Аполипопротеин B

редактировать
APOB
Идентификаторы
Псевдонимы APOB, FLDB, LDLCQ4, apoB-100, apoB- 48, аполипопротеин B, FCHL2
Внешние идентификаторыOMIM: 107730 MGI: 88052 HomoloGene: 328 Генные карты: APOB
Местоположение гена (человек)
Хромосома 2 (человека)
Chr. Хромосома 2 (человек)
Хромосома 2 (человека) Местоположение генома для APOB Местоположение генома для APOB
Полоса 2p24.1Начало21 001 429 bp
Конец21 044 073 bp
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE APOB 205108 s в fs.png
Больше эталонного выражения данные
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Энтрез

338

238055

Энсембл

ENSG00000084674

ENSMUSG00000020609

UniProt

P04114

E9Q414

RefSeq (мРНК)

NM_000384

NM_009693

RefSeq (белок)

NP_000375

NP_033823

Местоположение (UCSC)Chr 2: 21 - 21,04 Мб Chr 12: 7.98 - 8.02 Mb
PubMed поиск
Wikidata
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Аполипопротеин B (ApoB ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном APOB .

Содержание

  • 1 Функция
  • 2 Генетические нарушения
  • 3 Исследования на мышах
  • 4 Молекулярная биология
  • 5 Клиническая значимость
    • 5.1 Преимущества
      • 5.1.1 Роль в врожденной иммунной системе
    • 5.2 Побочные эффекты
      • 5.2.1 Роль в инсулинорезистентности
      • 5.2.2 Роль в липопротеинах и атеросклерозе
  • 6 Взаимодействия
  • 7 Интерактивная карта путей
  • 8 Регулирование
  • 9 Редактирование РНК
    • 9.1 Тип
    • 9.2 Местоположение
    • 9.3 Регулирование
    • 9.4 Сохранение
    • 9.5 Последствия
      • 9.5.1 Структура
      • 9.5.2 Функция
  • 10 См. Также
  • 11 Ссылки
  • 12 Дополнительная литература
  • 13 Внешние ссылки

Функция

Аполипопротеин B является основным аполипопротеином из хиломикронов, ЛПОНП, IDL и LDL частицы (LDL - широко известные под неправильным названием «плохой холестерин » в отношении обоих болезней сердца и сосудистое заболевание в целом), который отвечает за перенос молекул жира (липидов ), включая холестерин по всему телу для всех клеток во всех тканях. Хотя все функциональные роли ApoB внутри частиц ЛПНП (и всех более крупных) остаются в некоторой степени неясными, он является основным организующим белком (всей сложной оболочки, включающей / несущей молекулы жира внутри) компонентом частиц и абсолютно необходим для образования этих частиц. Также ясно, что ApoB на частице LDL действует как лиганд для рецепторов LDL в различных клетках по всему телу (то есть, менее формально, ApoB указывает на то, что частицы, несущие жир, готовы проникать в любые клетки с ApoB. рецепторы и доставляют жиры, переносимые внутри клеток).

Благодаря механизмам, которые изучены лишь частично, высокие уровни ApoB, особенно связанные с более высокими концентрациями частиц ЛПНП, являются основной движущей силой бляшек, которые вызывают сосудистые заболевания (атеросклероз ), который обычно сначала становится явно симптоматическим как болезнь сердца, инсульт и многие другие осложнения, затрагивающие весь организм после десятилетий прогрессирования. Имеются убедительные доказательства того, что концентрации ApoB и особенно ЯМР-анализ (специфичный для концентраций частиц ЛПНП) являются лучшими индикаторами физиологии сосудистых / сердечных заболеваний, чем общий холестерин или холестерин ЛПНП (при условии, что долгое время поддерживаются NIH с начала 1970-х годов). Однако, главным образом по причинам исторической стоимости / сложности, холестерин и LDL-холестерин по расчету остается наиболее часто продвигаемым липидным тестом на фактор риска атеросклероза. ApoB обычно измеряют с помощью иммуноанализов, таких как ELISA или нефелометрия. Уточненные и автоматизированные методы ЯМР позволяют проводить измерения различий между множеством различных частиц ApoB.

Генетические расстройства

Высокие уровни ApoB связаны с сердечными заболеваниями. Гипобеталипопротеинемия представляет собой генетическое заболевание, которое может быть вызвано мутацией в гене ApoB, APOB. Абеталипопротеинемия обычно вызывается мутацией в гене MTP, MTP.

Мутации в гене APOB100 также могут вызывать семейную гиперхолестеринемию, наследственную (аутосомно-доминантную) форму метаболического нарушения гиперхолестеринемию.

