Войти
 | |
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название IUPAC O, O- Диметил S - [(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3 (4 H ) -ил) метил] фосфородитиоат | |
| Другие названия Гутион, азинфосметил, азинфос | |
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| Сокращения | AZM |
| Ссылка на Beilstein | 280476 |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100,001,524  |
| Номер ЕС | |
| КЕГГ | |
| MeSH | Азинфосметил |
| PubChem CID | |
| Номер RTECS | |
| UNII | |
| Номер ООН | 2811 |
| Панель управления CompTox ( EPA) | |
ИнЧИ
| |
Улыбки
| |
| Характеристики | |
| Химическая формула | C 10 H 12 N 3 O 3 P S 2 |
| Молярная масса | 317,32 г моль -1 |
| Появление | Бледные, темно-оранжевые, полупрозрачные кристаллы |
| Плотность | 1,44 г см −3 |
| Температура плавления | 73 ° С; 163 ° F; 346 К |
| Точка кипения | gt; 200 ° C (392 ° F, 473 K) (разлагается) |
| Растворимость в воде | 28 мг дм −3 |
| журнал P | 2,466 |
| Давление газа | 8 x 10 -9 мм рт. |
| Опасности | |
| Паспорт безопасности | Внешний паспорт безопасности материалов |
| Пиктограммы GHS |   |
| Сигнальное слово GHS | Опасность |
| Положения об опасности GHS | H300, H311, H317, H330, H410 |
| Меры предосторожности GHS | Р260, Р264, Р273, Р280, Р284, Р301 + 310 |
| NFPA 704 (огненный алмаз) |  3 2 1 |
| точка возгорания | 69 ° С (156 ° F, 342 К) |
| Смертельная доза или концентрация (LD, LC): | |
| LD 50 ( средняя доза ) | 16 мг / кг (крыса, перорально) 80 мг / кг (морская свинка, перорально) 11 мг / кг (крыса, перорально) 13 мг / кг (крыса, перорально) 8,6 мг / кг (мышь, перорально) 7 мг / кг (крыса, перорально) 8 мг / кг (мышь, перорально) 10 мг / кг (собака, перорально) |
| ЛК 50 ( средняя концентрация ) | 69 мг / м 3 (крыса, 1 час) 79 мг / м 3 (крыса, 1 час) |
| NIOSH (пределы воздействия на здоровье в США): | |
| PEL (Допустимо) | TWA 0,2 мг / м 3 [кожа] |
| REL (рекомендуется) | TWA 0,2 мг / м 3 [кожа] |
| IDLH (Непосредственная опасность) | 10 мг / м 3 |
| Родственные соединения | |
| Родственные органофосфаты | Хлорпирифос |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 Y проверить ( что есть ?)  Y  N | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Азинфос-метил (Гутион) (также обозначается как азинофос-метил) - это фосфорорганический инсектицид широкого спектра действия, производимый компаниями Bayer CropScience, Gowan Co. и Makhteshim Agan. Как и другие пестициды этого класса, он обязан своими инсектицидными свойствами (и токсичностью для человека) тому факту, что он является ингибитором ацетилхолинэстеразы (тот же механизм отвечает за токсические эффекты химического оружия нервно - паралитического действия V-серии ). Он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве на информацию (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят, или использовать его в значительных количествах.
Азинфос-метил - нейротоксин, полученный из нервно-паралитических агентов, разработанный во время Второй мировой войны. Впервые он был зарегистрирован в США в 1959 году как инсектицид, а также используется в качестве активного ингредиента в фосфорорганических (ФП) пестицидах. Он не зарегистрирован для использования в быту или в быту. Это было связано с проблемами здоровья фермеров, применяющих его, и Агентство по охране окружающей среды США (EPA) рассмотрело отказ в перерегистрации, сославшись на «обеспокоенность сельскохозяйственных рабочих, лиц, применяющих пестициды, и водных экосистем». Использование AZM было полностью запрещено в США с 30 сентября 2013 года, завершив двенадцатилетний период поэтапного отказа. Азинфос-метил был запрещен в Европейском союзе с 2006 года, а в Турции - с 2013 года. Управление по управлению экологическими рисками Новой Зеландии приняло решение о поэтапном отказе от азинфос-метила в течение пятилетнего периода, начиная с 2009 года. В 2014 году он все еще оставался используется в Австралии и частично в Новой Зеландии.
AzM часто используется в качестве активного ингредиента в фосфорорганических пестицидах, таких как Guthion, Gusathion (GUS), Gusathion-M, Crysthyron, Cotnion, Cotnion-methyl, Metriltrizotion, Carfene, Bay 9027, Bay 17147 и R-1852. Вот почему Guthion часто используется в качестве псевдонима для AzM. Исследования показали, что чистый AzM менее токсичен, чем GUS. Эту повышенную токсичность можно объяснить взаимодействием между различными соединениями в смеси.
Синтез (в данном случае материала, меченного углеродом-14) можно увидеть на фиг.1. На первой стадии о-нитроанилин (соединение 1) очищают путем растворения в смеси горячей воды с этанолом в соотношении 2: 1. [Активированный уголь] добавляется, и результат фильтруется для осветления. Фильтрат охлаждают во время движения для образования кристаллов, обычно при 4 ° C, но при необходимости его также можно охладить до -10 ° C. Затем кристаллы собирают, промывают и сушат. Если он достаточно чистый, его используют для следующих этапов, которые происходят при температуре от 0 до 5 ° C. Для получения о-нитробензонитрила-14С (соединение 2) первый компонент о-нитроанилин и (концентрированная химическая чистота) соляная кислота смешиваются со льдом и водой. К этой жидкой суспензии добавляется растворенный в воде нитрид натрия. После образования бледно-желтого раствора, свидетельствующего о завершении реакции диазотирования, pH следует довести до 6. После этого раствор вводят в смесь цианида меди и толуола. При комнатной температуре слой толуола удаляется. Водный слой промывают и сушат, и очищенный продукт выделяют кристаллизацией. Третий продукт - антраниламид-14C (соединение 3). Он образуется из о-нитробензонитрила-14C, который сначала растворяется в этаноле и гидразингидрате. Затем растворитель нагревают, обрабатывают в хорошо вентилируемом кожухе с небольшими периодическими загрузками, менее 10 мг, никеля Ренея. В атмосфере азота этанольный раствор осветляют и сушат. На следующем этапе образуется 1,2,3-бензотриазин-4 (3H) -он-14C (соединение 4). Растворенный в воде нитрит натрия добавляют к антраниламиду и соляной кислоте в ледяной воде. Поскольку это реакция диазотирования, продукт снова становится бледно-желтым. После этого pH доводится до 8,5. Это вызывает замыкание кольца с образованием 1,2,3-бензотриазин-4 (3H) -он-14C. В результате получается суспензия натриевой соли, которую можно обработать соляной кислотой, что снижает pH до 2-4. 1,2,3-Бензотриазин-4 (3H) -он-14C собирают, промывают и сушат. На следующей стадии должен образоваться 1,2,3-бензотриазин-4- (3-хлорметил) -он-14C. Поэтому 1,2,3-бензотриазин-4 (3H) -он-14C и параформальдегид добавляют к этилендихлориду и нагревают до 40 ° C. Затем добавляют тионилхлорид и весь растворитель дополнительно нагревают до 65 ° C. После четырехчасового нагревания раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и раствор нейтрализуют. Слой этилендихлорида удаляют и объединяют с полученным промытым водным слоем. Растворитель фильтровали и сушили. Последний этап - собственно синтез азинфос-метила. Этилендихлорид добавляют к полученному на пятой стадии соединению 1,2,3-бензотриазин-4- (3-хлорметил) -он-14С. Эту смесь нагревают до 50 ° C и добавляют бикарбонат натрия и натриевую соль O, O-диметилфосфородитиоата в воде. Слой этилендихлорида удаляют, повторно экстрагируют этилендихлоридом и очищают фильтрованием. Чистый фильтрат сушат. Этот продукт снова очищают перекристаллизацией из метанола. Остается чистый азинфос-метил в виде белых кристаллов.
Азинфос-метил может попадать в организм при вдыхании, проглатывании и контакте с кожей. Проглатывание азинфос-метила является причиной воздействия низких доз на большую часть населения из-за их присутствия в виде остатков в пище и питьевой воде. После приема внутрь может абсорбироваться из пищеварительного тракта. При контакте с кожей AzM также может проникать в организм через клетки дермы. Всасывание через кожу является причиной воздействия относительно высоких доз на рабочем месте, в основном у сельскохозяйственных рабочих.
После абсорбции азинфос-метил может вызывать нейротоксические эффекты, как и другие фосфорорганические инсектициды. В высоких концентрациях сам AzM может быть токсичным, поскольку он может действовать как ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE). Но его токсичность в основном связана с биоактивацией десульфурации, опосредованной цитохромом P450 (CYP450), до его фосфаттриэфира или оксона (гутоксона) (см. Рисунок 2). Гутоксон может реагировать с гидроксильной группой серина в активном центре AChE. Затем активный сайт блокируется, и AChE инактивируется. В нормальных условиях ацетилхолинэстераза быстро и эффективно разрушает нейромедиатор ацетилхолин (ACh) и тем самым прекращает биологическую активность ацетилхолина. Ингибирование AChE приводит к немедленному накоплению свободного несвязанного ACh на окончаниях всех холинергических нервов, что приводит к чрезмерной стимуляции нервной системы.
Холинергические нервы играют важную роль в нормальном функционировании центральной нервной, эндокринной, нервно-мышечной, иммунологической и дыхательной систем. Поскольку все холинергические волокна содержат высокие концентрации ACh и AChE на своих концах, ингибирование AChE может нарушить их функцию. Таким образом, воздействие азинфосметила, хотя он ингибирует AChE, может нарушить работу многих важных систем и иметь различные эффекты. В вегетативной нервной системе накопление ацетилхолина приводит к чрезмерной стимуляции мускариновых рецепторов парасимпатической нервной системы. Это может повлиять на экзокринные железы (повышенное слюноотделение, потоотделение, слезотечение ), дыхательную систему (чрезмерная секреция бронхов, стеснение в груди и хрипы), желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота, диарея), глаза ( миоз, помутнение зрения). и сердечно-сосудистая система (снижение артериального давления и брадикардия ). Чрезмерная стимуляция никотиновых рецепторов в пара- или симпатической нервной системе также может вызывать побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему, такие как бледность, тахикардия и повышение артериального давления. В соматической нервной системе накопление ацетилхолина может вызвать фасцикуляцию мышц, паралич, судороги и вялый или ригидный тонус. Чрезмерная стимуляция нервов в центральной нервной системе, особенно в головном мозге, может привести к сонливости, спутанности сознания и летаргии. Более серьезные последствия для центральной нервной системы включают состояние комы без рефлексов, цианоз и угнетение дыхательных центров. Таким образом, ингибирование фермента AChE может иметь множество различных эффектов.
Чтобы предотвратить токсические эффекты, AzM можно биотрансформировать. Хотя AzM (на рисунке 2 назван гутионом) может быть биоактивирован посредством десульфурации, опосредованной цитохромом P450 (CYP450), до его фосфаттриэфира или оксона (гутоксона), он также может быть детоксифицирован самим CYP (реакция 2 на рисунке 2). CYP450 это именно способен катализировать окислительное расщепление PSC в связи с получением маната УПББА и ММОК. Другие пути детоксикации включают деалкилирование, опосредованное глутатионом (GSH), через разрыв связи PO-CH3, которая затем образует монодеметилированные AzM и GS-CH3 (реакция 3 на рисунке 2). Этот монодеметилированный AzM может быть дополнительно деметилирован до дидеметилированного AzM и снова GS-CH3 (реакция 4 на фиг. 2). AzM также может подвергаться катализируемому глутатионом деарилированию, которое образует DMPDT и меркаптометилбензазимид, конъюгированный с глутатионом (реакция 5 на рисунке 2). Гутоксон, соединение, которое в основном вызывает токсичность AzM, также может быть детоксифицировано. Гутоксон снова можно детоксифицировать с помощью CYP450. CYP450 катализирует окислительное расщепление гутоксона, которое затем дает DMP и MMBA (реакция 6 на рисунке 2). Другие пути детоксикации гутоксона - это опосредованное глутатионом деалкилирование, которое происходит через расщепление связи PO-CH3 с образованием деметилированных AzM и GS-CH3 (реакция 7 на рисунке 2) и через катализируемое глутатионом деарилирование с образованием DMTP и глутатиона. конъюгированный меркаптометилбензазимид (реакция 8 на фиг. 2).
Существует два различных основных механизма лечения отравления с помощью AzM. Одна возможность - лечить пациента до воздействия AzM, а другая - лечить пациента после отравления. Конкурентные антагонисты AChE могут использоваться для предварительной обработки. Они могут снизить смертность, вызванную воздействием AzM. Фосфорорганические ингибиторы AChE могут временно связываться с каталитическим сайтом фермента. Из-за этого связывания AzM больше не может фосфорилировать фермент, и фермент более коротко ингибируется. Механизм лечения после воздействия заключается в блокировании активации мускариновых рецепторов. Противосудорожные препараты используются для контроля судорог, а оксимы используются для реактивации ингибированного AChE. Оксимы удаляют фосфорильную группу, связанную с активным центром AChE, связываясь с ним. Есть несколько оксимов, которые наиболее эффективны при отравлении AzM, а именно оксим K-27 и физостигмин. Эти два метода лечения также используются вместе, некоторые пациенты получают лечение атропином (конкурентным антагонистом AChE) и реактивацией оксимов. Когда пациенты устойчивы к атропину, пациенты могут лечиться низкими дозами анизодамина, холинергического и альфа-1-адренергического антагониста, для достижения более короткого времени восстановления. Лечение комбинацией различных алкалоидов или синергетически с атропином более безопасно, чем использование высоких концентраций антропонина, которые могут быть токсичными. Другая возможность - использовать технологию мембранного биореактора. При использовании этой технологии не нужно добавлять никаких других химических соединений. В общем, предварительная обработка намного эффективнее, чем последующая обработка.
Наиболее распространенным биомаркером воздействия AzM является ингибирование AChE. AzM также ингибирует другие ферменты эстеразы, такие как CaE и BChE. В общем, воздействие AzM может быть лучше обнаружено по ингибированию AChE, чем по ингибированию CaE. У земноводных, а также у рыбок данио AChE является более чувствительным биомаркером для низких уровней воздействия AzM. Как уже упоминалось в параграфе 7 «Детоксикация», AzM может метаболизироваться в нетоксичные диметилированные алкилфосфаты (AP) с помощью CYP450 и глутатиона. Эти AP: диметилфосфат (DM), диметилтиофосфат (DMTP) и диметилдитиофосфат (DMDTP). Эти три метаболита могут выводиться с мочой и могут использоваться в качестве надежных биомаркеров воздействия AzM. Однако эти метаболиты не специфичны для AzM, потому что другие фосфорорганические пестициды также могут метаболизироваться в три алкилфосфата. Количество ацетилхолинэстеразы эритроцитов (RBE-AChE) в крови также может использоваться в качестве биомаркера действия AzM. Согласно Zavon (1965), RBC-AChE является лучшим индикатором активности AChE в нервных синапсах, потому что это близко соответствует уровню AChE в ЦНС и ПНС. Депрессия RBC-AChE будет коррелировать с эффектами из-за быстрой депрессии ферментов AChE, обнаруженных в других тканях, это связано с тем, что оба фермента могут быть ингибированы AzM.
AzM очень стабилен при растворении в кислой, нейтральной или слабощелочной воде, но при pH выше 11 он быстро гидролизуется до антраниловой кислоты, бензамида и других химикатов. В естественной богатой водой среде микроорганизмы и солнечный свет вызывают более быстрое разложение AzM, период полураспада сильно варьируется в зависимости от условий, от нескольких дней до нескольких месяцев. В нормальных условиях биоразложение и испарение являются основными путями исчезновения, после испарения AzM подвергается большему воздействию УФ-света, что вызывает фоторазложение. При небольшой биоактивности и отсутствии воздействия ультрафиолетового излучения период полураспада может составлять примерно год.
Возможные последствия для животных - эндокринные нарушения, репродуктивная и иммунная дисфункция и рак. Замечательный феномен, который был продемонстрирован в многочисленных исследованиях на животных, заключается в том, что повторное воздействие органофосфатов делает млекопитающих менее восприимчивыми к токсическим эффектам ингибиторов AChE, даже несмотря на то, что активность холинэстеразы не является нормальной. Это явление вызвано избытком агонистов (ACh) в синапсе, что в конечном итоге приводит к подавлению холинергических рецепторов. Следовательно, заданная концентрация ACh в синапсе приводит к тому, что меньше рецепторов становится доступным, что затем вызывает более низкий ответ. Исследования показали, что AChE в мозге рыб более предрасположены к органофосфатам, чем мозг амфибий. Это можно объяснить сродством к AzM и скоростью фосфорилирования ферментов. Например, AChE мозга лягушки имеет более низкое сродство к AzM и более медленную скорость фосфорилирования, чем AChE мозга рыб. Последствиями для земноводных являются «уменьшение размеров, изгиб хорды, аномальная пигментация, дефект кишечника и жабр, плавание кругами, укорочение тела и нарушение роста». У морских ежей, в частности Paracentrotus lividus, AzM модифицирует сборку цитоскелета при высоких концентрациях и может изменять отложение скелета личинки при низких концентрациях. У мышей AzM вызывает потерю веса, ингибирует холинэстеразу головного мозга (ChE) и снижает потребление пищи мышами. Уменьшение ХЭ головного мозга на 45-50% у мышей приводит к летальному исходу. Также у дождевых червей и крыс AzM снижает активность AChE.
Чтобы не растягивать его слишком долго, вы можете взглянуть на следующие исследования на животных и их ссылки:
