Биологические приложения теории бифуркаций

редактировать

Биологические приложения теории бифуркаций обеспечивают основу для понимания поведения биологических сетей, смоделированных как динамических системы. В контексте биологической системы теория бифуркации описывает, как небольшие изменения входного параметра могут вызвать бифуркацию или качественное изменение поведения системы. Способность кардинально изменять выходные данные системы часто имеет важное значение для функционирования организма, поэтому бифуркации повсеместно встречаются в биологических сетях, таких как переключатели клеточного цикла.

Содержание

  • 1 Биологические сети и динамические системы
  • 2 Мотивы ввода / вывода
  • 3 Основные бифуркации при наличии ошибки
    • 3.1 Бифуркация седло-узел
    • 3.2 Несовершенная транскритическая бифуркация
      • 3.2.1 Анализ линейной устойчивости
    • 3.3 Несовершенная бифуркация вил
    • 3.4 Мультистабильность
  • 4 Конкретные примеры в биологии
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки

Биологические сети и динамические системы

Биологические сети возникли в результате эволюции и поэтому имеют менее стандартизованные компоненты и потенциально более сложные взаимодействия, чем сети, разработанные людьми, такие как электрические сети. На клеточном уровне компоненты сети могут включать в себя большое количество белков, многие из которых различаются у разных организмов. Сетевые взаимодействия происходят, когда один или несколько белков влияют на функцию другого посредством транскрипции, трансляции, транслокации или фосфорилирования. Все эти взаимодействия либо активируют, либо каким-то образом ингибируют действие целевого белка. В то время как люди строят сети, заботясь об эффективности и простоте, биологические сети часто адаптируются к другим и демонстрируют избыточность и большую сложность. Следовательно, невозможно предсказать количественное поведение биологической сети, зная об ее организации. Точно так же невозможно описать его организацию только по его поведению, хотя поведение может указывать на присутствие определенных сетевых мотивов.

Рис. 1. Пример биологической сети между генами и белками, которая контролирует вход в S фаза.

Однако, зная сетевые взаимодействия и набор параметров для белков и взаимодействий между белками (обычно получаемых в ходе эмпирических исследований), часто можно построить модель сети как динамическая система. В общем, для n белков динамическая система принимает следующую форму, где x - типичная концентрация белка:

x 1 ˙ = dx 1 dt = f 1 (x 1,…, xn) {\ displaystyle {\ dot {x_ {1}}} = {\ frac {dx_ {1}} {dt}} = f_ {1} (x_ {1}, \ ldots, x_ {n})}{\ displaystyle {\ dot {x_ {1}}} = {\ frac {dx_ {1}} {dt}} = f_ {1} (x_ {1}, \ ldots, x_ { n})}
⋮ {\ displaystyle \ vdots}\ vdots
xi ˙ = dxidt = fi (x 1,…, xn) {\ displaystyle {\ dot {x_ {i}}} = {\ frac {dx_ {i}} {dt}} = f_ {i} (x_ {1}, \ ldots, x_ {n})}{\ displaystyle {\ dot {x_ {i}}} = {\ frac {dx_ {i}} {dt}} = f_ {i} (x_ {1}, \ ldots, x_ {n})}
⋮ {\ displaystyle \ vdots}\ vdots
xn ˙ = dxndt = fn (x 1,…, xn) {\ displaystyle {\ dot {x_ {n) }}} = {\ frac {dx_ {n}} {dt}} = f_ {n} (x_ {1}, \ ldots, x_ {n})}{\ displaystyle {\ dot {x_ {n}}} = {\ frac {dx_ {n}} {dt} } = f_ {n} (x_ {1}, \ ldots, x_ {n})}

Эти системы часто очень сложно решить, поэтому моделирование сетей как линейных динамических систем проще. Линейные системы не содержат произведений между xs и всегда разрешимы. Они имеют следующую форму для всех i:

fi = ai 1 x 1 + ai 2 x 2 + ⋯ + ainxn {\ displaystyle f_ {i} = a_ {i1} x_ {1} + a_ {i2} x_ { 2} + \ cdots + a_ {in} x_ {n} \,}{\ displaystyle f_ {i} = a_ {i1} x_ {1} + a_ {i2} x_ {2} + \ cdots + a_ {in} x_ {n} \,}

К сожалению, биологические системы часто нелинейны и поэтому нуждаются в нелинейных моделях.

Мотивы ввода / вывода

Несмотря на большую потенциальную сложность и разнообразие биологических сетей, все сетевое поведение первого порядка обобщается на один из четырех возможных мотивов ввода-вывода: гиперболический или Михаэлис –Menten, сверхчувствительный, бистабильный и бистабильный необратимый (бистабильность, при которой для выхода из состояния высокой выходной мощности требуется отрицательный и, следовательно, биологически невозможный входной сигнал). Примеры каждого из них в биологическом контексте можно найти на соответствующих страницах.

Сверхчувствительные, бистабильные и необратимо бистабильные сети демонстрируют качественное изменение поведения сети вокруг определенных значений параметров - это точки их бифуркации.

Основные бифуркации при наличии ошибки

Рис. 2. Фазовый портрет бифуркации седло-узел, где варьируется управляющий параметр (обозначен ε вместо r, но функционально эквивалентен). При уменьшении ε неподвижные точки сближаются и аннигилируют друг друга; С ростом ε появляются неподвижные точки. dx / dt обозначается как v.

Нелинейные динамические системы легче всего понять с помощью одномерной примерной системы, в которой изменение содержания некоторой величины x (например, концентрации белка) зависит только от себя:

x ˙ = dxdt = f (x) {\ displaystyle {\ dot {x}} = {\ frac {dx} {dt}} = f (x) \,}{\ displaystyle {\ dot {x}} = {\ frac {dx} {dt}} = f (x) \,}

Вместо того, чтобы решать систему аналитически, что может быть сложно или невозможно для многих функций, часто наиболее быстро и информативно использовать геометрический подход и нарисовать фазовый портрет. Фазовый портрет - это качественный набросок поведения дифференциального уравнения, который показывает равновесные решения или фиксированные точки и векторное поле на действительной прямой.

Бифуркации описывают изменения устойчивости или существования неподвижных точек как управляющий параметр в системе. В качестве очень простого объяснения бифуркации в динамической системе рассмотрим объект, балансирующий на вершине вертикальной балки. Массу объекта можно рассматривать как управляющий параметр r, а отклонение луча от вертикальной оси - это динамическая переменная x. По мере увеличения r x остается относительно стабильным. Но когда масса достигает определенной точки - точки бифуркации - балка внезапно искривляется в направлении, зависящем от незначительных дефектов в установке. Это пример раздвоения вил. Изменения управляющего параметра в конечном итоге изменили качественное поведение системы.

Бифуркация седло-узел

Рис. 3. Бифуркационная диаграмма седло-узел.

В качестве более строгого примера рассмотрим динамическую систему, показанную на рис. 2, описываемую следующим уравнением:

x ˙ = - x 2 + r {\ displaystyle {\ dot {x}} = - x ^ {2} + r}{\ displaystyle {\ dot {x}} = - х ^ {2} + r}

, где r снова является управляющим параметром (обозначенным ε на рисунке 2). Фиксированные точки системы представлены точкой пересечения кривой фазового портрета с осью x. Устойчивость данной фиксированной точки может быть определена направлением потока по оси x; например, на рисунке 2 зеленая точка нестабильна (расходящийся поток), а красная - стабильная (сходящийся поток). Сначала, когда r больше 0, система имеет одну устойчивую фиксированную точку и одну неустойчивую фиксированную точку. По мере уменьшения r неподвижные точки перемещаются вместе, на короткое время сталкиваются с полустабильной фиксированной точкой при r = 0, а затем перестают существовать, когда r < 0.

. В этом случае, поскольку поведение системы существенно меняется, когда параметр управления r равно 0, 0 - это точка бифуркации. Отслеживая положение фиксированных точек на рисунке 2 при изменении r, можно построить бифуркационную диаграмму, показанную на рисунке 3.

Другие типы бифуркаций также важны в динамических системах, но седло-узел бифуркация имеет тенденцию быть наиболее важной в биологии. Реальные биологические системы подвержены небольшим стохастическим вариациям, которые вносят погрешности в динамические уравнения, и это обычно приводит к более сложным бифуркациям, упрощающим их в отдельные седловые узлы и фиксированные точки. Два таких примера «несовершенных» бифуркаций, которые могут возникнуть в биологии, обсуждаются ниже. Обратите внимание, что сам седловой узел при наличии ошибки просто перемещается в плоскости x-r без изменения качественного поведения; это может быть доказано с помощью того же анализа, который представлен ниже.