Исследования на мышах

Наиболее важная информация в отношении гомолога ApoB мыши, mApoB, было получено из исследований мыши. Мыши, сверхэкспрессирующие мАтроВ, имеют повышенные уровни «плохого холестерина» LDL и пониженные уровни HDL «хороший холестерин». Мыши, содержащие только одну функциональную копию гена mApoB, демонстрируют противоположный эффект, будучи устойчивыми к гиперхолестеринемии. Мыши, не содержащие функциональных копий гена, нежизнеспособны.

Молекулярная биология

белок встречается в плазме в двух основных изоформах, ApoB48 и ApoB100. Первый синтезируется исключительно тонкой кишкой, второй - печенью. АпоВ-100 - самый крупный из белков группы апоВ, состоящий из 4563 аминокислот. Обе изоформы кодируются APOB и одним транскриптом мРНК размером более 16 т.п.н. ApoB48 генерируется, когда стоп-кодон (UAA) в остатке 2153 создается посредством. По-видимому, существует транс-действующий тканеспецифический ген сплайсинга, который определяет, какая изоформа в конечном итоге продуцируется. Альтернативно, есть некоторые свидетельства того, что цис-действующий элемент на несколько тысяч п.н. выше по течению определяет, какая изоформа продуцируется.

В результате редактирования РНК ApoB48 и ApoB100 имеют общий N- концевую последовательность, но у ApoB48 отсутствует C-концевой LDL рецептор связывающей области. Фактически, ApoB48 называется так, потому что он составляет 48% последовательности для ApoB100.

ApoB 48 представляет собой уникальный белок хиломикронов тонкого кишечника. После того, как большая часть липидов в хиломикроне абсорбируется, ApoB48 возвращается в печень как часть остатка хиломикрона, где он подвергается эндоцитозу и деградации.

Клиническая значимость

Преимущества

Роль в врожденной иммунной системе

Липопротеины очень низкой плотности и липопротеины низкой плотности мешают система определения кворума, которая активирует гены, необходимые для инвазивной инфекции Staphylococcus aureus. Механизм антагонизма включает связывание ApoB с феромоном, вызывающим аутоиндуктор S. aureus, предотвращая передачу сигналов через его рецептор. Мыши с дефицитом ApoB более восприимчивы к инвазивной бактериальной инфекции.

Побочные эффекты

Роль в инсулинорезистентности

Избыточная продукция аполипопротеина B может привести к индуцированной липидами эндоплазматической стресс ретикулума и инсулинорезистентность в печени.

Роль в липопротеинах и атеросклерозе

ApoB100 обнаружен в липопротеинах, происходящих из печени (ЛПОНП, ЛПОНП, ЛПНП ). Важно отметить, что на липопротеин печеночного происхождения приходится одна молекула ApoB100. Следовательно, используя этот факт, можно количественно определить количество липопротеиновых частиц, отметив общую концентрацию ApoB100 в кровотоке. Поскольку существует один и только один ApoB100 на частицу, количество частиц отражается концентрацией ApoB100. Тот же метод может быть применен к отдельным классам липопротеинов (например, ЛПНП) и, таким образом, позволяет их также подсчитывать.

Хорошо известно, что уровни ApoB100 связаны с ишемической болезнью сердца, они являются гораздо лучшим предиктором этого, чем концентрации LDL-C. Причина: ХС-ЛПНП не отражает фактическую концентрацию частиц, а холестерин не может растворяться или перемещаться (в воде) без частиц, которые его переносят. Простой способ понять это наблюдение - это тот факт, что ApoB100, один на частицу, отражает фактическую концентрацию липопротеиновых частиц (независимо от их холестерина или другого содержания липидов). Таким образом, можно понять, что количество липопротеиновых частиц, содержащих ApoB100, которые могут переносить липиды в стенки артерий, является ключевым фактором, приводящим к атеросклерозу и сердечным заболеваниям.

Один из способов объяснить вышеизложенное - это учесть, что большое количество липопротеиновых частиц и, в частности, большое количество частиц ЛПНП приводит к конкуренции рецептора ApoB100 (т.е. рецептора ЛПНП) периферических клеток. Поскольку такая конкуренция продлит время пребывания частиц ЛПНП в циркуляции, это может привести к большей возможности для них подвергнуться окислению и / или другим химическим модификациям. Такие модификации могут уменьшить способность частиц очищаться классическим рецептором ЛПНП и / или увеличивать их способность взаимодействовать с так называемыми рецепторами «скавенджеров». Конечный результат - шунтирование частиц ЛПНП к этим рецепторам поглотителей. Рецепторы скавенджеров обычно обнаруживаются на макрофагах, причем макрофаги, нагруженные холестерином, более известны как «пенистые клетки ». Пенистые клетки характеризуют атеросклеротические поражения. В дополнение к этому возможному механизму образования ячеек пены, повышение уровней химически модифицированных частиц ЛПНП может также привести к увеличению повреждения эндотелия . Это происходит в результате токсического действия модифицированного ЛПНП на эндотелий сосудов, а также его способности как рекрутировать иммунные эффекторные клетки, так и способствовать активации тромбоцитов.

Исследование INTERHEART показало, что соотношение ApoB100 / ApoA1 более эффективно для прогнозирования риска сердечного приступа у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, чем измерение только ApoB100 или ApoA1. (ApoA1 является основным белком HDL.) В общей популяции это остается неясным, хотя в недавнем исследовании ApoB был самым сильным маркером риска сердечно-сосудистых событий. Небольшое исследование показывает, что добавление к лечению флувастатином омега-3 жирных кислот, содержащих 460 мг E-EPA и 380 мг E-DHA (этиловые эфиры), может снизить уровень ApoB48 у диабетиков с гиперлипемией 2 типа.

Взаимодействия

Было показано, что ApoB взаимодействует с апо (a), PPIB, рецептором кальцитонина и HSP90B1. Считается, что взаимодействие ApoB с протеогликанами, коллагеном и фибронектином вызывает атеросклероз.

Интерактивная карта путей

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже для ссылок на соответствующие статьи.

[[File: Statin_Pathway_WP430 [[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]] Statin_Pathway_WP430 | px | alt = Statin Pathway править ]] Statin Pathway edit

Положение

Выражение APOB регулируется цис-регуляторными элементами в APOB 5 'UTR и 3' UTR.

Редактирование РНК

мРНК этого белка является сайт-специфичным для цитидина - уридина (от C до U). ApoB100 и ApoB48 кодируются одним и тем же геном, однако различия в транслируемых белках происходят не из-за альтернативного сплайсинга, а из-за события редактирования тканеспецифической РНК. Редактирование мРНК ApoB было первым примером редактирования, наблюдаемым у позвоночных. Редактирование мРНК ApoB происходит у всех плацентарных млекопитающих. Редактирование происходит посттранскрипционно, поскольку возникающие полинуклеотиды не содержат отредактированных нуклеозидов.

Тип

Для редактирования мРНК ApoB с C в U требуется комплекс редактирования или голофермент (эдитосома), состоящая из фермента редактирования C в U , фермента редактирования мРНК аполипопротеина B, каталитического полипептида 1 (ApoBEC-1), а также других вспомогательных факторов. ApoBEC-1 представляет собой белок, который у человека кодируется геном APOBEC1. [1] Он является членом семейства цитидиндезаминаз. Одного ApoBEC-1 недостаточно для редактирования мРНК ApoB и для того, чтобы редактирование происходило, требуется по крайней мере один из этих вспомогательных факторов, фактор комплементации APOBEC1 (A1CF). A1CF содержит 3 неидентичных повтора. Он действует как субъединица связывания РНК и направляет ApoBEC-1 к мРНК ApoB после редактируемого цитидина. Известно, что в состав холофермента входят и другие вспомогательные факторы. Некоторые из этих белков были идентифицированы. это CUG-связывающий белок 2 (CUGBP2 ), SYNCRIP (богатый глицин-аргинин-тирозин связывающий белок РНК, GRY-RBP), гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин (hnRNP) -C1, ApoBEC -1 связывающий белок (ABBP) 1, ABBP2, регуляторный связывающий белок сплайсинга KH-типа (KSRP), Bcl-2-ассоциированный антоген 4 (BAG4) и вспомогательный фактор (AUX) 240. Все эти белки были идентифицированы с помощью анализов обнаружения, и было продемонстрировано, что все они взаимодействуют с РНК ApoBEC-1, A1CF или ApoB. Функция этих вспомогательных белков в редактирующем комплексе неизвестна. Помимо редактирования мРНК ApoB, часть редактирования ApoBEC-1 также редактирует мРНК NF1. Редактирование мРНК мРНК ApoB является наиболее ярким примером этого типа редактирования РНК от C до U у людей.

Местоположение

Несмотря на то, что это транскрипт длиной 14 000 остатков, единственный цитидин предназначен для редактирования. Внутри мРНК ApoB обнаружена последовательность из 26 нуклеотидов, необходимая для редактирования. Это известно как мотив редактирования. Эти нуклеотиды (6662–6687) были определены как важные в экспериментах по сайт-специфическому мутагенезу. Часть этой последовательности из 11 нуклеотидов, расположенная на 4–5 нуклеотидов ниже сайта редактирования, является важной областью, известной как последовательность закрепления. Область, называемая спейсерным элементом, находится на расстоянии 2-8 нуклеотидов между редактируемым нуклеозидом и этой закрепляющей последовательностью. Также существует регуляторная последовательность 3 'для сайта редактирования. Считается, что активный сайт ApoBEC-1, каталитического компонента редактирующего холофермента, связывается с богатой AU областью закрепленной последовательности с помощью ACF в связывании комплекса с мРНК. Отредактированный остаток цитидина расположен на нуклеотиде 6666, расположенном в экзоне 26 гена. Редактирование на этом сайте приводит к изменению кодона с кодона глутамина (CAA) на стоп-кодон внутренней части (UAA). Компьютерное моделирование обнаружило необходимость редактирования, отредактированный цитидин находится в цикле. Выбор отредактированного цитидина также сильно зависит от этой вторичной структуры окружающей РНК. Есть также некоторые признаки того, что эта область петли образуется между закрепляющей последовательностью и 3'-регуляторной областью мРНК ApoB. Предполагается, что предсказанная вторичная структура, образованная мРНК ApoB, обеспечивает контакт между редактируемым остатком и активным сайтом APOBEC1, а также для связывания ACF и других вспомогательных факторов, связанных с редактированием.

Регламент

Редактирование мРНК ApoB у людей регулируется тканями, причем ApoB48 является основным белком ApoB тонкой кишки у людей. Он встречается в меньших количествах в толстой кишке, почках и желудке вместе с неотредактированной версией. Редактирование также регулируется с точки зрения развития: неотредактированная версия переводится только на ранней стадии разработки, но отредактированная форма увеличивается во время разработки в тканях, где может происходить редактирование. Было показано, что редактируемые уровни мРНК ApoB изменяются в ответ на изменения в диете. воздействие алкоголя и уровни гормонов.

Сохранение

Редактирование мРНК ApoB также происходит у мышей и крыс. В отличие от людей редактирование происходит в печени у мышей и крыс с частотой до 65%. Это не наблюдалось у птиц или более мелких видов.

Последствия

Структура

Редактирование приводит к изменению кодона, создавая внутрикадровый стоп-кодон, ведущий к трансляции усеченного белок, ApoB48. Этот стоп-кодон приводит к трансляции белка, у которого отсутствует карбоксильный конец, который содержит домен связывания LDLR белка. Полный белок ApoB100, который состоит из почти 4500 аминокислот, присутствует в VLDL и LDL. Поскольку многие части ApoB100 находятся в амфипатическом состоянии, структура некоторых из его доменов зависит от основных липидных состояний. Однако известно, что у LDL имеется такая же общая укладка, имеющая пять основных доменов. Недавно первая структура ЛПНП при температуре человеческого тела в естественных условиях была обнаружена с помощью криоэлектронной микроскопии с разрешением 16 ангстрем. Подтверждена полная укладка ApoB-100 и картирована некоторая гетерогенность в локальной структуре его доменов.

Функция

Редактирование ограничено теми транскриптами, которые экспрессируются в тонком кишечнике. Эта более короткая версия белка имеет функцию, специфичную для тонкого кишечника. Основная функция полноразмерного печеночного экспрессируемого ApoB100 - это лиганд для активации LDL-R. Однако редактирование приводит к тому, что в белке отсутствует эта связывающая область LDL-R белка. Это изменяет функцию белка и более короткого белка ApoB48 как специфических функций по отношению к тонкому кишечнику. ApoB48 идентичен N-концевому 48% ApoB100. Функция этой изоформы заключается в абсорбции жира в тонком кишечнике и участвует в синтезе, сборке и секреции хиломикронов. Эти хиломикроны транспортируют пищевые липиды к тканям, в то время как оставшиеся хиломикроны вместе с ассоциированными остаточными липидами поглощаются печенью за 2–3 часа посредством взаимодействия аполипопротеина E (ApoE) с рецепторами липопротеинов. Это доминирующий белок ApoB в тонком кишечнике большинства млекопитающих. Это ключевой белок в экзогенном пути метаболизма липопротеинов. Белки кишечника, содержащие ApoB48, метаболизируются до остаточных частиц хиломикрона, которые захватываются остаточными рецепторами.

См. Также

Литература

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-11 20:33:58
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте