Войти
Аматоксин - это собирательное название подгруппы, состоящей из не менее восьми связанных токсичных соединений, обнаруженных в нескольких родах ядовитых грибов, в первую очередь в смертельной шапочке (Amanita phalloides ) и несколько других представителей рода Amanita, а также некоторые виды грибов Conocybe, Galerina и Lepiota. Аматоксины смертельны даже в малых дозах, всего в половине гриба. В отличие от многих проглоченных ядов, они не могут быть уничтожены нагреванием, не уничтожив в первую очередь грибы сверх съедобности, поэтому приготовление ядовитых грибов не снижает их смертоносность.
Соединения имеют аналогичную структуру, состоящую из восьми аминокислотных остатков, расположенных в консервативном макробициклическом мотиве (общая пентациклическая структура при подсчете колец, присущих остаткам, производным от пролина и триптофана); они были изолированы в 1941 г. Генрихом О. Виландом и Рудольфом Халлермайером. Все аматоксины представляют собой олигопептиды, которые синтезируются в виде 35-аминокислотных пропротеинов, из которых последние восемь аминокислот отщепляются пролилолигопептидазой. Схематическая аминокислотная последовательность аматоксинов представляет собой Ile-Trp-Gly-Ile-Gly-Cys-Asn-Pro со сшивкой между Trp и Cys посредством фрагмента сульфоксид (S = O) и гидроксилированием в вариантах. молекулы.
Структура скелета (черный) одинакова для всех аматоксинов, и пять переменных групп (красный) определяют конкретное соединение. В настоящее время известно десять аматоксинов:
| Название | R | R | R | R | R |
|---|---|---|---|---|---|
| α-Аманитин | OH | OH | NH2 | OH | OH |
| β-аманитин | OH | OH | OH | OH | OH |
| γ-аманитин | OH | H | NH2 | OH | OH |
| ε-аманитин | OH | H | OH | OH | OH |
| Амануллин | H | H | NH2 | OH | OH |
| Амануллиновая кислота | H | H | OH | OH | OH |
| Аманинамид | OH | OH | NH2 | H | OH |
| Аманин | OH | OH | OH | H | OH |
| Проамануллин | H | H | NH2 | OH | H |
Сообщалось о δ-аманитине, но его химическая структура не была определена.
Аматоксины являются мощными и селективными ингибиторами РНК-полимеразы II, жизненно важного фермента в синтезе матричной РНК (мРНК), микроРНК и малая ядерная РНК (мяРНК ). Без мРНК, которая является матрицей для синтеза белка, метаболизм клеток останавливается и следует лизис. РНК-полимераза Amanita phalloides нечувствительна к действию аматоксинов; таким образом, гриб не отравляет сам себя.
Аматоксины могут проходить через кровоток и достигать органов тела. Хотя эти соединения могут повредить многие органы, повреждение печени и сердца приводит к смертельному исходу. На молекулярном уровне аматоксины вызывают повреждение клеток этих органов, вызывая перфорацию плазматических мембран, в результате чего органеллы, которые обычно находятся в цитоплазме, оказываются во внеклеточном матриксе. бета-аманитин также является ингибитором эукариотической РНК-полимеразы II и РНК-полимеразы III и, как следствие, синтеза белка млекопитающих. Не было обнаружено, что он ингибирует РНК-полимеразу I или бактериальную РНК-полимеразу. Поскольку он инактивирует РНК-полимеразы, печень неспособна восстановить повреждения, вызванные бета-аманитином, и клетки печени распадаются, а печень растворяется.
α-Аманитин (красный), связанный с РНК-полимеразой II из Saccharomyces cerevisiae (пивные дрожжи). Из PDB : 1K83 .Альфа-аманитин (α-аманитин) в первую очередь влияет на мостиковую спираль комплекса РНК pol II, высококонсервативный домен длиной 35 аминокислот. На N-конце и C-конце этой области находятся шарнирные структуры, которые претерпевают значительные конформационные изменения на протяжении цикла добавления нуклеотидов и необходимы для его развития. Одна из многих ролей мостовой спирали - облегчение транслокации ДНК. Альфа-аманитин связывается с мостовой спиралью комплекса РНК Pol II, а также с частью комплекса, прилегающей к мостовой спирали, находясь в одной конкретной конформации. Это связывание фиксирует мостовую спираль на месте, резко замедляя ее движение при транслокации ДНК. Скорость транслокации pol II ДНК снижается с нескольких тысяч до нескольких нуклеотидов в минуту.
При воздействии аматоксинов печень является пораженный главный орган, поскольку это орган, который впервые встречается после абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Нет никаких доказательств того, что аматоксины всасываются через кожу. Одно исследование, проведенное на мышах, показывает, что альфа-аманитин не всасывается через кожу и, следовательно, не может иметь каких-либо токсических эффектов. В частности, воздействие аматоксинов может вызвать раздражение дыхательных путей, головную боль, головокружение, тошноту, одышку, кашель, бессонницу, диарею, желудочно-кишечные расстройства, боль в спине, частое мочеиспускание, повреждение печени и почек или смерть при проглатывании или вдыхании.. Например, если β-аманитин попадает на кожу, он может вызвать раздражение, ожоги, покраснение, сильную боль и может абсорбироваться через кожу, вызывая аналогичные эффекты при вдыхании и проглатывании. Попадание в глаза может вызвать раздражение, ожоги роговицы и повреждение глаз. Лица с уже имеющимися заболеваниями кожи, глаз или центральной нервной системы, с нарушением функции печени, почек или легких могут быть более восприимчивыми к воздействию этого вещества.
Отравление аматоксином имеет двухфазную клиническую картину. За начальным (12–24 часа) периодом острых симптомов следует период относительного благополучия, который длится 12–24 часа. По истечении этого периода печеночная и почечная недостаточность развиваются со смертью, обычно наступающей со 2 дня и далее.
Расчетная минимальная летальная доза составляет 0,1 мг / кг или 7 мг токсин у взрослых. Их быстрое всасывание в кишечнике в сочетании с их термостабильностью приводит к быстрому развитию токсических эффектов за относительно короткий период времени. Наиболее тяжелыми проявлениями являются токсический гепатит с центролобулярным некрозом и стеатозом печени, а также острая тубулоинтерстициальная нефропатия, которые в совокупности вызывают тяжелую печеночная недостаточность и почечная недостаточность.
В мире существует множество анекдотических и частично изученных методов лечения. Одно исследование на мышах показало нулевые результаты для всех изученных методов лечения. Лечение, не показывающее заметной ценности, включало N-ацетилцистеин, бензилпенициллин, циметидин, тиоктовую кислоту и силибин.
. включает высокие дозы пенициллина, а также поддерживающую терапию при повреждении печени и почек. Силибинин, продукт, содержащийся в расторопше, является потенциальным противоядием от отравления аматоксином, хотя необходимо собрать больше данных. Особое внимание уделяется поддержанию гемодинамической стабильности, хотя, если гепаторенальный синдром развился, прогноз в лучшем случае осторожный.
Может быть обнаружено присутствие аматоксинов в образцах грибов по тесту Мейкснера (также известному как тест Виланда). Аматоксины могут быть количественно определены в плазме или моче с использованием хроматографических методов для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов и в посмертных тканях, чтобы помочь в судебно-медицинском расследовании предполагаемой летальной передозировки.
В 2020 году моноклональные антитела - был разработан иммуноферментный анализ бокового потока, позволяющий быстро и выборочно определять аматоксины. Этот тест чувствительно обнаруживает альфа-аманитин и гамма-аманитин (четко выявляет 10 нг / мл) и немного хуже обнаруживает бета-аманитин (0,5% перекрестная реактивность; 2000 нг / мл). Хотя этот тест перекрестно реагирует с фаллотоксинами в концентрации 0,005% (200000 нг / мл), фаллотоксины не влияют на отбор проб мочи, и в очень редких случаях гриб производит фаллотоксины без образования аматоксинов.
виды грибов, содержащие аматоксин, из родов Amanita, Galerina и Lepiota.
