Ацетальдегиддегидрогеназа

редактировать
Ацетальдегиддегидрогеназа. (ацетилирование )
Кристаллографическая структура ацетальдегиддегидрогеназы из Pseudomonas sp.
Идентификаторы
Номер ЕС 1.2.1.10
Номер CAS 9028-91-5
Базы данных
IntEnz представление IntEnz
BRENDA запись BRENDA
ExPASy представление NiceZyme
KEGG запись KEGG
MetaCyc метаболический путь
PRIAM профиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Онтология генов AmiGO / QuickGO

ацетальдегиддегидрогеназы(EC 1.2.1.10 ) представляют собой ферменты дегидрогеназы , которые катализируют превращение ацетальдегида в уксусную кислоту. кислота. Окисление ацетальдегида до ацетата можно резюмировать следующим образом:

ацетальдегид + NAD + кофермент Aацетил-CoA + NADH + H

У людей есть три известных гена, кодирующих эту ферментативную активность: ALDH1A1, ALDH2 и недавно открытый ALDH1B1 (также известный как ALDH5 ). Эти ферменты являются членами более крупного класса альдегиддегидрогеназ.

. Номер CAS для этого типа фермента [9028-91-5].

Содержание

  • 1 Структура
  • 2 Эволюция
  • 3 Роль в метаболизме алкоголя
  • 4 Роль в метаболизме жира
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Внешние ссылки

Структура

Цистеин -302 является одним из трех последовательных остатков Cys и имеет решающее значение для каталитической функции фермента. Остаток алкилируется йодацетамидом как в цитозольном, так и в митохондриальном изоферментах, с модификациями Cys-302, указывающими на каталитическую активность с другими остатками. Кроме того, предыдущая последовательность Gln-Gly-Gln-Cys консервативна в обоих изоферментах как для человека, так и для лошади, что согласуется с тем, что Cys-302 имеет решающее значение для каталитической функции.

Как обнаружено посредством сайт-направленного мутагенеза, глутамат -268 является ключевым компонентом ацетальдегиддегидрогеназы печени и также имеет решающее значение для каталитической активности. Поскольку активность мутантов не может быть восстановлена ​​путем добавления общих оснований, предполагается, что остаток функционирует как общее основание для активации основного остатка Cys-302.

У бактерий ацилирующая ацетальдегиддегидрогеназа образует бифункциональный гетеродимер. с металл-зависимой 4-гидрокси-2-кетовалератальдолазой. Кристаллическая структура фермента, используемого в бактериальном разложении токсичных ароматических соединений, указывает на то, что промежуточные соединения перемещаются непосредственно между активными центрами через гидрофобный промежуточный канал, обеспечивая инертную среду для перемещения реактивного промежуточного соединения ацетальдегида из альдолазы. активный центр к активному центру ацетальдегиддегидрогеназы. Такая связь между белками позволяет эффективно переносить субстраты с одного активного сайта на другой.

Эволюция

Хотя два изофермента (ALDH1 и ALDH2) не имеют общей субъединицы, гомология между белками ALDH1 и ALDH2 человека составляет 66% на уровне кодирующего нуклеотида и 69% на уровне аминокислоты, что ниже, чем 91 % гомологии между человеческим ALDH1 и лошадиным ALDH1. Такой вывод согласуется с данными, свидетельствующими о раннем эволюционном расхождении между цитозольными и митохондриальными изоферментами, что видно по 50% гомологии между митохондриальными и цитозольными аспаратат-аминотрансферазами свиней.

Роль алкоголя в метаболизме

В печени этанол превращается в безвредную уксусную кислоту (уксус) под действием ацетальдегиддегидрогеназы. Ацетальдегид более токсичен, чем алкоголь, и вызывает множество симптомов похмелья.

Около 50% людей северо-восточноазиатского происхождения имеют доминантную мутацию в их ацетальдегиддегидрогеназе ген, что делает этот фермент менее эффективным. Подобная мутация обнаруживается примерно у 5-10% светловолосых голубоглазых людей североевропейского происхождения. У этих людей ацетальдегид накапливается после употребления алкоголя, что приводит к симптомам отравления ацетальдегидом, включая характерное покраснение кожи и учащенное сердцебиение и частоту дыхания. Другие симптомы могут включать сильные спазмы в животе и мочевыводящих путях, приливы жара и холода, обильное потоотделение и глубокое недомогание. Люди с недостаточной активностью ацетальдегиддегидрогеназы с гораздо меньшей вероятностью станут алкоголиками, но, по-видимому, подвержены большему риску повреждения печени, алкогольной астмы и рака ротоглотки и пищевода из-за ацетальдегида.

Реакционная диаграмма ацетальдегиддегидрогеназы

Это демонстрирует, что многие токсические эффекты этанола опосредуются метаболитом ацетальдегида и, следовательно, могут быть смягчены такими веществами, как фомепизол, который эффективно снижает скорость превращения этанола в ацетальдегид in vivo.

ALDH2, который имеет более низкий K M для ацетальдегидов, чем ALDH1, и действует преимущественно в митохондриальном матриксе, является основным ферментом метаболизма ацетальдегида и имеет три генотипа. Одноточечная мутация (G → A) в экзоне 12 гена ALDH2 вызывает замену глутамина лизином по остатку 487, в результате чего образуется фермент ALDH2K. ALDH2K имеет повышенный K M для НАД, что делает его практически неактивным при клеточных концентрациях НАД. Поскольку ALDH2 представляет собой рандомизированный тетрамер, активность гетеро-мутированного генотипа снижена до 6% по сравнению с диким типом, в то время как гомомутантные генотипы обладают практически нулевой ферментативной активностью. Субъединица с дефицитом ALDH2 является доминирующей в гибридизации с субъединицей дикого типа, что приводит к инактивации изофермента за счет нарушения каталитической активности и увеличения оборота. Генетическая изменчивость ALDH2 тесно коррелирует с алкогольной зависимостью, причем гетерозиготы имеют меньший риск по сравнению с гомозиготами дикого типа и отдельные гомозиготы по ALDH2-дефициту с очень низким риском алкоголизма.

Препарат дисульфирам (Антабус) предотвращает окисление ацетальдегида до уксусной кислоты и применяется при лечении алкоголизма. ALDH1 сильно ингибируется дисульфирамом, в то время как ALDH2 устойчив к его действию. Остаток цистеина 302 в ALDH1 и 200 в ALDH2 задействован в качестве сайта связывания дисульфирама на ферменте и служит сайтом чувствительного к дисульфираму тиола. Ковалентное связывание дисульфирама с тиолом блокирует связывание одного из остатки цистеина с йодацетамидом, тем самым инактивируя фермент и значительно снижая каталитическую активность. Активность может быть восстановлена ​​путем лечения 2-меркаптоэтанолом, но не глутатионом.

Метронидазолом (Flagyl), который используется для лечения некоторых паразитарных инфекций, а также псевдомембранозного колита. эффекты, аналогичные дисульфираму. Коприн (являющийся аминокислотой, содержащейся в некоторых коприноидных грибах) метаболизируется in vivo до 1-аминоциклопропанола, который также вызывает аналогичные эффекты.

Роль в метаболизме жиров

ALDH1 участвует в метаболизме витамина А. Модели на животных предполагают, что отсутствие гена связано с защитой от висцерального ожирения (PMC 2233696 ).

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-08 21:07:56
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте