Реакция Бишлера – Наперальского

Реакция Бишлера-Наперальского представляет собой внутримолекулярное электрофильное ароматическое замещение реакция, которая допускает циклизацию β-арилэтиламидов или β-арилэтилкарбаматов. Впервые он был открыт в 1893 году Августом Бишлером и Бернардом Наперальски [de ], сотрудниками Basle Chemical Works и Цюрихского университета. Эта реакция наиболее широко используется в синтезе дигидроизохинолинов, которые впоследствии могут быть окислены до изохинолинов.

Содержание

• 1 Механизмы
• 2 Общие реактивы и условия
• 3 Связанные реакции
  • 3.1 Реакция Пикте – Гамса
• 4 Структурные эффекты и альтернативные продукты
• 5 См. Также
• 6 Ссылки

Механизмы

Механизм реакции Бишлера-Наперальского с участием промежуточного соединения.

Механизм реакции Бишлера-Наперальского с участием промежуточного соединения нитрил

В литературе появились два типа механизмов для Реакция Бишлера – Наперальского. Механизм I включает промежуточное соединение дихлорфосфорилимин-сложный эфир, в то время как механизм II включает промежуточное соединение иона нитрилия (оба показаны в скобках). Эта механистическая вариация происходит из-за неоднозначности времени для элиминирования кислорода карбонила в исходном амиде. В механизме I отщепление происходит с образованием имина после циклизации; в то время как в Механизме II отщепление дает промежуточное соединение нитрилия до циклизации. В настоящее время считается, что условия реакции влияют на преобладание одного механизма над другим (см. условия реакции).

В определенной литературе механизм II дополняется образованием имидоилхлорида промежуточного соединения, полученного замещением хлорида на кислоту Льюиса группа непосредственно перед ионом нитрилия.

Поскольку азот дигидроизохинолина является основным, нейтрализация необходима для получения депротонированного продукта.

Общие реактивы и условия

Реакция Бишлера-Наперальского проводится в кипячении с обратным холодильником в кислых условиях и требует дегидратирующего агента. Фосфорилхлорид (POCl 3) широко используется и цитируется для этой цели. Кроме того, SnCl 4 и BF3эфират использовались с фенэтиламидами, а Tf2O и полифосфорная кислота (PPA) использовались с фенэтилкарбаматами. Для реагентов, не содержащих электронодонорных групп в бензольном кольце, пятиокись фосфора (P2O5) при кипячении с обратным холодильником наиболее эффективен POCl 3. В зависимости от используемого дегидратирующего реагента температура реакции варьируется от комнатной до 100 ° C.

Связанные реакции

Известно несколько реакций, связанных с реакцией Бишлера – Наперальского. В реакции Моргана-Уоллса линкер между ароматическим кольцом и амидным азотом представляет собой орто-замещенное ароматическое кольцо. Этот N-ацил-2-аминобифенил циклизуется с образованием фенантридина. Реакция Пикте – Шпенглера происходит от β-ариламина посредством конденсации с альдегидом. Эти два компонента образуют имин, который затем циклизуется с образованием тетрагидроизохинолина.

Реакция Пикте-Гамса

Реакция Пикте-Гамса происходит от β-гидрокси-β-фенэтиламида. Он включает дополнительное обезвоживание в тех же условиях, что и циклизация, с образованием изохинолина. Как и в случае реакции Бишлера-Наперальского, для реакции Пикте-Гамса требуется сильно дегидратирующая кислота Льюиса, такая как фосфорилхлорид или пятиокись фосфора.

Структурные эффекты и альтернативные продукты

Существуют задокументированные варианты реакции Бишлера-Наперальски, продукты которых различаются либо структурой исходного реагента, либо настройкой условий реакции, либо обоими. Например, исследование, проведенное Дои и его коллегами, предполагает, что наличие или отсутствие электронодонорных групп в арильной части β-арилэтиламидов и соотношение дегидратирующих реагентов влияют на характер замыкания кольца через электрофильное ароматическое замещение, приводящее к двум возможным продуктам (см. ниже). В других исследованиях вариаций реакции Бишлера-Наперальского изучали влияние нитро и ацеталь арильных групп на образование продукта (см. ссылки).

Пример механистической вариации и изменения продукта в реакции Бишлера-Наперальского. Обработка N- [2- (4-метоксифенил) этил] -4-метоксибензамида POCl 3 приводит к образованию нормального продукта, 7-метокси-1- (4-метоксифенил) -3., 4-дигидроизохинолин. Обработка исключительно P 2O5приводит к смеси нормального продукта и неожиданного продукта, 6-метокси-1- (4-метоксифенил) -3,4-дигидроизохинолина. Образование аномального продукта приписывают циклизации через ипсо углерод на фенильном кольце с образованием спиро промежуточного соединения.

См. Также

• Реакция Померанца – Фрича

Ссылки

• Август Бишлер, Бернард Наперальски (1893). "Zur Kenntniss einer neuen Isochinolinsynthese". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 26(2): 1903–1908. doi : 10.1002 / cber.189302602143.
• Capilla, A. S.; Romero, M.; Pujol, M.D.; Caignard, D.H.; Ренар, П. (2001). «Синтез изохинолинов и тетрагидроизохинолинов как потенциальных противоопухолевых средств». Тетраэдр. 57 (39): 8297. doi : 10.1016 / S0040-4020 (01) 00826-2.
• Doi, S.; Shirai, N.; Сато, Ю. (1997). «Аномальные продукты в синтезе изохинолина Бишлера-Наперальски». J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (15): 2217. doi : 10.1039 / a701332i.
• Fodor, G. Nagubandi, S. (1980). «Корреляция реакций фон Брауна, Риттера, Бишлера-Наперальского, Бекмана и Шмидта через промежуточные соединения нитрилиевой соли». Тетраэдр. 36 (10): 1279. doi : 10.1016 / 0040-4020 (80) 85039-3.
• Ishikawa, T.; Shimooka, K.; Нариока, Т.; Noguchi, S.; Сайто, Т.; Ishikawa, A.; Yamazaki, E.; Harayama, T.; Seki, H.; Ямагути, К. Дж. (2000). "Аномальные эффекты заместителей в реакции Бишлера-Наперальского 2-арил ароматических формамидов". Орг. Chem. 65 (26): 9143. doi : 10.1021 / jo0012849. PMID 11149862.
• Wang, X.-j.; Tan, J.; Грозингер, К. (1998). «Значительно улучшенные условия для циклизации фенэтилкарбаматов в N-алкилированные 3,4-дигидроизохинолоны». Tetrahedron Lett. 39 (37): 6609. doi : 10.1016 / S0040-4039 (98) 01395-1.
• Китсон, С. Л. (2007). «Механизм экзоциклических и эндоциклических продуктов дегидратации Бишлера-Напиральски в радиосинтезе (R) - (-) - [6a-C] апоморфина». J. Меченый CMPDS. И Радиофарм. 50 (5–6): 290. doi : 10.1002 / jlcr.1270.
• Ли, Джи Дж. (2007). Именные реакции: сборник подробных механизмов и синтетических приложений. Берлин, Гейдельберг: Спрингер. DOI : 10.1007 / 978-3-642-01053-8. ISBN 978-3-642-01053-8. CS1 maint: ref = harv (ссылка )