к лимфомам. Позже, чтобы изучить эффекты Myc при других типах рака, были также получены трансгенные мыши, которые сверхэкспрессируют Myc в различных тканях (печень, грудь). Во всех этих моделях мышей сверхэкспрессия Myc вызывает онкогенез, демонстрируя эффективность онкогена Myc. В исследовании на мышах было показано, что сниженная экспрессия Myc способствует долголетию со значительным увеличением средней и максимальной продолжительности жизни у обоих полов и снижением уровня смертности во всех возрастных группах, улучшением здоровья, более медленным прогрессированием рака, улучшенным метаболизмом и меньшим размером тела.. Кроме того, меньше TOR, AKT, S6K и другие изменения в энергетических и метаболических путях (например, AMPK, большее потребление кислорода, больше движений тела и т. Д.). В исследовании Джона М. Седиви и других использовалась Cre-Loxp -рекомбиназа для нокаута одной копии Myc, что привело к генотипу «гапло-недостаточности», обозначенному как Myc +/-. Наблюдаемые фенотипы противостоят эффектам нормального старения и характерны для многих других долгоживущих моделей мышей, таких как CR (ограничение калорий), ames dwarf, рапамицин, метформин и ресвератрол. Одно исследование показало, что гены Myc и p53 являются ключевыми для выживания клеток хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Нацеливание на белки Myc и p53 с помощью лекарств дало положительные результаты на мышах с CML.

Связь со стволовыми клетками

Гены Myc играют ряд нормальных ролей в стволовых клетках, включая плюрипотентные стволовые клетки. В нервных стволовых клетках N-Myc способствует быстрому пролиферативным стволовым клеткам и состоянию, подобному предшественнику, в развивающемся головном мозге, ингибируя дифференцировку. В гемопоэтических стволовых клетках Myc контролирует баланс между самообновлением и дифференцировкой.

c-Myc играет важную роль в генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Это один из исходных факторов, обнаруженных Яманакой и соавт. чтобы побудить клетки вернуться в «стволовое» состояние вместе с факторами транскрипции Oct4, Sox2 и Klf4. С тех пор было показано, что можно генерировать ИПСК без c-Myc.

Взаимодействия

Было показано, что Myc взаимодействует с:

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

Руф И.К., Райн П.В., Ян Х., Борза С.М., Хатт-Флетчер Л.М., Кливленд Дж.Л., Образец JT (2001). «EBV регулирует c-MYC, апоптоз и онкогенность при лимфоме Беркитта». Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 258: 153–60. DOI : 10.1007 / 978-3-642-56515-1_10. ISBN 978-3-642-62568-8. PMID 11443860.
Люшер Б. (октябрь 2001 г.). «Функция и регуляция факторов транскрипции сети Myc / Max / Mad». Джин. 277 (1–2): 1–14. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (01) 00697-7. PMID 11602341.
Хоффман Б., Аманулла А., Шафаренко М., Либерманн Д.А. (май 2002 г.). «Протоонкоген c-myc в развитии кроветворения и лейкемогенезе». Онкоген. 21 (21): 3414–21. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205400. PMID 12032779.
Пеленгарис С., Хан М., Эван Г. (октябрь 2002 г.). «c-MYC: больше, чем просто вопрос жизни и смерти». Обзоры природы. Рак. 2 (10): 764–76. DOI : 10.1038 / nrc904. PMID 12360279. S2CID 13226062.
Нильссон Дж. А., Кливленд Дж. Л. (декабрь 2003 г.). «Пути Myc, провоцирующие самоубийство клеток и рак». Онкоген. 22 (56): 9007–21. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207261. PMID 14663479.
Dang CV, O'donnell KA, Juopperi T (сентябрь 2005 г.). «Великий побег MYC при онкогенезе». Раковая клетка. 8 (3): 177–8. DOI : 10.1016 / j.ccr.2005.08.005. PMID 16169462.
Данг CV, Ли Ф, Ли Л.А. (ноябрь 2005 г.). «Может ли индукция митохондриального биогенеза MYC быть связана с производством АФК и геномной нестабильностью?». Клеточный цикл. 4 (11): 1465–6. DOI : 10.4161 / cc.4.11.2121. PMID 16205115.
Coller HA, Forman JJ, Legesse-Miller A (август 2007 г.). « « Myc'ed messages »: myc индуцирует транскрипцию E2F1, ингибируя его трансляцию через полицистрон микроРНК». PLOS Genetics. 3 (8): e146. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0030146. PMC 1959363. PMID 17784791.
Астрин С.М., Лоуренс Дж. (Май 1992 г.). «Вирус иммунодефицита человека активирует c-myc и вирус Эпштейна-Барра в B-лимфоцитах человека». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 651 (1): 422–32. Bibcode : 1992NYASA.651..422A. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1992.tb24642.x. PMID 1318011. S2CID 31980333.
Бернштейн П.Л., Херрик Д.Д., Прокипчак Р.Д., Росс Дж. (Апрель 1992 г.). «Контроль периода полужизни мРНК c-myc in vitro с помощью белка, способного связываться с детерминантой стабильности кодирующей области». Гены и развитие. 6 (4): 642–54. DOI : 10.1101 / gad.6.4.642. PMID 1559612.
Иидзима С., Тераока Х, Дате Т., Цукада К. (июнь 1992 г.). «ДНК-активированная протеинкиназа в клетках лимфомы Раджи Беркитта. Фосфорилирование онкопротеина c-Myc». Европейский журнал биохимии / FEBS. 206 (2): 595–603. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16964.x. PMID 1597196.
Сет А., Альварес Э., Гупта С., Дэвис Р. Дж. (Декабрь 1991 г.). «Сайт фосфорилирования, расположенный в NH2-концевом домене c-Myc, увеличивает трансактивацию экспрессии гена». Журнал биологической химии. 266 (35): 23521–4. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 54312-X. PMID 1748630.
Такахаши Э., Хори Т., О'Коннелл П., Лепперт М., Уайт Р. (1991). «Картирование гена MYC на полосе 8q24.12 ---- q24.13 с помощью R-бэндинга и дистальнее fra (8) (q24.11), FRA8E, с помощью флуоресцентной гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика. 57 (2–3): 109–11. DOI : 10.1159 / 000133124. PMID 1914517.
Блэквуд Э.М., Эйзенман Р.Н. (март 1991 г.). «Макс: белок застежки-молнии спираль-петля-спираль, который образует специфичный для последовательности ДНК-связывающий комплекс с Myc». Наука. 251 (4998): 1211–7. Bibcode : 1991Sci... 251.1211B. DOI : 10.1126 / science.2006410. PMID 2006410.
Газин С., Риголет М., Бриан Дж. П., Ван Регенмортель М. Х., Галиберт Ф. (сентябрь 1986 г.). «Иммунохимическое определение белков, относящихся к экзону 1 c-myc человека». Журнал EMBO. 5 (9): 2241–50. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1986.tb04491.x. PMC 1167107. PMID 2430795.
Люшер Б., Кюнцель Э.А., Кребс Э.Г., Эйзенман Р.Н. (апрель 1989 г.). «Онкобелки Myc фосфорилируются казеинкиназой II». Журнал EMBO. 8 (4): 1111–9. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1989.tb03481.x. PMC 400922. PMID 2663470.
Финвер С.Н., Нишикура К., Фингер Л.Р., Халуска Ф.Г., Финан Дж., Новелл П.С., Кроче С.М. (май 1988 г.). «Анализ последовательности онкогена MYC, участвующего в транслокации хромосомы t (8; 14) (q24; q11) в линии Т-клеток лейкемии человека, показывает, что предполагаемые регуляторные области не изменены». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 85 (9): 3052–6. Bibcode : 1988PNAS... 85.3052F. DOI : 10.1073 / pnas.85.9.3052. PMC 280141. PMID 2834731.
Шоу Л.К., Мур Р.К., Эриксон Дж., Кроче С.М. (май 1987 г.). «Онкоген MYC, участвующий в транслокации хромосомы at (8; 22), не изменяется в предполагаемых регуляторных областях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 84 (9): 2824–8. Bibcode : 1987PNAS... 84.2824S. DOI : 10.1073 / pnas.84.9.2824. PMC 304752. PMID 3033665.
Гилхо С., Петриду Б., Сайед-Хуссейн С., Галиберт Ф. (декабрь 1988 г.). «Нуклеотидная последовательность 3 'онкогена c-myc человека; наличие длинного инвертированного повтора». Джин. 72 (1–2): 105–8. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (88) 90131-X. PMID 3243428.
Ханн С.Р., Кинг М.В., Бентли Д.Л., Андерсон К.В., Эйзенман Р.Н. (январь 1988 г.). «Не-AUG инициация трансляции в экзоне 1 c-myc генерирует отдельный с N-конца белок, синтез которого нарушен в лимфомах Беркитта». Cell. 52 (2): 185–95. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (88) 90507-7. PMID 3277717. S2CID 3012009.

внешние ссылки

Сигнатуры InterPro для семейства белков: IPR002418, IPR011598, IPR003327
Протеин Myc
NCBI Человеческий белок Myc
Ген рака Myc
myc + Proto-Oncogen + Proteins в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Генерация iPS-клеток из MEFS посредством принудительной экспрессии Sox-2, Oct-4, c-Myc и Klf4
Drosophila Myc - Интерактивная муха
FactorBook C-Myc
PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для протоонкогенного белка Myc человека.