Войти
| Аллергический бронхолегочный аспергиллез | |
|---|---|
| Специальность | Инфекционное заболевание |
| Причины | Воздействие аспергиллеза |
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA ) - это состояние, характеризующееся усиленной реакцией иммунной системы (реакция гиперчувствительности ) на гриб Aspergillus (чаще всего Aspergillus fumigatus ). Чаще всего встречается у людей с астмой или кистозным фиброзом. Споры Aspergillus повсеместно встречаются в почве и обычно обнаруживаются в мокроте здоровых людей. A. fumigatus отвечает за спектр заболеваний легких, известных как аспергиллез.
ABPA вызывает воспаление дыхательных путей воспаление, что приводит к бронхоэктазам - отмеченному состоянию аномальным расширением дыхательных путей. При отсутствии лечения иммунная система и споры грибов могут повредить чувствительные ткани легких и привести к рубцеванию.
Точные критерии диагностики АБЛА не согласованы. Рентген грудной клетки и КТ, повышение уровня в крови IgE и эозинофилов, иммунологические тесты на аспергиллез вместе с мокротой может оказаться полезным окрашивание и культур мокроты. Лечение состоит из кортикостероидов и противогрибковых препаратов.
Практически всем пациентам поставлен клинический диагноз астма и проявляется хрипом (обычно эпизодическим по своей природе), кашлем, одышкой и непереносимостью физических упражнений (особенно у пациентов с муковисцидозом ). В умеренных и тяжелых случаях наблюдаются симптомы, указывающие на бронхоэктаз, в частности выделение густой мокроты (часто с коричневыми слизистыми пробками ), а также симптомы, отражающие рецидивирующую инфекцию, например плеврит боль в груди и лихорадка. У пациентов с астмой и симптомами продолжающейся инфекции, которые не реагируют на лечение антибиотиками, следует подозревать АБЛА.
Споры Aspergillus небольшие (2–3 мкм в диаметре) и может проникать глубоко в дыхательную систему до уровня альвеолярного. У здоровых людей врожденный и адаптивный иммунный ответ запускается различными иммунными клетками (в частности, нейтрофилами, резидентными альвеолярными макрофагами и дендритные клетки ), привлеченные к месту инфекции многочисленными воспалительными цитокинами и нейтрофильными аттрактантами (такими как лиганды рецептора CXCR2 ). В этой ситуации инициируется мукоцилиарный клиренс, и споры успешно фагоцитируются, избавляя хозяина от инфекции.
У людей с предрасположенными заболеваниями легких, такими как стойкие астма или муковисцидоз (или более редкие заболевания, такие как хроническая гранулематозная болезнь или синдром гипер-IgE ) - несколько факторов приводят к повышенному риску ABPA. К ним относятся иммунные факторы (такие как атопия или иммуногенные HLA -ограниченные фенотипы ), а также генетические факторы (такие как Мутации гена CFTR у пациентов с астмой и кистозным фиброзом, а также мутации ZNF77, приводящей к преждевременному стоп-кодону у астматиков и пациентов с ABPA). Позволяя спорам Aspergillus сохраняться в легочных тканях, он обеспечивает успешное прорастание, что приводит к росту гиф в слизистых пробках.
Имеются ответы гиперчувствительности, как реакция типа I (атопическая, с образованием иммуноглобулина E или IgE), так и реакция гиперчувствительности типа III (с образованием иммуноглобулин G или IgG). Реакция IgE с антигенами Aspergillus приводит к дегрануляции тучных клеток с бронхоспазмом и увеличению проницаемости капилляров. Иммунные комплексы (реакция типа III) и воспалительные клетки откладываются в слизистых оболочках дыхательных путей, что приводит к некрозу (гибели тканей) и эозинофильной инфильтрации. Т-хелперы типа 2 , по-видимому, играют важную роль в АБЛА из-за повышенной чувствительности к интерлейкину (IL) 4 и IL-5. Эти цитокины активируют дегрануляцию тучных клеток, усугубляя респираторную недостаточность.
Aspergillus также использует ряд факторов, чтобы продолжать уклоняться от ответов хозяина, в частности, использование протеолитических ферментов, которые прерывают антитела IgG, направленные на Это. Другой важной особенностью является его способность взаимодействовать и интегрироваться с эпителиальными поверхностями, что приводит к массивному провоспалительному противодействию иммунной системы с участием IL-6, IL- 8 и MCP-1 (лиганд рецептора CCL2 ). Протеазы, высвобождаемые как грибком, так и нейтрофилами, вызывают дальнейшее повреждение респираторного эпителия, что приводит к запуску механизмов восстановления (таких как приток сывороточных и белков внеклеточного матрикса (ECM)) при место заражения. Споры и гифы Aspergillus могут взаимодействовать с белками ЕСМ, и предполагается, что этот процесс облегчает связывание спор с поврежденными респираторными участками.
По мере увеличения концентрации протеаз Aspergillus иммунологический эффект переключается с провоспалительного на ингибирующий., и дополнительно снижает фагоцитарную способность очищать Aspergillus. В конечном итоге повторяющиеся острые эпизоды приводят к более масштабному повреждению легочных структур (паренхима ) и их функции за счет необратимого ремоделирования легких. При отсутствии лечения это проявляется в виде прогрессирующего бронхоэктаза и легочного фиброза, который часто наблюдается в верхних долях и может вызывать аналогичные радиологические внешнего вида по сравнению с туберкулезом.
Точные критерии диагностики АБЛА еще не согласованы повсеместно, хотя рабочие группы предложили конкретные рекомендации. Минимальные критерии включают пять факторов: наличие астмы и / или муковисцидоза, положительный кожный тест на Aspergillus sp., IgE>417 МЕ / мл (или kU / л), повышенный специфический IgE или IgG Aspergillus sp. антитела и наличие инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки.
АБЛА следует подозревать у пациентов с предрасполагающим заболеванием легких - чаще всего астмой или муковисцидоз - и часто ассоциируется с хроническим ограничением дыхательных путей (CAL). У пациентов обычно наблюдаются симптомы рецидивирующей инфекции, такие как лихорадка, но они не реагируют на традиционную терапию антибиотиками. Плохо контролируемая астма - частая находка, при этом в серии случаев было обнаружено только 19% пациентов с АБЛА с хорошо контролируемой астмой. Свистящее дыхание и кровохарканье (кашель с кровью) являются общими признаками, а закупорка слизью наблюдается у 31–69% пациентов.
Первый этап включает воздействие на кожу антигенов Aspergillus fumigatus; немедленная реакция - отличительная черта ABPA. Тест должен быть выполнен сначала путем кожной пробы, а при отрицательном результате - внутрикожной инъекцией. Общая чувствительность процедуры составляет около 90%, хотя до 40% пациентов с астмой без АБЛА все еще могут проявлять некоторую чувствительность к антигенам Aspergillus (явление, вероятно, связано с менее тяжелой формой АБЛА, называемой тяжелой астмой с грибковой сенсибилизацией (SAFS).
Анализы сыворотки крови являются важным маркером тяжести заболевания, а также полезны для первичной диагностики АБЛА. Когда сывороточный IgE в норме (и пациенты не получают глюкокортикоидные препараты), АБЛА исключается как причина симптомов. Повышенный уровень IgE усиливает подозрения, хотя общепринятого порогового значения не существует. Значения могут быть указаны в международных единицах (МЕ / мл) или в нг / мл, где 1 МЕ равна 2,4 нг / мл. С тех пор, как в 1970-х годах начались исследования уровней IgE в АБЛА, использовались различные пороговые значения от 833 до 1000 МЕ / мл как для исключения АБЛА, так и для подтверждения дальнейшего серологического тестирования. В настоящее время консенсус состоит в том, что следует использовать порог в 1000 МЕ / мл, поскольку более низкие значения встречаются при SAFS и астматическая сенсибилизация.
антитела IgG преципитин из сыворотки полезны, поскольку положительные результаты обнаруживаются у 69–90% пациентов, а также у 10% астматиков с SAFS и без них. Следовательно, его необходимо использовать вместе с другими тестами. Существуют различные формы, включая иммуноферментный анализ (ELISA) и флуоресцентный ферментный иммуноанализ (FEIA). Оба они более чувствительны, чем обычный контриммуноэлектрофорез. IgG может не быть полностью специфичным для АБЛА, поскольку высокие уровни также обнаруживаются при хроническом аспергиллезе легких (ХРА) наряду с более серьезными рентгенологическими данными.
До недавнего времени периферическая эозинофилия (высокое количество эозинофилов ) считалось частично признаком АБЛА. Более поздние исследования показывают, что только 40% пациентов, страдающих ABPA, имеют эозинофилию, и, следовательно, низкое количество эозинофилов не обязательно исключает ABPA; например, пациенты, проходящие стероидную терапию, имеют более низкое количество эозинофилов.
Консолидация и слизистая закупорка - наиболее часто описываемые радиологические признаки, описываемые в литературе ABPA, хотя большая часть доказательств консолидации исходит от до разработки компьютерной томографии (КТ). Затенение технологических колей, помутнение пальца в перчатке и «тени от зубной пасты» также являются распространенными находками.
Использование компьютерной томографии с высоким разрешением позволяет лучше оценить распределение и характер бронхоэктазов в легких, и, следовательно, это инструмент выбора при радиологической диагностике АБЛА. Центральные (ограниченные медиальными двумя третями медиальной половины легкого) бронхоэктазы, которые сужаются к периферии бронхов, считаются необходимыми условиями патофизиологии АБЛА, хотя в 43% случаев наблюдается значительное распространение на периферию легкого. 188>
Мукоидная закупорка верхних и нижних дыхательных путей - частая находка. Пробки гиподенситы, но появляются на КТ с высоким затуханием (более 70 единиц Хаунсфилда ) почти у 20% пациентов. Там, где он присутствует, он является сильным диагностическим фактором АБЛА и отличает симптомы от других причин бронхоэктазов.
КТ может реже выявлять мозаичный затухание, центрилобулярные узелки в легких, помутнение «дерево в почке» и плевропульмональный фиброз (данные, согласующиеся с CPA, заболеванием, предшественником которого является АБЛА). Редко на компьютерной томографии можно увидеть другие проявления, в том числе узелковые помутнения военного характера, помутнения вокруг иглы (которые имитируют внутригрудную лимфаденопатию ), плевральный выпот и легочные образования. Кавитация и аспергиллома встречаются реже, не превышают 20% пациентов, и, вероятно, представляют собой переход от АБЛА к СРА, если сопровождается утолщением плевры или фиброзно-полостным заболеванием.
Культивирование грибов из мокроты является вспомогательным тестом при диагностике АБЛА, но не является 100% специфичным для АБЛА, как A. fumigatus встречается повсеместно и обычно выделяется из легких отхаркивающих средств при других заболеваниях. Тем не менее, от 40 до 60% пациентов действительно имеют положительные культуры в зависимости от количества взятых образцов.
Новые критерии Рабочей группы ISHAM по осложненной астме ABPA предлагают 6-этапные критерии для диагностики АБЛА, хотя это еще не формализовано в официальных руководствах. Это заменит текущий золотой стандарт промежуточного протокола, разработанный Паттерсоном и его коллегами. Стадия 0 представляет собой бессимптомную форму АБЛА с контролируемой астмой, но при этом удовлетворяет основным диагностическим требованиям положительного кожного теста с повышенным общим IgE (>1000 МЕ / мл). Стадия 6 - это расширенное АБЛА с наличием дыхательной недостаточности типа II или легочно-сердечной недостаточностью с рентгенологическими признаками тяжелого фиброза, согласующимися с АБЛА на компьютерной томографии высокого разрешения. Его необходимо диагностировать после исключения других обратимых причин острой дыхательной недостаточности.
Необходимо контролировать основное заболевание, чтобы предотвратить обострение и ухудшение АБЛА, и у большинства пациентов это сводится к устранению астма или CF. Следует также рассмотреть любые другие сопутствующие заболевания, такие как синусит или ринит.
Механизмы гиперчувствительности, , как описано выше,, способствуют прогрессированию заболевания с течением времени и, если их не лечить, привести к обширному фиброзу легочной ткани. Чтобы уменьшить это, терапия кортикостероидами является основой лечения (например, преднизоном ); однако исследования кортикостероидов при АБЛА ограничены небольшими когортами и часто не являются двойным слепым методом. Несмотря на это, есть данные о том, что лечение АБЛА с острым началом улучшается при лечении кортикостероидами, поскольку оно уменьшает количество эпизодов консолидации. Долгосрочная терапия кортикостероидами сопряжена с проблемами, которые могут вызывать тяжелую иммунную дисфункцию при хроническом применении, а также метаболические расстройства, - и были разработаны подходы для лечения АБЛА наряду с потенциальными побочные эффекты кортикостероидов.
Наиболее часто описываемый метод, известный как щадящий, включает использование противогрибкового агента для удаления спор из дыхательных путей, прилегающих к кортикостероидной терапии. Противогрибковый аспект направлен на уменьшение грибковых причин воспаления бронхов, а также на минимизацию дозы кортикостероидов, необходимой для уменьшения влияния иммунной системы на прогрессирование заболевания. Наиболее убедительные доказательства (двойные слепые, рандомизированные, плацебо контролируемые испытания) относятся к итраконазолу два раза в день в течение четырех месяцев, что привело к значительному клиническому улучшению по сравнению с плацебо, и было отражено у пациентов с МВ. Использование итраконазола перевешивает риск от длительного приема преднизона в высоких дозах. Новые препараты триазола, такие как позаконазол или вориконазол, еще не изучались в рамках клинических испытаний в этом контексте.
Хотя преимущества использования кортикостероидов в краткосрочной перспективе заметны и улучшают показатели качества жизни, есть случаи преобразования АБЛА в инвазивный аспергиллез во время лечения кортикостероидами. Кроме того, при одновременном применении с итраконазолом существует вероятность лекарственного взаимодействия и индукции синдрома Кушинга в редких случаях. Также могут быть индуцированы метаболические нарушения, такие как сахарный диабет и остеопороз.
Для снижения этих рисков дозы кортикостероидов снижают каждые две недели, предполагая, что дальнейшего прогрессирования заболевания не будет. болезнь после каждого сокращения. Если в течение трех месяцев после прекращения приема кортикостероидов не наблюдается обострений заболевания, считается, что пациент находится в полной ремиссии. Исключением из этого правила являются пациенты, которым поставлен диагноз АБЛА на поздней стадии; в этом случае отмена кортикостероидов почти всегда приводит к обострению, и этим пациентам продолжают назначать низкие дозы кортикостероидов (желательно через день).
Сывороточный IgE может использоваться для руководства лечением, и уровни проверяются каждые 6–8 недель после начала лечения стероидами, а затем каждые 8 недель в течение одного года. Это позволяет определить исходный уровень IgE, хотя важно отметить, что у большинства пациентов уровень IgE не снижается полностью до исходного. Рентген грудной клетки или компьютерная томография выполняются через 1-2 месяца лечения, чтобы убедиться, что инфильтраты рассасываются.
Количество ограничено национальные и международные исследования бремени АБЛА, затрудненного нестандартными диагностическими критериями. Оценки от 0,5 до 3,5% были сделаны для бремени АБЛА при астме и от 1 до 17,7% при МВ. Пять национальных когорт, определяющих распространенность АБЛА при астме (на основе оценок GINA ), были использованы в недавнем метаанализе для оценки глобального бремени АБЛА, осложняющего астму. Из 193 миллионов страдающих астмой во всем мире распространенность АБЛА при астме оценивается в пределах 1,35–6,77 миллиона человек, используя коэффициент отсева 0,7–3,5%. Также был предложен компромисс в виде 2,5% оттока, который возлагает глобальное бремя на около 4,8 миллиона человек. В регионе Восточного Средиземноморья была самая низкая оценочная распространенность с прогнозируемым бременем случаев в 351 000 человек; в совокупности на Америку приходилось самое высокое прогнозируемое бремя - 1 461 000 случаев. Скорее всего, это заниженная оценка общей распространенности, учитывая исключение пациентов и детей с МВ из исследования, а также ограниченность диагностического тестирования в менее развитых регионах.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
