Войти
| Бета-талассемия | |
|---|---|
| Другие названия | Микроцитемия, бета-тип |
 | |
| Генетика бета-талассемии, на рисунке показан один пример того, как бета-талассемия передается по наследству. Ген бета-глобина расположен на хромосоме 11. Ребенок наследует два гена бета-глобина (по одному от каждого родителя). | |
| Специальность | Гематология |
| Типы | Малая, средняя и большая талассемия |
| Причины | Мутации в гене HBB |
| Метод диагностики | Анализ ДНК |
| Лечение | Зависит от типа (см. Типы) |
Бета-талассемии (β-талассемии ) представляют собой группу унаследованных заболеваний крови. Это формы талассемии, вызванные сниженным или отсутствующим синтезом бета-цепей гемоглобина, которые приводят к различным исходам, начиная от тяжелой анемии лицам, не имеющим клинических симптомов. Ежегодная заболеваемость во всем мире оценивается в 1 случай на 100 000. Бета-талассемии возникают из-за нарушений в бета-субъединице гемоглобина или HBB. Тяжесть заболевания зависит от характера мутации.
Блокировка HBB со временем приводит к снижению синтеза бета-цепи. Неспособность организма строить новые бета-цепи приводит к недостаточной продукции HbA. Снижение уровня HbA, доступного для заполнения эритроцитов, в свою очередь, приводит к микроцитарной анемии. Микроцитарная анемия в конечном итоге развивается из-за недостаточного количества белка HBB для достаточного функционирования красных кровяных телец. Из-за этого фактора пациенту может потребоваться переливание крови, чтобы восполнить блокировку бета-цепей. Повторные переливания крови вызывают серьезные проблемы, связанные с перегрузкой железом.
Рука человека с тяжелой анемией (слева, носить кольцо) по сравнению с рукой без Были описаны три основные формы: большая талассемия, промежуточная талассемия и малая талассемия. Все люди с талассемией подвержены осложнениям со здоровьем, связанным с селезенкой (которая часто увеличивается и часто удаляется) и желчными камнями. Эти осложнения чаще всего встречаются у пациентов с большой и средней талассемией. Люди с большой бета-талассемией обычно в течение первых двух лет жизни проявляют тяжелую анемию, замедленный рост и аномалии скелета в младенчестве. Отсутствие лечения большой талассемии в конечном итоге приводит к смерти, обычно сердечной недостаточностью ; поэтому скрининг при рождении очень важен.
Избыток железа вызывает серьезные осложнения со стороны печени, сердца и эндокринных желез. Тяжелые симптомы включают цирроз печени, фиброз печени и в крайних случаях рак печени. Сердечная недостаточность, нарушение роста, диабет и остеопороз - опасные для жизни состояния, которые могут быть вызваны ТМ. Основные сердечные аномалии, наблюдаемые в результате талассемии и перегрузки железом, включают систолическую и диастолическую дисфункцию левого желудочка, легочную гипертензию, вальвулопатию, аритмии и перикардит. Повышенное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте наблюдается при всех степенях бета-талассемии, а повышенное разрушение эритроцитов селезенкой из-за неэффективного эритропоэза дополнительно высвобождает дополнительное железо в кровоток.
Можно выделить две основные группы мутаций:
Аллели без мутации сводящую функцию, характеризуются как (β). Мутации обозначаются как (βo), если они предотвращают образование β-цепей, мутации обозначаются как (β +), если они допускают образование некоторых β-цепей.
| Имя | Старые синонимы | Описание | Аллели |
|---|---|---|---|
| Малая талассемия | Гетерозиготная форма: только один из аллелей β-глобина несет мутацию. Люди будут страдать от микроцитарной анемии. Обнаружение обычно включает более низкое, чем обычно, значение среднего корпускулярного объема (<80 fL). | β / β. β / β | |
| Промежуточная талассемия | Больные часто могут вести нормальный образ жизни, но могут нуждаться в периодических переливаниях, например, во время болезни или беременности, в зависимости от тяжести анемии. | β / β. β / β | |
| Большая талассемия | анемия; Кули анемия | Гомозиготная форма : возникает, когда оба аллеля имеют мутации талассемии. Это тяжелая микроцитарная гипохромная анемия. При отсутствии лечения она вызывает анемию, спленомегалию и серьезные деформации костей. Прогрессирует. до смерти в возрасте до 20 лет. Лечение заключается в периодическом переливании крови ; спленэктомии при спленомегалии и хелатировании связанной с переливанием перегрузки железом. | β / β |
Белок HBB PDB 1a00: это здоровый бета-глобин. Белок Бета-талассемия - это наследственное заболевание, влияющее на гемоглобин. Как и около половины всех наследственных заболеваний, наследственное заболевание Мутация ted повреждает сборку РНК-мессенджера (мРНК), которая транскрибируется с хромосомы. ДНК содержит как инструкции (гены ) для связывания аминокислот вместе в белки, так и отрезков ДНК, которые играют важную роль в регулировании продуцируемых уровни белка.
При талассемии в мРНК включается дополнительная непрерывная длина или прерывистый фрагмент некодирующих инструкций. Это происходит потому, что мутация стирает границу между интронной и экзонной частями матрицы ДНК. Поскольку все кодирующие участки могут все еще присутствовать, может образовываться нормальный гемоглобин, а добавленный генетический материал, если он вызывает патологию, вместо этого нарушает регуляторные функции в достаточной степени, чтобы вызвать анемию. Каждая нормальная альфа- и бета-субъединица гемоблогина имеют железосодержащую центральную часть (гем), которая позволяет белковой цепи субъединицы складываться вокруг нее. Нормальный взрослый гемоглобин содержит 2 альфа и 2 бета субъединицы. Талассемии обычно влияют только на мРНК для производства бета-цепей (отсюда и название). Поскольку мутация может быть изменением только одного основания (однонуклеотидный полиморфизм ), текущие усилия направлены на поиск генной терапии для внесения этой единственной коррекции.
Семейный анамнез и происхождение являются факторами, повышающими риск бета-талассемии. В зависимости от семейного анамнеза, если у родителей или бабушек и дедушек была большая или промежуточная бета-талассемия, существует вероятность 75% (3 из 4) (см. Диаграмму наследования вверху страницы) того, что мутировавший ген унаследуется потомством. Даже если у ребенка нет большой или промежуточной бета-талассемии, он все равно может быть носителем, что может привести к тому, что будущие поколения его потомков будут иметь бета-талассемию.
Еще одним фактором риска является происхождение. Бета-талассемия чаще всего встречается у людей итальянского, греческого, ближневосточного, южноазиатского и африканского происхождения.
Боль в животе из-за гиперспленизма, Инфаркт селезенки и боль в правом подреберье, вызванная камнями в желчном пузыре, являются основными клиническими проявлениями. Однако диагностировать талассемию только на основании симптомов недостаточно. Врачи отмечают эти признаки как ассоциативные из-за сложности заболевания. Следующие ассоциативные признаки могут свидетельствовать о тяжести фенотипа : бледность, плохой рост, недостаточное потребление пищи, спленомегалия, желтуха, гиперплазия верхней челюсти, неправильный прикус зубов, холелитиаз, шум систолического выброса при тяжелой анемии и патологических переломах. На основании симптомов назначаются тесты для дифференциальной диагностики. Эти тесты включают общий анализ крови ; электрофорез гемоглобина ; трансферрин сыворотки, ферритин, общая железосвязывающая способность ; моча уробилин и уробилоген; мазок периферической крови, который может показать кодоциты или клетки-мишени; гематокрит ; и билирубин сыворотки. Ожидаемый образец электрофореза гемоглобина у людей с бета-талассемией - это повышенный уровень гемоглобина A2 и немного повышенный гемоглобин F.
Скелетные изменения, связанные с расширением костного мозга:
Все бета-талассемии могут обнаруживать аномальные эритроциты, семейный анамнез отслеживается с помощью ДНК анализ. Этот тест используется для исследования делеций и мутаций в генах, продуцирующих альфа- и бета-глобин. Семейные исследования могут быть проведены для оценки статуса носителя и типов мутаций, присутствующих у других членов семьи. ДНК-тестирование не является рутинным, но может помочь диагностировать талассемию и определить статус носительства. В большинстве случаев лечащий врач использует предварительный клинический диагноз для оценки симптомов анемии: утомляемости, одышки и плохой переносимости физических нагрузок. Дальнейший генетический анализ может включать ВЭЖХ, если рутинный электрофорез окажется затруднительным.
Бета-талассемия - это наследственное заболевание, позволяющее проводить профилактическое лечение путем скрининга носителей и пренатальной диагностики. Это можно предотвратить, если у одного из родителей есть нормальные гены, что дает основания для скрининга, позволяющего носителям выбирать партнеров с нормальным гемоглобином. Исследование направлено на выявление генов, которые могут дать потомство с серповидно-клеточной анемией. У пациентов с диагнозом бета-талассемия MCH ≤ 26 пг и RDW < 19. Of 10,148 patients, 1,739 patients had a hemoglobin phenotype and RDW consistent with beta thalassemia. After the narrowing of patients, the HbA2 levels were tested presenting 77 patients with beta thalassemia. This screening procedure proved insensitive in populations of West African ancestry because of the indicators has high prevalence of alpha thalassemia. Countries have programs distributing information about the reproductive risks associated with carriers of haemoglobinopathies. Thalassemia carrier screening programs have educational programs in schools, armed forces, and through mass media as well as providing counseling to carriers and carrier couples. Screening has shown reduced incidence; by 1995 the prevalence in Italy reduced from 1:250 to 1:4000, and a 95% decrease in that region. The decrease in incidence has benefitted those affected with thalassemia, as the demand for blood has decreased, therefore improving the supply of treatment.
