β-лактамный антибиотик

редактировать
β-лактамный антибиотик Бета-лактамный антибиотик
Класс препарата
Бета-лактамные антибиотики, пример 1.svg Основная структура пенициллинов (вверху) и цефалоспоринов (внизу). β-лактамное кольцо красного цвета.
Идентификаторы класса
Использовать Бактериальная инфекция
Код УВД J01C
Биологическая мишень Связывающий пенициллин белок
внешние ссылки
MeSH D047090
В Викиданных

β-лактамные антибиотики ( бета-лактамные антибиотики) - это антибиотики, которые содержат бета-лактамное кольцо в своей молекулярной структуре. Сюда входят производные пенициллина ( пенамы ), цефалоспорины и цефамицины ( цефемы ), монобактамы, карбапенемы и карбцефемы. Большинство β-лактамных антибиотиков действуют путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки в бактериальном организме и представляют собой наиболее широко используемую группу антибиотиков. До 2003 года, если судить по продажам, более половины всех используемых на рынке антибиотиков составляли β-лактамные соединения. Первый обнаруженный β-лактамный антибиотик, пенициллин, был выделен из редкого варианта Penicillium notatum (с тех пор переименованный в Penicillium chrysogenum ).

Бактерии часто развивают устойчивость к β-лактамным антибиотикам за счет синтеза β-лактамазы, фермента, который атакует β-лактамное кольцо. Чтобы преодолеть эту резистентность, можно назначать β-лактамные антибиотики с ингибиторами β-лактамаз, такими как клавулановая кислота.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Медицинское использование
  • 2 Побочные эффекты
    • 2.1 Побочные реакции на лекарства
    • 2.2 Аллергия / гиперчувствительность
  • 3 Механизм действия
  • 4 Сила
  • 5 режимов сопротивления
    • 5.1 Ферментативный гидролиз β-лактамного кольца
    • 5.2 Обладание измененными пенициллин-связывающими белками
  • 6 Номенклатура
  • 7 Биосинтез
  • 8 См. Также
  • 9 ссылки

Медицинское использование

β-лактамные антибиотики показаны для профилактики и лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными организмами. Сначала β-лактамные антибиотики были в основном активны только против грамположительных бактерий, но недавняя разработка β-лактамных антибиотиков широкого спектра действия, активных против различных грамотрицательных организмов, повысила их полезность.

Побочные эффекты

Побочные реакции на лекарства

Общие побочные реакции на β-лактамные антибиотики включают диарею, тошноту, сыпь, крапивницу, суперинфекцию (включая кандидоз ).

Нечастые побочные эффекты включают лихорадку, рвоту, эритему, дерматит, ангионевротический отек, псевдомембранозный колит.

Боль и воспаление в месте инъекции также характерны для парентерально вводимых β-лактамных антибиотиков.

Аллергия / гиперчувствительность

Иммунологически опосредованные побочные реакции на любой β-лактамный антибиотик могут возникать у 10% пациентов, получающих это средство (небольшая часть из которых является действительно IgE- опосредованными аллергическими реакциями, см. Амоксициллиновая сыпь ). Анафилаксия встречается примерно у 0,01% пациентов. Перекрестная чувствительность между производными пенициллина, цефалоспоринами и карбапенемами, вероятно, составляет 5–10%; но эта цифра была оспорена различными исследователями.

Тем не менее, риск перекрестной реактивности достаточен, чтобы гарантировать противопоказание всех β-лактамных антибиотиков пациентам с тяжелыми аллергическими реакциями ( крапивница, анафилаксия, интерстициальный нефрит ) на любой β-лактамный антибиотик в анамнезе. В редких случаях аллергические реакции вызываются поцелуями и половым контактом с партнером, принимающим эти антибиотики.

Реакция Яриш-Герксгеймер может возникнуть после первоначального лечения спирохетозных инфекций, таких как сифилис с β-лактамным антибиотиком.

Механизм действия

Пенициллин и большинство других β-лактамных антибиотиков действуют путем ингибирования пенициллин-связывающих белков, которые обычно катализируют сшивание стенок бактериальных клеток. В отсутствие β-лактамных антибиотиков (слева) клеточная стенка играет важную роль в размножении бактерий. Бактерии, пытающиеся расти и делиться в присутствии β-лактамных антибиотиков (справа), терпят неудачу и вместо этого сбрасывают свои клеточные стенки, образуя осмотически хрупкие сферопласты.

β-лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием и действуют путем ингибирования синтеза пептидогликанового слоя стенок бактериальных клеток. Слой пептидогликана важен для структурной целостности клеточной стенки, особенно у грамположительных организмов, поскольку он является самым внешним и основным компонентом стенки. Заключительный этап транспептидации в синтезе пептидогликана облегчается DD-транспептидазами, также известными как связывающие пенициллин белки (PBP). PBP различаются по своему сродству к пенициллину и другим β-лактамным антибиотикам. Количество PBP варьируется в зависимости от вида бактерий.

β-лактамные антибиотики являются аналогами d- аланил- d- аланина - концевых аминокислотных остатков предшественников NAM / NAG-пептидных субъединиц формирующегося пептидогликанового слоя. Структурное сходство между β-лактамных антибиотиков и д -аланил- д аланина облегчает их связывание с активным сайтом РВР. Ядро β- лактама молекулы необратимо связывается ( ацилирует ) остаток Ser 403 активного сайта PBP. Это необратимое ингибирование PBP предотвращает окончательное сшивание (транспептидацию) формирующегося пептидогликанового слоя, нарушая синтез клеточной стенки. β-лактамные антибиотики блокируют не только разделение бактерий, в том числе цианобактерий, но и разделение cyanelles, на фотосинтезирующие органеллы из глаукофитовых водорослей, и деление хлоропластов из бриофитов. Напротив, они не действуют на пластиды высокоразвитых сосудистых растений. Это подтверждает эндосимбиотическую теорию и указывает на эволюцию деления пластид у наземных растений.

В нормальных условиях предшественники пептидогликана сигнализируют о реорганизации бактериальной клеточной стенки и, как следствие, запускают активацию автолитических гидролаз клеточной стенки. Ингибирование перекрестного связывания β-лактамами вызывает накопление предшественников пептидогликана, что запускает переваривание существующего пептидогликана автолитическими гидролазами без образования нового пептидогликана. В результате бактерицидное действие β-лактамных антибиотиков еще больше усиливается.

Сила

Смотрите также: реактивность β-лактама

Две структурные особенности β-лактамных антибиотиков коррелируют с их антибиотической эффективностью. Первый известен как «параметр Вудворда», h, и представляет собой высоту (в ангстремах ) пирамиды, образованной атомом азота β-лактама в качестве вершины и тремя соседними атомами углерода в качестве основания. Второй называется «параметром Коэна», c, и представляет собой расстояние между атомом углерода карбоксилата и атомом кислорода карбонила β-лактама. Считается, что это расстояние соответствует расстоянию между сайтом связывания карбоксилата и оксианионным отверстием фермента PBP. Лучшие антибиотики - это антибиотики с более высокими значениями h (более реактивными к гидролизу) и более низкими значениями c (лучше связываются с PBP).

Режимы сопротивления

По определению, все β-лактамные антибиотики имеют в своей структуре β-лактамное кольцо. Эффективность этих антибиотиков зависит от их способности достигать неповрежденного PBP и их способности связываться с PBP. Следовательно, существует два основных типа устойчивости бактерий к β-лактамам:

Ферментативный гидролиз β-лактамного кольца

Если бактерия продуцирует фермент β-лактамазу или фермент пенициллиназу, фермент гидролизует β-лактамное кольцо антибиотика, делая антибиотик неэффективным. (Примером такого фермента является Нью - Дели металло-бета-лактамазы 1, обнаруженный в 2009 году) Гены, кодирующие эти ферменты могут быть по своей природе присутствует на бактериальной хромосоме, или могут быть получены с помощью плазмиды передачи ( плазмидной-опосредованной сопротивления ), и Экспрессия гена β-лактамазы может быть индуцирована воздействием β-лактамов.

Клавулановая кислота Амоксициллин

Производство β-лактамазы бактерией не обязательно исключает все варианты лечения β-лактамными антибиотиками. В некоторых случаях β-лактамные антибиотики можно вводить одновременно с ингибитором β-лактамаз. Например, Аугментин (FGP) состоит из амоксициллина (β-лактамный антибиотик) и клавулановой кислоты (ингибитор β-лактамазы). Клавулановая кислота предназначена для подавления всех ферментов β-лактамазы и эффективно служит антагонистом, так что на амоксициллин не влияют ферменты β-лактамазы.

Другие ингибиторы β-лактамаз, такие как бороновые кислоты, изучаются, в которых они необратимо связываются с активным центром β-лактамаз. Это преимущество перед клавулановой кислотой и аналогичными конкурентами бета-лактама, поскольку они не могут быть гидролизованы и, следовательно, бесполезны. В настоящее время проводятся обширные исследования по разработке адаптированных бороновых кислот для различных изоферментов бета-лактамаз.

Однако во всех случаях, когда есть подозрение на инфицирование бактериями, продуцирующими β-лактамазы, перед лечением следует тщательно рассмотреть выбор подходящего β-лактамного антибиотика. В частности, выбор соответствующей терапии β-лактамным антибиотиком имеет первостепенное значение против организмов, которые обладают некоторым уровнем экспрессии β-лактамазы. В этом случае отказ от применения наиболее подходящей терапии β-лактамным антибиотиком в начале лечения может привести к отбору бактерий с более высокими уровнями экспрессии β-лактамазы, что затрудняет дальнейшие попытки с другими β-лактамными антибиотиками.

Обладание измененными пенициллин-связывающими белками

В ответ на использование β-лактамов для борьбы с бактериальными инфекциями некоторые бактерии развили связывающие пенициллин белки с новой структурой. β-лактамные антибиотики не могут так же эффективно связываться с этими измененными PBP, и в результате β-лактамы менее эффективны при нарушении синтеза клеточной стенки. Известные примеры такого способа включает в себя сопротивление метициллин резистентный золотистый стафилококк ( MRSA ) и пенициллин-устойчивый пневмококк. Измененные PBP не обязательно исключают все варианты лечения β-лактамными антибиотиками.

Номенклатура

Penam Carbapenam Oxapenam Penem Carbapenem Monobactam Cephem Carbacephem Oxacephem Структуры ядра β-лактама. (A) Пенам. (B) Карбапенам. (C) Оксапенам. (D) пенем. (E) карбапенем. (F) Монобактам. (G) Цефем. (H) Карбацефем. (I) Оксаефем.

β-лактамы классифицируются в соответствии с их кольцевой структурой ядра.

По соглашению, бициклические β-лактамы нумеруются, начиная с позиции, занимаемой серой в пенамах и цефемах, независимо от того, к какому атому они принадлежат в данном классе. То есть позиция 1 всегда примыкает к β-углероду β-лактамного кольца. Нумерация продолжается по часовой стрелке с позиции один до тех пор, пока не будет достигнут β-углерод β-лактама, после чего нумерация продолжается против часовой стрелки вокруг лактамного кольца для нумерации оставшихся атомов углерода. Например, атом азота всех бициклических β-лактамов, слитых с пятичленными кольцами, обозначен позицией 4, как в пенамах, тогда как в цефемах азот находится в положении 5.

Нумерация монобактамов соответствует нумерации IUPAC ; атом азота находится в положении 1, углерод карбонильной группы - 2, α-углерод - 3, а β-углерод - 4.

Биосинтез

На сегодняшний день открыты два различных метода биосинтеза β-лактамного ядра этого семейства антибиотиков. Первым обнаруженным путем были пенамы и цефемы. Этот путь начинается с нерибосомальных пептида синтетазы (NRPS), ACV синтетазы (ACVS), который генерирует линейный трипептид δ- ( L -α-aminoadipyl) - L -cysteine- D валина (СВП). ACV окислительно циклизуется (две циклизации одним ферментом) до бициклического промежуточного изопенициллина N под действием изопенициллин-N-синтазы (IPNS) с образованием основной структуры пенама. Различные трансамидирования приводят к различным природным пенициллинам.

Обзор путей биосинтеза различных классов β-лактамных соединений. На этом рисунке показаны различные методы закрытия β-лактама среди различных классов соединений β-лактама. Пенамы и цефемы подвергаются окислительной циклизации (первый ряд); клавамы и карбапенемы закрываются амидированием с использованием АТФ (второй и третий ряд); а некоторые монобактамы могут быть закрыты третьим методом (четвертый ряд).

Биосинтез цефемов ответвляется на изопенициллин N за счет расширения окислительного кольца до ядра цефема. Как и в случае с пенамами, различные цефалоспорины и цефамицины происходят от различных трансамидий, как и в случае с пенициллинами.

В то время как замыкание кольца в пенамах и цефемах находится между положениями 1 и 4 β-лактама и является окислительным, кольца клавамов и карбапенемов замыкаются за счет двухэлектронных процессов между положениями 1 и 2 кольца. β-лактамсинтетазы ответственны за эти циклизации, а карбоксилат субстратов с открытым кольцом активируется АТФ. В клавамах β-лактам образуется до второго кольца; в карбапенемах β-лактамное кольцо замыкается вторым по порядку.

Биосинтез β-лактамного кольца табтоксина отражает биосинтез клавамов и карбапенемов. Замыкание лактамного кольца в других монобактамах, таких как сульфазецин и нокардицины, может включать третий механизм, включающий инверсию конфигурации у β-углерода.

Смотрите также

использованная литература

Последняя правка сделана 2023-03-19 08:36:25
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте