Войти
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Имя ИЮПАК (1S, 3S, 5Z, 7R, 8E, 11S, 12S, 13E, 15S, 17R, 20R, 23R, 25S) -25-Ацетокси-1,11,20-тригидрокси-17 - [(1R) -1-гидроксиэтил] -5,13-бис (2-метокси -2-оксоэтилиден) -10,10,26,26-тетраметил-19-оксо-18,27,28,29-тетраоксатетрацикло [21.3.1.1.1] нонакос-8-ен-12-ил (2E, 4E) -2,4-октадиеноат | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChEBI |
|
| ChEMBL |
|
| ChemSpider |
|
| DrugBank |
|
| KEGG |
|
| PubChem CID |
|
| UNII |
|
ИнХИ
| |
УЛЫБКИ
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C47H68O17 |
| Молярная масса | 905,044 г · моль |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
| Справочные материалы в ink | |
Брёст Атины представляют собой группу макролид лактонов морского организма Bugula neritina, которые были впервые собраны и предоставлены группе JL Hartwell по разработке противоопухолевых препаратов в Национальном Институт рака (NCI), автор Джек Рудлоу. Бриостатины являются мощными модуляторами протеинкиназы C. Они изучались в клинических испытаниях в качестве агентов против рака, агентов против СПИДа / ВИЧ, а также у людей с болезнью Альцгеймера.
Бриостатин 1 является мощным модулятором протеинкиназы C ( PKC).
Он показал активность в лабораторных испытаниях на клетках и модельных животных, поэтому он был передан в клинические испытания. По состоянию на 2014 г. было проведено более тридцати клинических испытаний с использованием бриостатина отдельно и в комбинации с другими агентами как при солидных опухолях, так и при опухолях крови; он не показал достаточно хорошего соотношения риск: польза для дальнейшего развития.
Он показал достаточно многообещающие результаты на животных моделях болезни Альцгеймера, поэтому к 2010 году было начато исследование фазы II; Испытание спонсировалось Институтом неврологии Бланшетт Рокфеллер. Ученые из этого института основали компанию Neurotrope и запустили еще одно клиническое испытание болезни Альцгеймера, предварительные результаты которого были опубликованы в 2017 году.
Бриостатин также изучался на людях с ВИЧ.
Бриостатин 1 был впервые выделен в 1960-х годах Джорджем Петтитом из экстрактов видов мшанок, Bugula neritina на основе исследований из образцов, первоначально предоставленных Джек Рудлоу группе Джонатана Л. Хартвелла по открытию противораковых препаратов в Национальном институте рака (NCI). Структура бриостатина 1 была определена в 1982 году. По состоянию на 2010 год было выделено 20 различных бриостатинов.
Низкая концентрация мшанок (для извлечения одного грамма бриостатина требуется примерно одна тонна сырых мшанок) заставляет добыча непригодна для крупномасштабного производства. Из-за структурной сложности, полный синтез оказался трудным, и до сих пор сообщалось только о нескольких полных синтезах. Опубликованы данные о полных синтезах бриостатинов 1, 2, 3, 7, 9 и 16. Среди них общий синтез бриостатина 1 по Вендеру представляет собой самый короткий синтез из всех известных на сегодняшний день бриостатинов.
Также был приготовлен ряд более простых по структуре синтетических аналогов, которые демонстрируют аналогичный биологический профиль и в некоторых случаях более высокую эффективность, что может обеспечить практический запас для клинического использования.
B. Путь биосинтеза бриостатина Neritina. В B. Neritina биосинтез бриостатина осуществляется через кластер поликетидсинтазы I типа, bry. BryR является вторичным гомологом метаболизма HMG-CoA-синтазы, которая является PKS в первичном метаболизме бактерий. В пути бриостатина модуль BryR катализирует β-разветвление между локальным ацетоацетил-акцепторным белком-носителем ацила (ACP-a) и подходящим донорным BryU acetyl-ACP (ACP-d).
Первый этап включает в себя: загрузка малонилового блока на дискретный BryU ACP-d в исходном модуле BryA. Затем расширенный продукт BryU в BryA загружается в цистеиновую боковую цепь BryR для взаимодействия с ACP-a. После взаимодействия BryR затем катализирует β-разветвление, облегчая альдольную реакцию между альфа-углеродом единицы BryU и β-кетоном ACP-a, давая продукт, подобный продуктам HMGS в первичном метаболизме. После β-разветвления последующая дегидратация гомологом BryT еноил-CoA гидратазы (ECH), а также O-метилирование BryA и изомеризация по двойной связи BryB образованного продукта HMGS осуществляются в определенных доменах кластера bry. На этих стадиях после β-разветвления образуются остатки винилметилового эфира, которые присутствуют во всех бриостатинах природных продуктов. Наконец, BryC и BryD ответственны за дальнейшее удлинение, замыкание пиранового кольца и циклизацию продукта HMGS с образованием нового продукта бриостатина.
В присутствии BryR преобразование ACP-d в голо-ACP-d наблюдалось до β-ветвления. Было показано, что BryR обладает высокой специфичностью в отношении ACP-d только после этого преобразования. Специфичность для этих связанных с белком групп является признаком, который отличает гомологи HMGS, обнаруженные в первичном метаболизме, где HMGS обычно действует на субстраты, связанные с коэнзимом A, от тех, которые обнаруживаются в нерибосомной пептидной синтазе (NRPS) или путях PKS, таких как бриостатин
