Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Фирдапс, Рузурги |
| AHFS / Drugs.com | UK Drug Information |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Способы применения. | Устно |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетика данные | |
| Биодоступность | 93–100% |
| Метаболизм | Ацетилирование до 3-N-ацетиламифампридина |
| Период полувыведения | 2,5 часа (амифампридин). 4 часа ( 3-N-ацетиламифампридин) |
| Экскреция | Почек (19% неметаболизирован, 74–81% 3-N-ацетиламифампридин |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.201  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C5H7N3 |
| Молярная масса | 109,132 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Температура плавления | от 218 до 220 ° C (от 424 до 428 ° F) разлагается |
| Растворимость в воде | 24 мг / мл (20 ° C) |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Амифампридин (пиридин-3,4-диамин, 3,4-диаминопиридин, 3,4-DAP ) используется в качестве лекарственного средства, преимущественно для лечения ряда редких заболеваний мышц. Форма свободного основания препарата использовалась для лечения врожденных миастенических синдромов и миастенического синдрома Ламберта-Итона (LEMS) в рамках программ сострадательного использования с 1990-х годов и был рекомендован в качестве лечения первой линии для LEMS в 2006 году с использованием специальных форм препарата, так как не существовало рыночных форм.
Около 2000 врачей Assistance Publique - Hôpitaux de Paris создали форму фосфатной соли, которая была разработана рядом компаний, заканчивающихся на BioMarin Pharmaceutical, получившее европейское одобрение в 2009 году под торговым названием Firdapse и лицензировавшее в США права на Catalyst Pharmaceuticals в 2012 году. По состоянию на январь 2017 года Catalyst и другая американская компания, которая производили и раздавали его бесплатно с 1990-х годов, оба требовали одобрения FDA для своих итераций и маркетинговых прав.
Амифампридинфосфат имеет статус орфанного препарата в ЕС для лечения миастенического синдрома Ламберта – Итона, а Катализатор имеет как сиротский статус, так и прорыв в терапии в США. В мае 2019 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило таблетки амифампридина под торговым названием Ruzurgi для лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона (LEMS) у пациентов от 6 до менее 17 лет. Это первое одобрение FDA лечения специально для педиатрических пациентов с LEMS. FDA дало разрешение на использование Рузурги компании Jacobus Pharmaceutical. Единственное другое лечение, одобренное для LEMS (Firdapse), одобрено только для использования у взрослых.
Амифампридин используется для лечения многих врожденных миастенических синдромов, особенно с дефектами холинацетилтрансферазы, нижестоящей киназы 7, а также тех, у которых любой вид дефекта вызывает «быстрое канал "поведение рецептора ацетилхолина. Он также используется для лечения псориаза. Он также используется для лечения симптомов миастенического синдрома Ламберта – Итона.
Поскольку он влияет на потенциал-зависимые ионные каналы в сердце, он противопоказан людям с синдромом удлиненного интервала QT. и у людей, принимающих препараты, которые могут продлить время QT, такие как сульфоприд, дизопирамид, цизаприд, домперидон, рифампицин или кетоконазол. Он также противопоказан людям с эпилепсией или плохо контролируемым астмой.
Ограничивающие дозу побочные эффекты включают покалывание или онемение, затруднения. сон, усталость и потеря мышечной силы.
Амифампридин может вызывать судороги, особенно, но не исключительно при приеме в высоких дозах и / или у особо уязвимых людей, у которых в анамнезе были судороги.
Комбинация амифампридина с фармацевтическими препаратами, увеличивающими время QT, увеличивает риск желудочковой тахикардии, особенно torsade de pointes ; а комбинация с лекарствами, снижающими судорожный порог, увеличивает риск судорог. Взаимодействие через ферментную систему цитохрома P450 печени считается маловероятным.
При миастеническом синдроме Ламберта-Итона Высвобождение ацетилхолина подавляется, поскольку антитела, участвующие в ответе хозяина против некоторых видов рака, перекрестно реагируют с Са-каналами на предсоединительной мембране. Амифампридин работает, блокируя отток калиевых каналов в нервных окончаниях, так что продолжительность потенциала действия увеличивается. Каналы Са затем могут быть открыты в течение более длительного времени и позволяют большему высвобождению ацетилхолина для стимуляции мышц концевой пластинки.
N- (4-амино-3-пиридинил) ацетамид или 3-N- ацетиламифампридин, метаболит Амифампридин, быстро и почти полностью (93–100%) всасывается из кишечника. В исследовании с участием 91 здорового субъекта максимальные концентрации амифампридина в плазме крови были достигнуты через 0,6 (± 0,25) часа при приеме без еды или через 1,3 (± 0,9) часа после жирной еды, что означает, что скорость всасывания варьируется в широких пределах. Период полувыведения (2,5 ± 0,7 часа) и площадь под кривой (AUC = 117 ± 77 нг ∙ ч / мл) также сильно различаются между субъектами, но почти не зависят друг от друга.
Вещество дезактивируется посредством ацетилирования через N-ацетилтрансферазы до единственного метаболита 3-N-ацетиламифампридина. Активность этих ферментов (в первую очередь N-ацетилтрансферазы 2 ) у разных людей, по-видимому, в первую очередь ответственна за упомянутые различия в периоде полужизни и AUC: последняя увеличивается до 9 раз у медленных метаболизаторов по сравнению с к быстрым метаболизаторам.
Амифампридин выводится через почки и мочу до 74–81% в виде N-ацетиламифампридина и до 19% в неизмененном виде.
3, 4-Диаминопиридин представляет собой кристаллический порошок от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, который плавится при разложении примерно при 218–220 ° C (424–428 ° F). Он легко растворим в метаноле, этаноле и горячей воде, но лишь немного в диэтиловом эфире. Растворимость в воде при 20 ° C (68 ° F) составляет 25 г / л.
Лекарственный препарат амифампридинфосфат содержит фосфатную соль, более конкретно 4-аминопиридин-3-иламмоний дигидрофосфат. Эта соль образует призматические моноклинные кристаллы (пространственная группа C2 / c) и легко растворяется в воде. Фосфатная соль стабильна и не требует охлаждения.
Разработка амифампридина и его фосфата привлекла внимание к политике в отношении орфанных лекарств, которая обеспечивает исключительность рынка, поскольку стимулом для компаний к разработке методов лечения состояний, которые затрагивают небольшое количество людей.
Амифампридин, также называемый 3,4-DAP, был открыт в Шотландии в 1970-х годах, и врачи в Швеции впервые продемонстрировали его использование в LEMS. в 1980-х.
В 1990-х врачи в США от имени Ассоциации мышечной дистрофии обратились к небольшому семейному производителю активных фармацевтических ингредиентов в Нью-Джерси, Jacobus Pharmaceuticals, о производстве амифампридина, чтобы они могли проверить его в клинических испытаниях. Якобус так и сделал, и когда лечение оказалось эффективным, Якобус и врачи оказались перед выбором - инвестировать в клинические испытания, чтобы получить одобрение FDA, или раздать препарат бесплатно в рамках программы сострадательного использования примерно 200 пациентам из примерно 1500-3000 пациентов с LEMS в США. Jacobus решил отдать препарат этой подгруппе пациентов с LEMS и делал это около двадцати лет.
Доктора в Assistance Publique - Hôpitaux de Paris создала фосфатную соль 3,4-DAP (3,4-DAPP) и получила для нее статус сироты в Европе в 2002 году. Больница получила лицензию интеллектуальная собственность на фосфатную форму принадлежит французской биофармацевтической компании OPI, которая была приобретена EUSA Pharma в 2007 году, а орфанная заявка была передана EUSA в 2008 году. В 2008 году EUSA подало заявку на одобрение продажи фосфатной формы в Европейское агентство по лекарственным средствам под торговой маркой Zenas. EUSA через компанию под названием Huxley Pharmaceuticals продало права на 3,4-DAPP компании BioMarin в 2009 г., в том же году, когда 3,4-DAPP был одобрен в Европе под новым названием Firdapse.
Лицензирование Фирдапс в 2010 году в Европе привел к резкому подорожанию препарата. В некоторых случаях это приводило к тому, что больницы использовали нелицензионную форму, а не лицензированного агента, поскольку разница в ценах оказалась чрезмерно высокой. BioMarin критиковали за лицензирование препарата на основании ранее проведенных исследований и за непомерную плату за него. Группа неврологов и педиатров Великобритании обратилась к премьер-министру Дэвиду Кэмерону в открытом письме с просьбой проанализировать ситуацию. Компания ответила, что она подала запрос на лицензирование по предложению французского правительства, и указывает, что повышение стоимости лицензированного препарата также означает, что он контролируется регулирующими органами (например, на предмет необычных побочных эффектов), что ранее осуществлялось. не присутствует в Европе. Кокрановский обзор 2011 года сравнил стоимость 3,4-DAP и 3,4-DAPP в Великобритании и обнаружил, что средняя цена для базы 3,4-DAP составляет 1 фунт стерлингов за таблетку и средняя цена на 3,4-DAP. фосфат 20 фунтов за таблетку; и авторы оценили годовые затраты на человека в 730 фунтов стерлингов на базовую терапию по сравнению с 29 448 фунтов стерлингов на фосфатную формулу.
Между тем в Европе целевая группа неврологов рекомендовала 3,4-DAP в качестве лечения первой линии. для симптомов LEMS в 2006 году, несмотря на отсутствие утвержденной формы для маркетинга; это поставлялось специально. В 2007 году ВОЗ опубликовала международное непатентованное название препарата.
Ввиду семилетней эксклюзивности, которую дает Биомарин разрешение на сиротство, и повышения цен, сопровождая это, Jacobus начал гонку, чтобы провести официальные клинические испытания, чтобы получить одобрение формы бесплатного основания перед BioMarin; его первое испытание фазы II было начато в январе 2012 года.
В октябре 2012 года, в то время как испытание фазы III BioMarin продолжалось в США, компания лицензировала права США на 3,4-DAPP, включая определение сиротства и текущее испытание - Catalyst Pharmaceuticals. Catalyst предполагал, что при пике продаж он сможет зарабатывать от 300 до 900 миллионов долларов в год на лечении людей с LEMS и другими показаниями, и аналитики ожидали, что препарат будет стоить примерно в районе. 100000 долларов в США. Catalyst получил статус прорывной терапии для 3,4-DAPP в LEMS в 2013 году, статус сиротства для врожденных миастенических синдромов в 2015 году и статус сиротства для миастении в 2016 году..
В августе 2013 года аналитики ожидали, что к 2015 году Catalyst в LEMS будет выдано одобрение FDA.
В октябре 2014 года Catalyst начала предоставлять доступ в рамках расширенной программы доступа.
В марте 2015 года Catalyst получил статус сироты за использование 3,4-DAPP для лечения врожденного миастенического синдрома. В апреле 2015 года Jacobus представил результаты клинических испытаний 3,4-DAP на научном собрании.
В декабре 2015 года группа из 106 нейромышечных врачей, которые работали как с Jacobus, так и с BioMarin / Catalyst, опубликовала редакционную статью в журнал Muscle Nerve, выражающий озабоченность по поводу возможности значительного повышения цены на препарат, если Catalyst получит одобрение FDA, и заявив, что 3,4-DAPP не представляет собой настоящих инноваций и не заслуживает исключительности в соответствии с Законом о лекарствах для сирот., который должен был стимулировать инновации для удовлетворения неудовлетворенных потребностей. Catalyst отреагировал на эту редакционную статью в 2016 году, объяснив, что Catalyst проводил полный спектр клинических и неклинических исследований, необходимых для получения одобрения, чтобы конкретно удовлетворить неудовлетворенную потребность среди примерно 1500-3000 пациентов с LEM, поскольку около 200 были получение продукта в результате сострадательного использования - и именно для этого и был предназначен Закон о лекарствах для сирот: доставлять одобренные продукты популяциям орфанных лекарств, чтобы все пациенты имели полный доступ.
В декабре 2015 года Catalyst представил свой заявка на новый препарат в FDA, и в феврале 2016 года FDA отказалось принять ее на том основании, что она не была завершена, а в апреле 2016 года FDA сообщило Catalyst, что ей необходимо собрать дополнительные данные. Catalyst сократила 30% своего персонала, в основном из коммерческой команды, которую она создавала для поддержки утвержденного продукта, чтобы сэкономить деньги на проведение испытаний. В марте 2018 года компания повторно представила NDA. FDA одобрило амифампридин для лечения взрослых с миастеническим синдромом Ламберта-Итона 29 ноября 2018 г.
В феврале 2019 г. сенатор США Берни Сандерс поставил под сомнение высокую цену (375 000 долларов США), которую взимает Catalyst Pharmaceuticals для Firdapse.
В мае 2019 года частная американская компания Jacobus Pharmaceutical, Princeton, New Jersey получила одобрение FDA на таблетки амифампридина (Ruzurgi) для лечение LEMS у пациентов от 6 до 17 лет. Это первое одобрение FDA лечения специально для педиатрических пациентов с LEMS. Firdapse одобрен только для использования у взрослых. Хотя Ruzurgi был одобрен для педиатрических пациентов, это одобрение позволяет взрослым с LEMS получать препарат не по назначению. Jacobus Pharmaceutical произвела и раздавала ее бесплатно с 1990-х годов. По решению FDA акции Catalyst Pharmaceuticals были исключены. Стоимость акций компании упала примерно на 50%.
Амифампридин также был предложен для лечения рассеянного склероза (РС). Кокрановский систематический обзор 2002 года показал, что не было объективных данных, подтверждающих его использование для лечения рассеянного склероза. По состоянию на 2012 г. изменений не было.