Рис. 4. Нестабильные (черные) и несовершенные (красные) транскритические бифуркации, наложенные друг на друга. u и p обозначаются как x и r, соответственно, в остальной части статьи. Как и раньше, сплошные линии стабильны, а пунктирные - нестабильны.

Несовершенная транскритическая бифуркация

Распространенной простой бифуркацией является транскритическая бифуркация, определяемая как

dxdt = rx - x 2 {\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {2}}{\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {2}} и бифуркационная диаграмма на рисунке 4 (черные кривые). Фазовые диаграммы показаны на рисунке 5. Отслеживая точки пересечения x на фазовой диаграмме при изменении r, можно увидеть две траектории с фиксированной точкой, которые пересекаются в начале координат; это точка бифуркации (интуитивно понятно, когда количество пересечений по оси x в фазовом портрете меняется). Левая неподвижная точка всегда нестабильна, а правая - стабильна.

Рис. 5. Идеальные транскритические фазовые бифуркационные портреты. Неподвижные точки отмечены на оси абсцисс, каждая траектория разным цветом. Направление стрелок указывает, в каком направлении они движутся при увеличении r. Красная точка нестабильна, а синяя точка нестабильна. Черная точка в начале координат стабильна для r < 0, and unstable for r>0.

Теперь рассмотрим добавление члена ошибки h, где 0 < h << 1. That is,

dxdt = rx - x 2 - h {\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {2} -h}{\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {2} -h}

Член ошибки переводит все фазовые портреты вертикально вниз, если h положительно. В левой половине рисунка 6 (x < 0), the black, red, and green fixed points are semistable, unstable, and stable, respectively. This is mirrored by the magenta, black, and blue points on the right half (x>0). Таким образом, каждая из этих половинок ведет себя как бифуркация седло-узел; другими словами, несовершенная транскритическая бифуркация может быть аппроксимирована двумя бифуркациями седло-узел, когда они близки к критическим точкам, как это видно на красных кривых на рисунке 4.

Анализ линейной устойчивости

Рисунок 6. Несовершенный транскритические бифуркационные фазовые портреты. Показаны пять значений r относительно двух критических точек. Обратите внимание, что значение точки пересечения по оси Y совпадает с h или величиной дефекта. Зеленая и синяя точки стабильны, а зеленый, красный и пурпурный - нестабильны. Черные точки указывают на полустабильные фиксированные точки.

Помимо наблюдения за потоком на фазовых диаграммах, также можно продемонстрировать стабильность различных фиксированных точек с помощью анализа линейной устойчивости. Сначала найдите неподвижные точки на фазовом портрете, задав уравнение бифуркации равным 0:

dxdt = f (x) = rx - (x) 2 - h 0 = rx ∗ - (x ∗) 2 - h {\ displaystyle {\ begin {align} {dx \ over dt} = f (x) = rx- (x) ^ {2} -h \\ 0 = rx ^ {*} - (x ^ {*}) ^ { 2} -h \ end {align}}}{\ displaystyle {\ begin {align} {dx \ over dt} = f (x) = rx- (x) ^ {2} -h \\ 0 = rx ^ {*} - (x ^ {*}) ^ {2} -h \ end {выровнено}}}

Использование квадратной формулы для нахождения неподвижных точек x *:

x ∗ = - r ± r 2 - 4 (- 1) h 2 (- 1) = r ± r 2 + 4 час 2 ≈ r ± r 2 2 {\ displaystyle {\ begin {align} x ^ {*} = {- r \ pm {\ sqrt {r ^ {2} -4 (-1) h}} \ over 2 (-1)} \\ = {r \ pm {\ sqrt {r ^ {2} + 4h}} \ over 2} \\ \ приблизительно {r \ pm {\ sqrt {r ^ {2}}} \ over 2} \ end {align}}}{ \ Displaystyle {\ begin {align} x ^ {*} = {- r \ pm {\ sqrt {r ^ {2} -4 (-1) h}} \ over 2 (-1)} \\ = {r \ pm {\ sqrt {r ^ {2} + 4h}} \ over 2} \\ \ приблизительно {r \ pm {\ sqrt {r ^ {2}}} \ более 2} \ end {align}}}

