Войти
Стрептомицин. 2D линейно-угловое представление. Аминогликозид является лекарственным и бактериологическим категорией традиционных грамотрицательных антибактериальных лекарства, которые ингибируют синтез белка и содержат в качестве части молекулы амино-модифицированный гликозид (сахар ). Термин может также относиться в более общем смысле к любой органической молекуле, которая содержит субструктуры аминосахара. Аминогликозидные антибиотики проявляют бактерицидную активность против грамотрицательных аэробов и некоторых анаэробных бацилл, резистентность которых еще не возникла, но, как правило, не против грамположительных и анаэробных грамотрицательных бактерий.
Стрептомицин. - это первый в своем классе аминогликозид антибиотик. Он получен из Streptomyces griseus и является самым ранним современным средством, используемым против туберкулеза. В стрептомицине отсутствует общий 2-дезоксистрептаминовый фрагмент (изображение справа, ниже), присутствующий в большинстве других представителей этого класса. Другие примеры аминогликозидов включают дезоксистрептаминсодержащие агенты канамицин, тобрамицин, гентамицин и неомицин (см. Ниже).
2-дезоксистрептамин, двумерное изображение, атомы кислорода, атомы азота (с присоединенными атомами водорода) в красном, синем цвете. Аминогликозиды, полученные из бактерий Streptomyces рода, названы с суффиксом -мицин, тогда как аминогликозиды, полученные из Micromonospora названы с суффиксом -micin. Однако эта система номенклатуры не специфична для аминогликозидов, и поэтому появление этого набора суффиксов не подразумевает общего механизма действия. (Например, ванкомицин, гликопептидный антибиотик, и эритромицин, макролидный антибиотик, продуцируемый Saccharopolyspora erythraea, наряду с его синтетическими производными кларитромицином и азитромицином, все имеют общие суффиксы, но имеют заметно разные механизмы действия.)
В следующей галерее от канамицина А до нетилмицина являются примерами 4,6-двузамещенного дезоксистрептамина подкласса аминогликозидов, неомицины являются примерами 4,5-дизамещенного подкласса, а стрептомицин является примером недезоксистрептамин аминогликозида.
Стрептомицин в комплексе с бактериальной рибосомой. Рентгеновская кристаллографическая структура 30S рибосомной субъединицы со связанным лекарственным средством (фиолетовый, модель заполнения пространства, в центре) элементы вторичной структуры белка, такие как альфа-спирали, выделены ярко-зеленым цветом, и фосфодиэфирный остов РНК показан оранжевым цветом (а лестница пар оснований - темно-зеленым и синим) Аминогликозиды проявляют зависящую от концентрации бактерицидную активность против «большинства грамотрицательных аэробных и факультативных анаэробных бацилл», но не против грамотрицательных анаэробов и большинство грамположительных бактерий. Для них требуется лишь короткое время контакта, и они наиболее эффективны против быстро размножающихся популяций восприимчивых бактерий. Эти активности приписываются основному способу действия как ингибиторы синтеза белка, хотя для некоторых конкретных агентов задействованы дополнительные механизмы, и / или подробные описания механизмов пока недоступны.
Ингибирование Синтез белка опосредуется через энергозависимое, иногда необратимое связывание аминогликозидов с цитозольной, мембранно-ассоциированной бактериальной рибосомой (изображение справа). (Аминогликозиды сначала проникают через стенки бактериальных клеток - липополисахарид у грамотрицательных бактерий - и через клеточные мембраны, где они активно транспортируются.) Хотя конкретные стадии затрагиваемого синтеза белка могут несколько различаться в зависимости от конкретных аминогликозидные агенты, а также их аффинность и степень связывания, присутствие аминогликозидов в цитозоле обычно нарушает удлинение пептида на 30S рибосомной субъединице, вызывая неточную трансляцию мРНК и, следовательно, биосинтез белков. которые усечены или содержат измененный аминокислотный состав в определенных точках. В частности, связывание ухудшает трансляционную корректуру, приводя к неправильному прочтению сообщения РНК, преждевременному завершению или тому и другому, и, таким образом, к неточности транслированного белкового продукта. Подмножество аберрантных белков, которые включены в мембрану бактериальной клетки, могут затем привести к изменению ее проницаемости и затем к «дальнейшему стимулированию транспорта аминогликозидов». Часть аминосахара этого класса молекул (например, 2-дезоксистрептамин в канамицинах, гентамицинах и тобрамицине, см. Выше) вовлечена в ассоциацию небольшой молекулы с рибосомными структурами, которые приводят к неверности в переводе (там же). Также предполагалось ингибирование рибосомной транслокации, то есть перемещения пептидил-тРНК от A- к P-сайту. (Спектиномицин, родственный, но отдельный класс химической структуры, часто обсуждаемый с аминогликозидами, не вызывает неправильного считывания мРНК и, как правило, не является бактерицидным.)
Наконец, еще один «эффект клеточной мембраны» также происходит с аминогликозидами; «функциональная целостность мембраны бактериальной клетки» может быть утрачена позже во времени воздействия и транспорта аминогликозидов.
Существует значительная вариабельность во взаимосвязи между введенными дозами и результирующий уровень в плазме крови. Терапевтический мониторинг лекарственного средства (TDM) необходим для получения правильной дозы. Эти агенты проявляют постантибиотический эффект, при котором уровень лекарственного средства в крови не обнаруживается или обнаруживается очень мало, но, по-видимому, все еще наблюдается ингибирование повторного роста бактерий. Это происходит из-за сильного необратимого связывания с рибосомой и остается внутриклеточной еще долгое время после падения уровня в плазме и позволяет увеличить интервал между дозами. В зависимости от концентрации они действуют как бактериостатические или бактерицидные агенты.
Аминогликозиды полезны в первую очередь при инфекциях, связанных с аэробными, грамотрицательные бактерии, такие как Pseudomonas, Acinetobacter и Enterobacter. Кроме того, некоторые микобактерии, включая бактерии, вызывающие туберкулез, чувствительны к аминогликозидам. Стрептомицин был первым эффективным лекарством для лечения туберкулеза, хотя роль аминогликозидов, таких как стрептомицин и амикацин, затмевается (из-за их токсичности и неудобного способа введения), за исключением штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. Чаще всего аминогликозиды используют в эмпирической терапии серьезных инфекций, таких как сепсис, осложненные внутрибрюшные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей и нозокомиальные инфекции дыхательных путей. Обычно после выращивания культур возбудителя и проверки их чувствительности прием аминогликозидов прекращается в пользу менее токсичных антибиотиков.
Как уже отмечалось, аминогликозиды в большинстве своем неэффективны против анаэробных бактерий, грибов и вирусов. Инфекции, вызванные грамположительными бактериями, также можно лечить аминогликозидами, но другие типы антибиотиков более эффективны и менее опасны для хозяина. В прошлом аминогликозиды использовались в сочетании с бета-лактамными антибиотиками при стрептококковых инфекциях из-за их синергетического действия, в частности, при эндокардите. Одной из наиболее частых комбинаций является ампициллин (бета-лактам или антибиотик, связанный с пенициллином) и гентамицин. Часто персонал больницы называет эту комбинацию «amp и гент» или, в последнее время, «ручка и гент» для пенициллина и гентамицина.
Было использовано вмешательство в корректуру мРНК для лечения генетических заболеваний, которые возникают в результате преждевременного стоп-кодона (приводящего к раннему прекращению синтеза белка и усечению белков). Аминогликозиды могут заставить клетку преодолевать стоп-кодоны, вставлять случайную аминокислоту и экспрессировать полноразмерный белок. Аминогликозид гентамицин использовался для лечения клеток кистозного фиброза (CF) в лаборатории, чтобы побудить их к росту полноразмерных белков. МВ вызывается мутацией в гене, кодирующем белок трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR). Приблизительно в 10% случаев мутации в этом гене мутация в этом гене вызывает его преждевременное прекращение во время трансляции, что приводит к образованию усеченного и нефункционального белка CFTR. Считается, что гентамицин искажает структуру комплекса рибосома-РНК, приводя к неправильному считыванию терминирующего кодона, в результате чего рибосома "пропускает" "за стоп-последовательность и продолжить нормальное удлинение и производство белка CFTR.
Поскольку они не всасываются из кишечника, их вводят внутривенно и внутримышечно. Некоторые из них используются в местных препаратах для лечения ран. Пероральный прием можно использовать для деконтаминации кишечника (например, при печеночной энцефалопатии). Тобрамицин можно вводить в небулайзированной форме.
Недавнее появление инфекций, вызванных грамотрицательными бактериальными штаммами с развитой структурой устойчивости к противомикробным препаратам, побудило врачей переоценить использование этих антибактериальных средств. Этот возродившийся интерес к использованию аминогликозидов снова пролил свет на дебаты по двум основным вопросам, связанным с этими соединениями, а именно по спектру чувствительности к противомикробным препаратам и токсичности. Текущие данные показывают, что аминогликозиды действительно сохраняют активность против большинства грамотрицательных клинических бактериальных изолятов во многих частях мира. Тем не менее, относительно частое проявление нефротоксичности и ототоксичности во время лечения аминогликозидами заставляет врачей неохотно использовать эти соединения в повседневной практике. Недавние успехи в понимании влияния различных схем дозирования аминогликозидов на токсичность обеспечили частичное решение этой проблемы, хотя для полного решения этой проблемы необходимо провести дополнительные исследования.
Аминогликозиды находятся в категория беременности D, то есть имеются положительные доказательства риска для плода у человека, основанные на данных о побочных реакциях, полученных из исследовательского или маркетингового опыта или исследований на людях, но потенциальные преимущества могут потребовать применения препарата у беременных женщин, несмотря на потенциальные риски.
Аминогликозид может вызвать интоксикацию внутреннего уха, что может привести к нейросенсорной тугоухости. Частота интоксикации внутреннего уха варьируется от 7 до 90%, в зависимости от типов используемых антибиотиков, восприимчивости пациента к таким антибиотикам и продолжительности приема антибиотиков.
Еще один серьезный побочный эффект аминогликозида, приводящий к инвалидности. использование вестибулярной ототоксичности. Это приводит к осциллопсии (нестабильности взгляда) и нарушениям равновесия, которые влияют на все аспекты антигравитационной функции человека. Эта потеря необратима и может произойти при любой дозе.
Аминогликозиды могут усилить слабость у пациентов с миастенией, поэтому их следует избегать.
Аминогликозиды противопоказаны пациентам с митохондриальными заболеваниями, так как они могут привести к нарушению трансляции мтДНК, что может привести к необратимой потере слуха, шуму в ушах, сердечной и почечной токсичности. Однако потеря слуха и шум в ушах также наблюдались у некоторых пациентов без митохондриальных заболеваний.