Хирургически удаленная селезенка у ребенка с талассемией. Это примерно в 15 раз больше, чем обычно. Больным детям требуется регулярное пожизненное переливание крови, и у них могут быть осложнения, которые могут затронуть селезенку. Трансплантация костного мозга может быть излечивающей для некоторых детей. Пациенты часто получают переливание крови, что приводит или усиливает перегрузку железом. Хелатирование железа необходимо для предотвращения повреждения внутренних органов. Достижения в области хелатирования железа позволяют пациентам с большой талассемией прожить долгую жизнь и получить надлежащее лечение. Популярные хелатирующие агенты включают дефероксамин и деферипрон.
. Самая распространенная жалоба пациентов на дефероксамин заключается в том, что они болезненны и неудобны. Хелатор для перорального применения деферазирокс был одобрен для использования в 2005 году в некоторых странах, он дает некоторую надежду на соблюдение норм при более высокой стоимости. Трансплантация костного мозга - единственное лекарство, которое показано пациентам с тяжелой формой большой талассемии. Трансплантация может устранить зависимость пациента от переливаний. При отсутствии подходящего донора родной брат-спаситель может быть задуман с помощью доимплантационной генетической диагностики (PGD) как свободный от болезни, а также соответствующий лейкоцитарному антигену реципиента (HLA).
Ученые из Медицинского колледжа Вейл Корнелл разработали стратегию генной терапии, которая могла бы реально лечить как бета-талассемию, так и серповидно-клеточную анемию. Технология основана на доставке лентивирусного вектора, несущего как ген β-глобина человека, так и инсулятор анкирина, для улучшения транскрипции и трансляции гена, а также повышения уровня продукции β-глобина.
Пациенты с большой талассемией более склонны к спленэктомии. В последние годы число медицинских случаев спленэктомии сокращается из-за снижения распространенности гиперспленизма у пациентов, которым адекватно переливается кровь. Пациенты с гиперспленизмом склонны иметь меньшее количество здоровых клеток крови в своем теле, чем обычно, и у них обнаруживаются симптомы анемии. Пациентам, богатым железом, необходима спленэктомия, чтобы снизить вероятность перегрузки железом. Различные хирургические методы - это открытый и лапароскопический метод. Лапароскопический метод требует более длительного времени операции, но более короткого периода восстановления без хирургического рубца. Если нет необходимости удалять всю селезенку, может потребоваться частичная спленэктомия; этот метод сохраняет часть иммунной функции, снижая при этом вероятность гиперспленизма. Хирурги, выбравшие лапароскопическую спленэктомию, должны провести соответствующую иммунизацию как минимум за две недели до операции. На операционном столе пациент должен находиться в положении от 30 ° до 40 °, при этом его левая рука должна быть поднята над головой, чтобы правильно сделать разрез. Камера вводится вместе с четырьмя другими троакарами: один помещается в левую подреберную область, один вставляется посередине между первым и третьим, один в 4 см справа от средней линии и четвертый расположен по средней линии для втягивания селезенки. 204>
Длительная трансфузионная терапия для поддержания уровня гемоглобина пациента выше 9-10 г / дл (нормальный уровень составляет 13,8 для мужчин и 12,1 для женщин). Переливание крови происходит при соблюдении строгих критериев, обеспечивающих их безопасность. У них должны быть: подтвержденный лабораторный диагноз большой талассемии и уровень гемоглобина менее 7 г / дл, чтобы иметь право на переливание. Чтобы обеспечить качественное переливание крови, упакованные эритроциты должны быть выделены лейкоцитами с содержанием гемоглобина не менее 40 г. Имея пакеты с кровью с пониженным содержанием лейкоцитов, пациент подвергается меньшему риску развития побочных реакций со стороны зараженных лейкоцитов и предотвращения аллоиммунизации тромбоцитов. Фильтрация цельной крови перед хранением обеспечивает высокую эффективность удаления и низкий уровень остаточных лейкоцитов; Это предпочтительный метод уменьшения лейкоцитов по сравнению с пре-переливанием и фильтрацией у постели больного. Пациенты с аллергическими реакциями на переливание крови или необычными антителами к эритроцитам должны получать «промытые эритроциты» или «криоконсервированные эритроциты». Из промытых эритроцитов были удалены белки плазмы, которые могли стать мишенью для антител пациента, что позволило безопасно провести переливание. Криоконсервированные эритроциты используются для поддержания запаса редких донорских единиц для пациентов с необычными антителами к эритроцитам или отсутствием общих антигенов эритроцитов. Доступные программы переливания включают регулярное переливание крови на протяжении всей жизни, чтобы поддерживать уровень гемоглобина перед переливанием выше 9-10 г / гл. Ежемесячные переливания крови способствуют нормальному росту, физической активности, подавляют активность костного мозга и сводят к минимуму накопление железа. Было объявлено о начале первого клинического исследования с CRISPR / Cas9 в Европе в 2018 году.
Перегрузка железом - неизбежное последствие хронической трансфузионной терапии, необходим пациентам с бета-талассемией. Хелатирование железа - это лекарственная терапия, позволяющая избежать осложнений, связанных с перегрузкой железом. Перегрузку железом можно устранить с помощью деферазирокса, перорального хелатора железа, который оказывает дозозависимое влияние на содержание железа. Каждая единица перелитой крови содержит 200–250 мг железа, и в организме нет естественного механизма для удаления лишнего железа. Деферасирокс - жизненно важный компонент для здоровья пациентов после переливания крови. Во время нормального гомеостаза железа циркулирующее железо связано с трансферрином, но при перегрузке железом способность трансферрина связывать железо превышается и образуется железо, не связанное с трансферрином. Он представляет собой потенциально токсичную форму железа из-за его высокой склонности индуцировать формы кислорода и ответственен за повреждение клеток. Профилактика перегрузки железом защищает пациентов от заболеваемости и смертности. Основная цель - связывание и удаление железа из организма со скоростью, равной скорости поступления железа при переливании или большей, чем поступление железа.
Пациентам может потребоваться кровь периодически переливания. У пациентов, зависимых от переливания крови, развивается перегрузка железом, и им требуется хелатотерапия для удаления избытка железа. Передача аутосомно-рецессивная ; однако сообщалось о доминантных мутациях и сложных гетерозиготах. Рекомендуется генетическое консультирование и может быть предложена пренатальная диагностика. Аллели без мутации, снижающей функцию, характеризуются как (β). Мутации обозначаются (βo), если они предотвращают образование β-цепей, мутации обозначаются как (β +), если они допускают образование некоторых β-цепей.
Пациенты часто находятся под наблюдением без лечения. Хотя многие из лиц с незначительным статусом не нуждаются в трансфузионной терапии, они все же рискуют перегрузкой железом, особенно в печени. Тест сыворотки на ферритин проверяет уровень железа и может указывать на дальнейшее лечение. Хотя это не опасно для жизни само по себе, оно может повлиять на качество жизни из-за анемии. Незначительное часто сосуществует с другими состояниями, такими как астма, и может вызвать перегрузку печени железом, а у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени - привести к более тяжелым исходам.
Бета-форма талассемии особенно распространена среди народов, и эта географическая ассоциация ответственна за ее название: таласса (θάλασσα) - это греческое слово море и хаима (αἷμα) - греческое слово, обозначающее кровь. В Европе самые высокие концентрации этого заболевания обнаружены в прибрежных регионах Греции и Турции. Основные (кроме Балеарских островов ), такие как Сицилия, Сардиния, Корсика, Кипр, Особенно сильно пострадали Мальта и Крит. В других странах, а также в окрестностях Средиземного моря также наблюдается высокий уровень заболеваемости, включая людей из Западной Азии и Северной Африки. Данные показывают, что 15% греков и киприотов-турок являются носителями генов бета-талассемии, а 10% населения имеют гены альфа-талассемии.
Признак талассемии может обеспечивать определенную степень защиты от малярии, которая преобладала или преобладала в регионах, где этот признак является обычным, таким образом обеспечивая выборочную преимущество в выживании у носителей (известное как преимущество гетерозигот ), что способствует сохранению мутации. В этом отношении различные талассемии напоминают другое генетическое заболевание, влияющее на гемоглобин, серповидно-клеточную анемию.
Заболевание поражает всех полов, но чаще встречается у определенных этнических групп и возрастные группы. 20 человек умирают в год, в результате чего талассемия причисляется к «редким заболеваниям». В Соединенных Штатах распространенность талассемии составляет примерно 1 на 272 000 или 1 000 человек. В 2002 году в Англии было 4 000 госпитализированных больных и 9 233 случая талассемии. На мужчин приходилось 53% обращений к консультантам в больницах, а на женщин - 47%. Средний возраст пациентов - 23 года, только 1% консультантов старше 75 лет, а 69% - в возрасте от 15 до 59 лет. Детская больница Окленда сформировала международную сеть по борьбе с талассемией. «Это наиболее распространенное генетическое заболевание крови в мире, и его число быстро растет». 7% населения мира являются носителями, и ежегодно 400 000 детей рождаются с этим признаком. Если сразу не начать переливание крови, это обычно приводит к летальному исходу в младенчестве.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