где на последнем шаге приближение 4h << r has been used, which is reasonable for studying fixed points well past the bifurcation point, such as the light blue and green curves in Figure 6. Simplifying further,

x ∗ ≈ r ± r 2 = {0, фиксированная точка ближе к началу координат r, фиксированная точка дальше от начала координат {\ displaystyle {\ begin {align} x ^ {*} \ приблизительно {r \ pm r \ over 2} \\ = {\ begin {cases} 0, { \ text {фиксированная точка ближе к исходной точке}} \\ r, {\ text {фиксированная точка дальше от исходной точки}} \ end {cases}} \ end {align}}}{\ displaystyle {\ begin {align} x ^ {*} \ приблизительно {r \ pm r \ over 2} \\ = {\ begin {case} 0, {\ text {фиксированная точка ближе к исходной точке}} \\ r, {\ text {фиксированная точка дальше от исходной точки}} \ end {cases}} \ end {выровнены }}}

Затем определите, соответствует ли кривая фазового портрета увеличивается или уменьшается в фиксированных точках, что можно оценить, подставив x * в первую производную бифуркационного уравнения.

f ′ (x) = r - 2 xf ′ (0) = r = {>0, если r>0 → нестабильный (пурпурный) < 0, if r < 0 → stable (green) f ′ ( r) = − r = { < 0, if r>0 → стабильный (синий)>0, если r < 0 → unstable (red) {\displaystyle {\begin{aligned}f'(x)=r-2x\\f'(0)=r={\begin{cases}>0, {\ text {if}} r>0 \ rightarrow {\ text {unstable (magenta)}} \\ <0,{\text{if }}r<0\rightarrow {\text{stable (green)}}\end{cases}}\\f'(r)=-r={\begin{cases}<0,{\text{if }}r>0 \ rightarrow {\ text {stable (blue)}} \\>0, { \ text {if}} r <0\rightarrow {\text{unstable (red)}}\end{cases}}\end{aligned}}}{\displaystyle {\begin{aligned}f'(x)=r-2x\\f'(0)=r={\begin{cases}>0, {\ text {if}} r>0 \ rightarrow {\ text {unstable (magenta)}} \\ <0,{\text{if }}r<0\rightarrow {\text{stable (green)}}\end{cases}}\\f'(r)=-r={\begin{cases}<0,{\text{if }}r>0 \ rightarrow {\ text {стабильный (синий)}} \\>0, {\ text {if}} r <0\rightarrow {\text{unstable (red)}}\end{cases}}\end{aligned}}}

Результаты усложняются тем, что r может быть как положительным, так и отрицательным; тем не менее, выводы относительно стабильности каждой фиксированной точки такие же, как и раньше. Это неудивительно, поскольку первая производная содержит ту же информацию, что и анализ потока фазовой диаграммы. Цвета в приведенном выше решении соответствуют стрелкам на рисунке 6.

Рисунок 7. Бифуркационная диаграмма для бифуркации вил без дефекта (слева) и с небольшим членом несовершенности (справа). Сплошные линии указывают на устойчивые фиксированные точки, а пунктирные - на неустойчивые.

Несовершенное разветвление вил

Предыдущий пример изгибающейся балки является примером разветвления вил (возможно, более подходящим названием "трифуркация"). «Идеальные» вилы показаны слева на рис. 7 и имеют следующие значения:

dxdt = rx - x 3 {\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {3}}{\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {3}}

и r = 0. это место, где происходит бифуркация, представленная черной точкой в ​​начале координат на Рисунке 8. Когда r увеличивается после 0, черная точка разделяется на три траектории: синяя стабильная фиксированная точка, которая движется вправо, красная стабильная точка, которая движется влево, и третья нестабильная точка, которая остается в начале координат. Синяя и красная сплошные линии на рисунке 7 (слева), а черная нестабильная траектория - пунктирная часть вдоль положительной оси x.

Как и раньше, рассмотрим ошибку h, где 0 < h << 1, i.e.

Рис. 8. Идеальные фазовые портреты бифуркации вил. Неподвижные точки отмечены на оси абсцисс, каждая траектория разным цветом. Направление стрелок указывает, в каком направлении они движутся при увеличении r. Красная и синяя точки стабильны, а в начале координат есть третья нестабильная фиксированная точка, обозначенная черной точкой. Для r = r crit = 0 черная точка также указывает на полустабильную точку, которая появляется и разделяется на три другие траектории при увеличении r.

dxdt = rx - x 3 + h {\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {3} + h}{\ displaystyle {dx \ over dt} = rx-x ^ {3} + h }

И снова фазовые портреты переводятся вверх на бесконечно малую величину, как показано на рисунке 9. Отслеживание пересечений по оси x на фазовой диаграмме как Изменение r дает фиксированные точки, которые резюмируют качественный результат, показанный на Рисунке 7 (справа). Более конкретно, синяя фиксированная точка на Рисунке 9 соответствует верхней траектории на Рисунке 7 (справа); зеленая неподвижная точка - пунктирная траектория; а красная фиксированная точка - самая нижняя траектория. Таким образом, в несовершенном случае (h ≠ 0) бифуркация вил упрощается до единой устойчивой неподвижной точки, соединенной с бифуркацией седло-узел.

Здесь также можно выполнить линейный анализ устойчивости, за исключением использования обобщенного решения кубического уравнения вместо квадратичного. Процесс тот же: 1) установить дифференциальное уравнение на ноль и найти аналитическую форму фиксированных точек x *, 2) подставить каждый x * в первую производную f ′ (x) = ddxdxdt {\ displaystyle f '(x) = {d \ over dx} {dx \ over dt}}{\displaystyle f'(x)={d \over dx}{dx \over dt}}, затем 3) оцените стабильность на основе того, f ′ (x ∗) {\ displaystyle f' (x ^ {*})}f'(x^{*})может быть положительным или отрицательным.

Рис. 9. Несовершенные фазовые портреты бифуркации вил. Показаны четыре различных значения r относительно r крит. Обратите внимание, что значение точки пересечения по оси Y совпадает с h или величиной дефекта. Красная и синяя точки стабильны, а зеленая (ранее скрытая в начале координат) нестабильна. Как и на рисунке 5, черная точка указывает на полустабильную точку, которая появляется и разделяется на красную и зеленую при увеличении r.

Мультистабильность

Комбинированные бифуркации седло-узел в системе могут генерировать мультистабильность. Бистабильность (частный случай мультистабильности) - важное свойство во многих биологических системах, часто результат сетевой архитектуры, содержащей сочетание положительной обратной связи взаимодействий и сверхчувствительных элементов.. Бистабильные системы гистерезисны, то есть состояние системы зависит от истории входов, что может иметь решающее значение для переключательного управления клеточными процессами. Например, это важно в тех случаях, когда клетка решает, следует ли придерживаться определенного пути; негистерезисный отклик может быстро включать и выключать систему при случайных тепловых колебаниях, близких к порогу активации, что может быть неэффективным с точки зрения ресурсов.

Конкретные примеры в биологии

Фигура 10. Экспрессия GFP в отдельных клетках, индуцированная активацией промотора GAL, следует бимодальному распределению (слева), то есть клетки либо сильно экспрессируются, либо не экспрессируются совсем. Правая панель демонстрирует гистерезис системы: активация (внизу) происходит при пороге около 20 мкМ TMG (аналог лактозы), а дезактивация (вверху) - около 4 мкМ.

Сети с бифуркацией в динамике контролируют многие важные переходы в клеточном цикле. Все переходы G1 / S, G2 / M и Метафаза-Анафаза действуют как биохимические переключатели в клеточном цикле. Например, яичные экстракты Xenopus laevis необратимо втягиваются и выходят из митоза за счет положительной обратной связи в фосфорилировании Cdc2, циклин-зависимой киназа.

В популяционной экологии динамика пищевой сети сетей взаимодействий может проявлять бифуркации Хопфа. Например, в водной системе, состоящей из первичного производителя, минеральных ресурсов и травоядных, исследователи обнаружили, что закономерности равновесия, цикличности и исчезновения популяций можно качественно описать с помощью простой нелинейной модели с бифуркация хопфа.

Использование галактозы в почкующихся дрожжах (S. cerevisiae) можно измерить по экспрессии GFP, индуцированной промотором GAL, в зависимости от изменения концентрации галактозы. Система демонстрирует бистабильное переключение между индуцированным и неиндуцированным состояниями.

Аналогичным образом использование лактозы в E. coli в зависимости от концентрации тиометилгалактозида (аналог лактозы), измеренной с помощью GFP-экспрессирующего промотора lac, демонстрирует бистабильность и гистерезис (рис. 10, слева и справа соответственно).

См. также

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-12 06:48:53
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте