Войти
| 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Гомодимер 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Красная лента представляет собой железосодержащий каталитический домен (Fe 2+ представлен в виде красно-оранжевых сфер); синий представляет олигомерный домен. Изображение создано из опубликованных структурных данных | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер EC | 1.13.11.27 | ||||||||
| Номер CAS | 9029-72-5 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Представление IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Онтология генов | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | HPPD |
| Альт. символы | HPD; PPD |
| ген NCBI | 3242 |
| HGNC | 5147 |
| OMIM | 609695 |
| RefSeq | NM_002150 |
| UniProt | P32754 |
| Прочие данные | |
| Номер ЕС | 1.13.11.27 |
| Locus | Chr. 12 q24-qter |
4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа (HPPD ), также известная как α-кетоизокапроатдиоксигеназа (KIC диоксигеназа ), представляет собой Fe (II) -содержащую негемовую оксигеназу, которая катализирует вторую реакцию в катаболизме тирозин - превращение 4-гидроксифенилпирувата в гомогентизат. HPPD также катализирует превращение фенилпирувата и превращение α-кетоизокапроата в β-гидрокси-β-метилбутират. HPPD - это фермент, который присутствует почти во всех аэробных формах жизни.
Эта реакция показывает превращение 4-гидроксифенилпирувата в гомогентизат под действием HPPD. HPPD - это относятся к классу оксигеназных ферментов, которые обычно используют α-кетоглутарат и двухатомный кислород для оксигенации или окисления целевой молекулы. Однако HPPD отличается от большинства молекул этого класса из-за того, что он не использует α-кетоглутарат, а использует только два субстрата при добавлении обоих атомов двухатомного кислорода в продукт, гомогентизат. Реакция HPPD протекает через сдвиг NIH и включает окислительное декарбоксилирование α-оксокислоты, а также гидроксилирование ароматического кольца гидроксилирования. NIH-сдвиг, который был продемонстрирован в исследованиях по мечению изотопов, включает миграцию алкильной группы с образованием более стабильного карбокатиона. Сдвиг объясняет то, что C3 связан с C4 в 4-гидроксифенилпирувате, но с C5 в гомогентизате. Предсказанный механизм HPPD можно увидеть на следующем рисунке:
HPPD - это фермент, который обычно связывается с образованием тетрамеров в бактериях и димерах в эукариотах и имеет субъединичную массу 40-50 кДа. Разделив фермент на N-конец и C-конец, можно заметить, что N-конец различается по составу, в то время как C-конец остается относительно постоянным (C-конец у растений немного отличается от С-конца у других существ). В 1999 году была создана первая рентгеновская кристаллография структура HPPD, и с тех пор было обнаружено, что активный центр HPPD полностью состоит из остатков около С-конца фермент. Активный сайт HPPD не был полностью картирован, но известно, что этот сайт состоит из иона железа , окруженного аминокислотами, идущими внутрь от бета-листов (за исключением С-концевую спираль). Хотя о функции N-конца фермента известно еще меньше, ученые обнаружили, что одно изменение аминокислоты в N-концевой области может вызвать заболевание, известное как хавкинсинурия.
Почти у всех аэробных существ 4-гидроксифенилпируват диоксигеназа отвечает за превращение 4-гидроксифенилпирувата в гомогентизат. Это преобразование является одним из многих этапов расщепления L-тирозина на ацетоацетат и фумарат. В то время как все продукты этого цикла используются для создания энергии, растения и эукариоты более высокого порядка используют HPPD по гораздо более важной причине. У эукариот HPPD используется для регулирования уровня тирозина в крови, и растения используют этот фермент для выработки кофакторов пластохинона и токоферола, которые необходимы для выживания растения.
HPPD может быть связан с одним из самых старых известных наследственных метаболических нарушений, известных как алкаптонурия, которое вызвано низким уровнем гомогентизата в кровотоке. HPPD также напрямую связан с тирозинемией III типа Когда концентрация активного фермента HPPD в организме человека низкая, это приводит к высокому уровню концентрации тирозина в крови, что может вызвать умеренную умственную отсталость при рождении, и ухудшение зрения по мере взросления пациента.
При тирозинемии типа I другой фермент, фумарилацетоацетатгидролаза, мутирует и не работает, что приводит к очень опасным заболеваниям. продукты, накапливающиеся в организме. Фумарилацетоацетатгидролаза действует на тирозин после того, как действует HPPD, поэтому ученые, работающие над созданием гербицидов из класса ингибиторов HPPD, предположили, что ингибирование HPPD и контроль тирозина в рационе могут лечить это заболевание. Была предпринята серия небольших клинических испытаний с одним из их соединений, нитисинон, которые были успешными, что привело к тому, что нитисинон был выпущен на рынок как орфанный препарат.
Из-за роли HPPD в производстве необходимых кофакторов в растениях, на рынке имеется несколько ингибиторов HPPD гербицидов, которые блокируют активность этого фермента, и ведутся исследования для поиска новых.
